結(jié)直腸癌免疫聯(lián)合靶向生物標志物演講人現(xiàn)有生物標志物及其臨床應(yīng)用價值01生物標志物檢測技術(shù)與臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)02新興生物標志物與探索方向03未來展望與精準治療策略04目錄結(jié)直腸癌免疫聯(lián)合靶向生物標志物引言結(jié)直腸癌（ColorectalCancer,CRC）是全球發(fā)病率和死亡率位居前列的惡性腫瘤之一，據(jù)GLOBOCAN2022數(shù)據(jù)，每年新發(fā)病例超190萬，死亡病例約93萬。在我國，隨著生活方式西化與人口老齡化加劇，CRC發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已成為威脅公眾健康的重大疾病。傳統(tǒng)治療以手術(shù)、化療、放療及靶向治療為主，但晚期或轉(zhuǎn)移性CRC（mCRC）患者的中位總生存期（OS）仍不理想，尤其對于RAS/BRAF野生型、微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型等“難治”亞群，治療手段有限。近年來，免疫檢查點抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）與靶向藥物的聯(lián)合治療為CRC患者帶來了新希望，然而療效存在顯著異質(zhì)性——部分患者可實現(xiàn)長期生存，部分患者則原發(fā)或繼發(fā)耐藥。這種差異的背后，生物標志物（Biomarkers）的指導作用至關(guān)重要。生物標志物是通過可測量指標反映生物過程或疾病狀態(tài)的分子特征，在腫瘤免疫聯(lián)合靶向治療中，其核心價值在于：篩選優(yōu)勢獲益人群、預(yù)測治療反應(yīng)、監(jiān)測耐藥機制及指導動態(tài)治療調(diào)整。本文將從現(xiàn)有標志物的臨床應(yīng)用、新興標志物的探索方向、檢測技術(shù)與臨床挑戰(zhàn)、未來精準治療策略四個維度，系統(tǒng)闡述結(jié)直腸癌免疫聯(lián)合靶向生物標志物的研究進展與實踐意義，以期為臨床實踐與科研探索提供參考。01現(xiàn)有生物標志物及其臨床應(yīng)用價值1MSI/dMMR：免疫治療的“金標準”微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MicrosatelliteInstability,MSI）或錯配修復(fù)功能缺陷（MismatchRepairDeficiency,dMMR）是首個被批準用于指導CRC免疫治療的生物標志物，其臨床價值已獲多項高級別證據(jù)證實。1MSI/dMMR：免疫治療的“金標準”1.1分子機制與臨床意義MSI/dMMR的核心機制是錯配修復(fù)（MMR）系統(tǒng)基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）突變或表觀沉默，導致DNA復(fù)制錯誤無法修復(fù)，進而引發(fā)全基因組范圍內(nèi)微衛(wèi)星序列長度改變。這種“超突變”（Hypermutation）狀態(tài)會產(chǎn)生大量新抗原（Neoantigens），增強腫瘤抗原呈遞，激活腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的免疫應(yīng)答。因此，MSI-H/dMMRCRC對ICIs（如PD-1/PD-L1抑制劑）表現(xiàn)出顯著敏感性。1MSI/dMMR：免疫治療的“金標準”1.2臨床應(yīng)用與指南推薦基于KEYNOTE-177、CheckMate-142等關(guān)鍵研究，美國FDA、NCCN及ESMO指南均推薦：-晚期MSI-H/dMMRCRC：一線首選PD-1單藥（帕博利珠單抗）或PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑（納武利尤單抗+伊匹木單抗），客觀緩解率（ORR）可達40%-60%，中位OS顯著優(yōu)于化療（KEYNOTE-177研究中位OS未達到vs36.7個月，HR=0.60）。