結(jié)腸癌免疫微環(huán)境重塑的治療策略演講人04/結(jié)腸癌免疫微環(huán)境重塑的核心挑戰(zhàn)03/結(jié)腸癌免疫微環(huán)境的組成特征與異質(zhì)性02/引言：結(jié)腸癌免疫微環(huán)境重塑的臨床意義與研究背景01/結(jié)腸癌免疫微環(huán)境重塑的治療策略06/未來(lái)展望與挑戰(zhàn)05/結(jié)腸癌免疫微環(huán)境重塑的治療策略07/總結(jié)目錄01結(jié)腸癌免疫微環(huán)境重塑的治療策略02引言：結(jié)腸癌免疫微環(huán)境重塑的臨床意義與研究背景引言：結(jié)腸癌免疫微環(huán)境重塑的臨床意義與研究背景在過(guò)去的十年中，腫瘤免疫治療徹底改變了多種惡性腫瘤的治療格局，然而結(jié)腸癌的免疫治療響應(yīng)率仍顯著低于黑色素瘤、肺癌等瘤種。作為全球第三大高發(fā)癌癥，結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展與免疫微環(huán)境的紊亂密切相關(guān)。在我的臨床實(shí)踐中，我深刻觀察到：即使是同一分期的結(jié)腸癌患者，其免疫微環(huán)境的差異也直接決定了免疫治療的療效——部分患者對(duì)PD-1抑制劑產(chǎn)生持久緩解，而更多患者則因免疫逃逸機(jī)制導(dǎo)致治療失敗。這一現(xiàn)象促使我們將治療焦點(diǎn)從單純殺傷腫瘤細(xì)胞，轉(zhuǎn)向?qū)Y(jié)腸癌免疫微環(huán)境的系統(tǒng)性重塑。結(jié)腸癌免疫微環(huán)境是一個(gè)由免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物及腫瘤細(xì)胞構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。其重塑旨在打破免疫抑制狀態(tài)，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，最終實(shí)現(xiàn)“冷腫瘤”向“熱腫瘤”的轉(zhuǎn)化。本文將從微環(huán)境組成特征、重塑挑戰(zhàn)、核心治療策略及未來(lái)方向四個(gè)維度，系統(tǒng)闡述結(jié)腸癌免疫微環(huán)境重塑的理論基礎(chǔ)與臨床實(shí)踐，以期為臨床工作者提供兼具科學(xué)性與實(shí)用性的參考。03結(jié)腸癌免疫微環(huán)境的組成特征與異質(zhì)性1免疫細(xì)胞的構(gòu)成與功能失衡結(jié)腸癌免疫微環(huán)境中，免疫細(xì)胞的構(gòu)成呈現(xiàn)顯著異質(zhì)性，其中T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的功能失衡是免疫逃逸的核心環(huán)節(jié)。1免疫細(xì)胞的構(gòu)成與功能失衡1.1T細(xì)胞的耗竭與浸潤(rùn)不足腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）是抗免疫應(yīng)答的效應(yīng)核心，但在結(jié)腸癌中，CD8+T細(xì)胞常表現(xiàn)為“耗竭表型”——高表達(dá)PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性受體，分泌IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子能力下降。同時(shí)，約40%的結(jié)腸癌患者存在“T細(xì)胞沙漠”現(xiàn)象，即腫瘤核心區(qū)域缺乏CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，這與腫瘤細(xì)胞的抗原呈遞缺陷（如MHC-I分子下調(diào)）及趨化因子分泌不足（如CXCL9/10缺失）密切相關(guān)。1免疫細(xì)胞的構(gòu)成與功能失衡1.2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的極化偏向巨噬細(xì)胞作為免疫微環(huán)境的“調(diào)節(jié)器”，在M1型極化時(shí)呈遞抗原、殺傷腫瘤，而在M2型極化時(shí)則促進(jìn)血管生成、免疫抑制。結(jié)腸癌微環(huán)境中，TAMs主要表現(xiàn)為M2型極化，其通過(guò)分泌IL-10、TGF-β及精氨酸酶1（ARG1），抑制T細(xì)胞功能，并協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。我們的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)顯示，晚期結(jié)腸癌患者的TAMs中M2標(biāo)志物（如CD163、CD206）表達(dá)水平較早期患者升高3-5倍，且與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。1免疫細(xì)胞的構(gòu)成與功能失衡1.3免疫抑制性細(xì)胞的浸潤(rùn)與活化MDSCs和Tregs是免疫微環(huán)境中的“剎車系統(tǒng)”。MDSCs通過(guò)產(chǎn)生活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）及消耗精氨酸，直接抑制T細(xì)胞增殖；Tregs則通過(guò)CTLA-4競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合B7分子、分泌IL-35等機(jī)制，抑制效應(yīng)T細(xì)胞活性。在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中，外周血MDSCs比例可占免疫細(xì)胞的10%-20%，顯著高于健康人群的1%-2%，且其數(shù)量與免疫治療耐藥性呈正相關(guān)。2非細(xì)胞成分的免疫調(diào)節(jié)作用除免疫細(xì)胞外，結(jié)腸癌微環(huán)境的基質(zhì)屏障、代謝產(chǎn)物及腸道菌群共同構(gòu)成了“免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)”，其紊亂是免疫逃逸的重要推手。