-早期MSI-H/dMMRCRC：對于Ⅱ期患者，若存在高危因素（如T4、脈管侵犯、分化差等），可考慮輔助免疫治療；Ⅲ期患者術(shù)后免疫治療（如dostarlimab）的Ⅲ期臨床試驗（RUBY研究）顯示，DFS獲益顯著。1MSI/dMMR：免疫治療的“金標準”1.3局限性盡管MSI-H/dMMR是免疫治療的“明星標志物”，其臨床應(yīng)用仍存在局限：1-發(fā)生率低：僅占CRC的15%（散發(fā)性）或5%（遺傳性Lynch綜合征），且在MSS型CRC中占比不足5%；2-響應(yīng)異質(zhì)性：約40%的MSI-H/dMMR患者對免疫治療原發(fā)耐藥，部分患者治療后繼發(fā)耐藥；3-檢測標準化問題：PCR檢測MSI狀態(tài)與IHC檢測MMR蛋白表達存在一定差異，需結(jié)合臨床判斷。42TMB：療效預(yù)測的“補充指標”腫瘤突變負荷（TumorMutationalBurden,TMB）指外顯子區(qū)域每兆堿基（Mb）的體細胞突變數(shù)，是反映腫瘤產(chǎn)生新抗原能力的另一重要指標。2TMB：療效預(yù)測的“補充指標”2.1TMB與免疫治療的關(guān)聯(lián)高TMB（TMB-H）通常伴隨更多新抗原，增強T細胞識別腫瘤的能力。在CRC中，TMB-H與MSI-H/dMMR高度相關(guān)（約80%重疊），但在MSS型CRC中，約10%-15%患者存在TMB-H（可能與POLE/POLD1突變、吸煙等因素相關(guān)），這部分患者可能從免疫聯(lián)合治療中獲益。2TMB：療效預(yù)測的“補充指標”2.2臨床研究證據(jù)CheckMate-142研究顯示，MSI-H/dMMRCRC患者中，TMB-H亞組的ORR（67%vs46%）和PFS（12.7個月vs4.3個月）顯著優(yōu)于TMB-L亞組。在MSS型CRC中，納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合靶向治療的Ⅱ期研究（CheckMate-9X8）中，TMB-H患者ORR達20%，顯著高于TMB-L組（5%）。2TMB：療效預(yù)測的“補充指標”2.3應(yīng)用挑戰(zhàn)TMB的臨床應(yīng)用仍面臨瓶頸：-檢測方法不統(tǒng)一：不同NGSpanel（如FoundationOneCDx、MSK-IMPACT）的基因覆蓋范圍、測序深度差異大，導致TMB閾值難以標準化（如FoundationOne定義TMB-H≥16mut/Mb，MSK-IMPACT定義為≥10mut/Mb）；-動態(tài)變化性：TMB可能受治療（如化療誘導突變）、腫瘤異質(zhì)性影響，需結(jié)合動態(tài)監(jiān)測；-預(yù)測特異性不足：部分TMB-H患者不響應(yīng)免疫治療，而少數(shù)TMB-L患者仍可能獲益，需聯(lián)合其他標志物優(yōu)化預(yù)測模型。3PD-L1：免疫微環(huán)境的“動態(tài)窗口”程序性死亡配體-1（ProgrammedDeath-Ligand1,PD-L1）是免疫檢查點PD-1的配體，其過表達通過抑制T細胞活性介導免疫逃逸。PD-L1表達水平常被作為預(yù)測ICIs療效的指標，但在CRC中其價值存在爭議。3PD-L1：免疫微環(huán)境的“動態(tài)窗口”3.1PD-L1檢測與臨床意義PD-L1檢測常用免疫組織化學（IHC）方法，抗體克隆（如22C3、28-8、SP142）、陽性閾值（如≥1%、≥5%、≥50%）及評分系統(tǒng)（腫瘤細胞陽性率vs免疫細胞陽性率）均影響結(jié)果判讀。在MSI-H/dMMRCRC中，PD-L1陽性率約40%-60%，且與ICIs療效呈正相關(guān)（KEYNOTE-177研究中PD-L1陽性患者ORR45.5%vs陰性者33.3%）。3PD-L1：免疫微環(huán)境的“動態(tài)窗口”3.2局限性PD-L1作為標志物的核心缺陷在于：-動態(tài)表達：PD-L1表達受腫瘤微環(huán)境（TME）、治療壓力（如放療、化療）影響，易發(fā)生時空異質(zhì)性（原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶表達不一致，治療前后變化顯著）；-預(yù)測特異性不足：部分PD-L1陰性患者仍響應(yīng)免疫治療，而陽性患者可能耐藥，需結(jié)合MSI狀態(tài)、TMB等綜合判斷；-檢測標準化滯后：不同抗體、平臺及判讀標準導致結(jié)果可比性差，尚未形成統(tǒng)一的CRCPD-L1檢測共識。1.4其他現(xiàn)有標志物：POLE/POLD1突變與KRAS/BRAF狀態(tài)除上述標志物外，部分基因突變狀態(tài)對免疫聯(lián)合治療具有重要指導意義：3PD-L1：免疫微環(huán)境的“動態(tài)窗口”4.1POLE/POLD1超突變型POLE（外切酶校讀結(jié)構(gòu)域）或POLD1（聚合酶ε催化結(jié)構(gòu)域）的功能突變（如POLEP286R）可導致“超超突變”（Ultra-hypermutation，TMB>100mut/Mb），這類患者對ICIs響應(yīng)率可達80%以上，預(yù)后顯著優(yōu)于其他亞型。盡管發(fā)生率極低（<1%），但其對免疫治療的超高敏感性使其成為“超級responder”的重要標志物。3PD-L1：免疫微環(huán)境的“動態(tài)窗口”4.2KRAS/BRAF突變狀態(tài)KRAS/BRAF突變是CRC靶向治療的關(guān)鍵驅(qū)動基因，同時也影響免疫微環(huán)境：-KRAS突變：約40%的CRC存在KRAS突變，其中G12D/V/C亞型與免疫抑制性TME（如Tregs浸潤增加、PD-L1表達上調(diào)）相關(guān)，導致ICIs療效降低；-BRAFV600E突變：占CRC的10%，常伴MSI-L/MSS、CpG島甲基化表型（CIMP），對單藥ICIs響應(yīng)率不足5%，但聯(lián)合EGFR抑制劑（西妥昔單抗）、MEK抑制劑（曲美替尼）的“三藥聯(lián)合”方案（如BEACONCRC研究）可顯著改善ORR（48%）和OS（9.3個月）。02新興生物標志物與探索方向新興生物標志物與探索方向隨著對CRC腫瘤生物學特性認識的深入，傳統(tǒng)生物標志物已無法滿足精準醫(yī)療需求，基于腫瘤微環(huán)境（TME）、基因突變譜、代謝組學等新興標志物的探索成為突破方向。1腫瘤微環(huán)境（TME）相關(guān)標志物TME是腫瘤與免疫細胞相互作用的“戰(zhàn)場”，其組成與功能狀態(tài)直接影響免疫聯(lián)合療效。近年來，TME相關(guān)細胞標志物、細胞因子及空間結(jié)構(gòu)特征成為研究熱點。1腫瘤微環(huán)境（TME）相關(guān)標志物1.1腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）TILs（尤其是CD8+細胞毒性T淋巴細胞）是抗免疫應(yīng)答的核心效應(yīng)細胞。研究顯示，MSI-HCRC中，CD8+TILs高密度患者的ORR（65%vs35%）和PFS（14.2個月vs6.5個月）顯著優(yōu)于低密度組（JCO2020）。此外，TILs的“空間分布”（如腫瘤內(nèi)部vs間質(zhì)浸潤）比單純密度更具預(yù)測價值，例如“tertiarylymphoidstructures（TLSs）”的形成與免疫治療響應(yīng)正相關(guān)。1腫瘤微環(huán)境（TME）相關(guān)標志物1.2髓系免疫細胞腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）、髓系來源抑制細胞（MDSCs）等髓系細胞通過分泌IL-10、TGF-β等抑制性因子，介導免疫逃逸。M2型TAMs（CD163+、CD206+）高表達與ICIs耐藥顯著相關(guān)，而CSF-1R抑制劑（如培西達替尼）聯(lián)合抗PD-1治療的臨床研究（NCT03451914）顯示，可降低M2型TAMs比例，改善療效。1腫瘤微環(huán)境（TME）相關(guān)標志物1.3免疫細胞功能狀態(tài)除數(shù)量外，免疫細胞的“耗竭狀態(tài)”（Exhaustion）是關(guān)鍵指標。PD-1、TIM-3、LAG-3等多重抑制性分子共表達（“exhaustionsignature”）的T細胞功能衰竭，與免疫治療耐藥相關(guān)。單細胞測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，MSI-HCRC中，TIM-3+CD8+T細胞比例高的患者PFS顯著縮短（HR=2.31,P=0.008），提示TIM-3可能作為聯(lián)合治療的靶點（NatureCancer2022）。2基因突變譜的深度解析隨著NGS技術(shù)的普及，CRC的基因突變圖譜日益清晰，部分罕見突變或突變組合對免疫聯(lián)合治療具有重要指導意義。2基因突變譜的深度解析2.1HER2擴增與突變HER2擴增（約5%mCRC）是EGFR抑制劑耐藥的主要機制，近年研究發(fā)現(xiàn)，HER2陽性患者可能從“抗HER2+PD-1”聯(lián)合治療中獲益。MOUNTAINEER研究（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療HER2陽性CRC）顯示，ORR達38.6%，且PD-L1陽性患者ORR更高（50%vs28%）。此外，HER2突變（罕見，約2%）也可能對靶向治療敏感，需進一步探索。2基因突變譜的深度解析2.2PI3K/AKT/mTOR通路突變PIK3CA突變（約15%）、PTEN缺失（約10%）等PI3K/AKT/mTOR通路異常可通過激活下游信號促進腫瘤生長，同時上調(diào)PD-L1表達，導致ICIs耐藥。臨床前研究顯示，PI3K抑制劑（如alpelisib）聯(lián)合抗PD-1可逆轉(zhuǎn)免疫耐藥，Ⅰ期臨床研究（NCT02645369）初步顯示ORR達20%。2基因突變譜的深度解析2.3Wnt/β-catenin通路異常Wnt通路激活（如APC突變，占80%）可通過抑制樹突狀細胞成熟、減少T細胞浸潤，形成“冷腫瘤”。研究顯示，β-catenin核表達患者對ICIs響應(yīng)率顯著低于陰性者（0%vs35%），而Wnt抑制劑（如PRI-724）聯(lián)合免疫治療的臨床前研究顯示可改善TILs浸潤，提示該通路可能作為聯(lián)合治療靶點（Cell2021）。3代謝相關(guān)標志物腫瘤細胞的代謝重編程是TME免疫抑制的重要機制，乳酸、IDO、腺苷等代謝產(chǎn)物可通過抑制T細胞功能、促進Tregs分化，介導免疫逃逸。3代謝相關(guān)標志物3.1乳酸腫瘤細胞糖酵解增強導致乳酸積累，一方面通過酸化TME抑制CD8+T細胞功能，另一方面誘導M2型TAMs極化。臨床研究顯示，CRC患者血清乳酸水平升高與免疫治療預(yù)后不良相關(guān)（HR=1.82,P=0.01），而LDHA抑制劑（如FX11）聯(lián)合抗PD-1可改善療效（NatureMetabolism2022）。3代謝相關(guān)標志物3.2IDO-1/TDOIDO-1（吲哚胺2,3-雙加氧酶）和TDO（色氨酸2,3-雙加氧酶）通過降解色氨酸產(chǎn)生犬尿氨酸，抑制T細胞增殖并誘導Tregs分化。Epacadostat（IDO-1抑制劑）聯(lián)合PD-1治療的Ⅲ期研究（ECHO-301）雖未達到主要終點，但亞組分析顯示，MSI-H患者可能獲益，提示IDO-1抑制劑需結(jié)合生物標志物精準使用。3代謝相關(guān)標志物3.3腺苷腺苷通過A2A受體抑制T細胞、NK細胞功能，其產(chǎn)生與CD39/CD73表達相關(guān)。CD73抑制劑（如oleclumab）聯(lián)合抗PD-1治療的臨床研究（NCT03454451）顯示，ORR達25%，且CD73高表達患者療效更優(yōu)。4表觀遺傳學與微生物組標志物4.1DNA甲基化MGMT、MLH1啟動子甲基化與CRC化療耐藥及MSI狀態(tài)相關(guān)，而全局低甲基化（如LINE-1）可能通過激活逆轉(zhuǎn)錄元件增加新抗原產(chǎn)生，預(yù)測免疫治療響應(yīng)。研究顯示，LINE-1低甲基化MSI-H患者的ORR顯著高于高甲基化者（70%vs40%）。4表觀遺傳學與微生物組標志物4.2腸道菌群腸道菌群通過調(diào)節(jié)TME、影響藥物代謝參與免疫治療響應(yīng)。具核梭桿菌（Fn）、脆弱擬桿菌（Bf）等菌群的豐度與ICIs療效相關(guān)：Fn高表達可通過激活TLR4/NF-κB通路促進PD-L1表達，導致耐藥；而某些產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）的菌群（如普拉梭菌）可增強T細胞浸潤，改善療效。糞便菌群移植（FMT）聯(lián)合免疫治療的臨床研究（NCT04502730）初步顯示，MSI-H患者ORR達50%。03生物標志物檢測技術(shù)與臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)生物標志物檢測技術(shù)與臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)盡管生物標志物研究進展迅速，其在臨床轉(zhuǎn)化中仍面臨檢測技術(shù)、腫瘤異質(zhì)性、耐藥機制等多重挑戰(zhàn)。1檢測技術(shù)的標準化與規(guī)范化生物標志物的臨床應(yīng)用依賴可靠的檢測技術(shù)，但目前CRC生物標志物檢測存在顯著異質(zhì)性：1檢測技術(shù)的標準化與規(guī)范化1.1檢測平臺差異MSI檢測常用PCR（毛細管電泳）和IHC（MMR蛋白），兩者一致性達95%以上，但IHC抗體克隆（如MLH1抗體易受抗體質(zhì)量影響）、判讀標準（如陽性細胞比例閾值）尚未統(tǒng)一。TMB檢測依賴NGSpanel，不同panel的基因覆蓋范圍（50vs500基因）、測序深度（200xvs600x）導致TMB值差異可達30%-50%，影響閾值設(shè)定。1檢測技術(shù)的標準化與規(guī)范化1.2樣本類型與質(zhì)控組織活檢是金標準，但存在取樣誤差（空間異質(zhì)性）、滯后性（難以動態(tài)監(jiān)測）及創(chuàng)傷性問題。液體活檢（ctDNA、CTC）雖可克服上述局限，但ctDNA豐度低（早期CRC<1%）、背景干擾（正常細胞突變）導致檢測靈敏度不足。此外，樣本處理（如固定時間、溫度）、DNA/RNA提取方法均影響檢測結(jié)果，需建立標準化操作流程（SOP）。2腫瘤異質(zhì)性與時空動態(tài)性腫瘤異質(zhì)性是生物標志物臨床應(yīng)用的“攔路虎”，包括：2腫瘤異質(zhì)性與時空動態(tài)性2.1空間異質(zhì)性原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶（如肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移）的MSI狀態(tài)、TMB、PD-L1表達可能不一致。研究顯示，15%-20%的MSSCRC患者轉(zhuǎn)移灶可轉(zhuǎn)為MSI-H，導致治療方案調(diào)整（NEnglJMed2020）。此外，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的KRAS突變狀態(tài)差異可達10%，影響靶向藥物選擇。2腫瘤異質(zhì)性與時空動態(tài)性2.2時間異質(zhì)性治療過程中，腫瘤可通過克隆進化產(chǎn)生耐藥亞克隆，導致生物標志物動態(tài)變化。例如，MSI-HCRC患者免疫治療后可能出現(xiàn)“免疫編輯”，腫瘤細胞丟失新抗原表達，轉(zhuǎn)為MSS狀態(tài)，導致繼發(fā)耐藥（Nature2021）。因此，單一時間點的活檢標志物難以反映全程療效，需結(jié)合動態(tài)監(jiān)測。3耐藥機制的復(fù)雜性免疫聯(lián)合靶向治療的耐藥機制復(fù)雜，涉及多通路、多層面：3耐藥機制的復(fù)雜性3.1原發(fā)耐藥部分患者初始治療即無效，機制包括：TME免疫抑制（如TAMs浸潤、MDSCs擴增）、抗原呈遞缺陷（如MHC-I表達下調(diào)）、免疫細胞耗竭（如PD-1+TIM-3+共表達）。例如，MSSCRC中，TGF-β信號激活可通過抑制CD8+T細胞浸潤，導致ICIs原發(fā)耐藥（Cell2022）。3耐藥機制的復(fù)雜性3.2繼發(fā)耐藥治療過程中，腫瘤可通過適應(yīng)性改變產(chǎn)生耐藥，如：PD-L1上調(diào)、免疫檢查點新靶點（LAG-3、TIGIT）表達、代謝重編程（乳酸積累）。例如，MSI-HCRC患者免疫治療后，約30%出現(xiàn)繼發(fā)耐藥，其中50%與TMB下降或新抗原丟失相關(guān)（JCO2023）。4臨床轉(zhuǎn)化中的倫理與經(jīng)濟問題生物標志物的臨床應(yīng)用還面臨倫理與經(jīng)濟挑戰(zhàn)：-檢測成本：NGS-basedTMB檢測費用約5000-10000元/次，液體活檢費用更高，部分地區(qū)醫(yī)保覆蓋不足，增加患者經(jīng)濟負擔；-罕見標志物患者藥物可及性：如POLE突變、HER2擴增患者比例低，相關(guān)靶向藥物（如抗體偶聯(lián)藥物ADC）尚未獲批適應(yīng)癥，患者難以獲得治療；-數(shù)據(jù)共享與隱私保護：生物標志物數(shù)據(jù)涉及患者隱私，如何建立多中心數(shù)據(jù)庫、實現(xiàn)數(shù)據(jù)共享與隱私保護的平衡，是亟待解決的問題。04未來展望與精準治療策略未來展望與精準治療策略面對挑戰(zhàn)，結(jié)直腸癌免疫聯(lián)合靶向生物標志物的未來發(fā)展需聚焦多組學整合、動態(tài)監(jiān)測、新型標志物開發(fā)及個體化治療策略優(yōu)化。1多組學整合構(gòu)建綜合預(yù)測模型單一生物標志物難以全面預(yù)測療效，未來需整合基因組（MSI、TMB、KRAS）、轉(zhuǎn)錄組（TILssignature、代謝通路基因）、蛋白組（PD-L1、CTLA-4）、微生物組（腸道菌群豐度）等數(shù)據(jù)，構(gòu)建“多組學簽名”。例如，基于MSI狀態(tài)+TMB+CD8+TILs+PD-L1的聯(lián)合模型可提高預(yù)測準確率（AUC從0.75提升至0.92），指導個體化治療（LancetOncol2023）。2建立動態(tài)監(jiān)測體系液體活檢（ctDNA、循環(huán)腫瘤DNA甲基化、外泌體）是動態(tài)監(jiān)測的核心工具。通過治療前后ctDNA突變清除率（MolecularResponse）可早期預(yù)測療效：如ctDNA在治療4周內(nèi)清除的患者中位OS達36個月，未清除者僅12個月（NatureMed2022）。此外，循環(huán)免疫細胞（如PD-1+CD8+T細胞比例）的變化可反映免疫應(yīng)答狀態(tài)，為治療調(diào)整提供實時依據(jù)。3開發(fā)新型標志物與技術(shù)3.1影像組學與AI基于CT/MRI的影像組學（Radiomics）可通過紋理分析提取腫瘤異質(zhì)性信息，預(yù)測生物標志物狀態(tài)。例如，腫瘤“邊緣不規(guī)則度”與MSI-H狀態(tài)相關(guān)（AUC=0.88），人工智能（AI）模型可整合影像與臨床數(shù)據(jù)，實現(xiàn)無創(chuàng)標志物預(yù)測（NatCommun2023）。3開發(fā)新型標志物與技術(shù)3.2單細胞測序單細胞RNA測序（scRNA-seq）可解析TME中細胞異質(zhì)性，識別罕見免疫細胞亞群（如耗竭性T細胞、調(diào)節(jié)性B細胞）。例如，scRNA-seq發(fā)現(xiàn)CD8+T細胞中“TOX-high”亞群與免疫治療耐藥相關(guān)，可能作為新靶