2非細(xì)胞成分的免疫調(diào)節(jié)作用2.1腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）與基質(zhì)屏障CAFs是腫瘤基質(zhì)的主要組成部分，其通過(guò)分泌膠原纖維、透明質(zhì)酸等形成“物理屏障”，阻礙免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；同時(shí)，CAFs分泌的CXCL12、TGF-β等因子可招募Tregs、MDSCs，并誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。臨床研究顯示，CAFs高表達(dá)的結(jié)腸癌患者，PD-1抑制劑響應(yīng)率不足10%，顯著低于CAFs低表達(dá)患者的30%。2非細(xì)胞成分的免疫調(diào)節(jié)作用2.2代謝重編程與免疫抑制腫瘤細(xì)胞的“沃伯格效應(yīng)”導(dǎo)致乳酸積累，一方面通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）成熟、促進(jìn)Tregs分化，另一方面直接誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞凋亡。此外，腺苷通路（CD73/CD39-A2AR）的過(guò)度激活是結(jié)腸癌免疫抑制的另一關(guān)鍵機(jī)制——腫瘤細(xì)胞通過(guò)CD73將AMP轉(zhuǎn)化為腺苷，與T細(xì)胞表面的A2AR結(jié)合，抑制其增殖與細(xì)胞因子分泌。2非細(xì)胞成分的免疫調(diào)節(jié)作用2.3腸道菌群的免疫調(diào)節(jié)作用腸道菌群作為“微生物器官”，通過(guò)代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸）、分子模擬及直接與免疫細(xì)胞互作，影響結(jié)腸癌免疫微環(huán)境。例如，具核梭桿菌（Fn）可通過(guò)激活TLR4/NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)IL-6、IL-8分泌，誘導(dǎo)Tregs浸潤(rùn)；而產(chǎn)短鏈脂肪酸的菌群（如雙歧桿菌）則可增強(qiáng)DCs功能，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞活化。我們的臨床隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群多樣性高的結(jié)腸癌患者，免疫治療響應(yīng)率是多樣性低患者的2.5倍。04結(jié)腸癌免疫微環(huán)境重塑的核心挑戰(zhàn)結(jié)腸癌免疫微環(huán)境重塑的核心挑戰(zhàn)盡管我們對(duì)免疫微環(huán)境的認(rèn)識(shí)不斷深入，但重塑過(guò)程中仍面臨多重挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)直接制約了免疫治療的療效。1免疫微環(huán)境的時(shí)空異質(zhì)性結(jié)腸癌免疫微環(huán)境存在顯著的時(shí)空異質(zhì)性：同一腫瘤的不同區(qū)域（中心區(qū)、邊緣區(qū)、侵襲前沿）可存在不同的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)模式；原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶（如肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移）的微環(huán)境特征也存在差異。例如，肝轉(zhuǎn)移灶的TAMsM2型極化比例較原發(fā)灶高40%，且CXCL12表達(dá)水平顯著升高，形成更強(qiáng)的免疫抑制屏障。這種異質(zhì)性導(dǎo)致單一靶點(diǎn)治療難以覆蓋所有病灶，易導(dǎo)致局部耐藥。2免疫逃逸機(jī)制的復(fù)雜性腫瘤細(xì)胞通過(guò)“多維度、多步驟”的免疫逃逸機(jī)制逃避免疫監(jiān)視，單一靶點(diǎn)干預(yù)難以打破這一網(wǎng)絡(luò)。例如，即使阻斷PD-1/PD-L1軸，腫瘤細(xì)胞仍可通過(guò)LAG-3、TIM-3等其他檢查點(diǎn)維持免疫抑制；同時(shí)，CAFs的物理屏障和MDSCs的代謝抑制也會(huì)獨(dú)立于檢查點(diǎn)通路發(fā)揮作用。這種復(fù)雜性使得“單藥免疫治療”在結(jié)腸癌中響應(yīng)率有限，客觀緩解率（ORR）僅約10%-15%。3治療相關(guān)的毒性管理聯(lián)合治療策略雖可提高療效，但也可能增加免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的風(fēng)險(xiǎn)。例如，PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑可將ORR提升至20%-30%，但3級(jí)以上irAEs發(fā)生率可達(dá)30%-40%，包括結(jié)腸炎、肝炎、肺炎等，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。如何在療效與毒性之間找到平衡點(diǎn)，是聯(lián)合治療臨床應(yīng)用中的核心難題。4生物標(biāo)志物的缺乏與優(yōu)化當(dāng)前結(jié)腸癌免疫治療的生物標(biāo)志物（如dMMR/MSI-H狀態(tài)）雖有一定指導(dǎo)價(jià)值，但仍存在局限性：約15%的dMMR患者對(duì)免疫治療無(wú)響應(yīng)，而部分pMMR患者也可能從免疫治療中獲益（如聯(lián)合治療組）。這表明需要更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物，如T細(xì)胞克隆多樣性、T細(xì)胞受體（TCR）譜系、代謝標(biāo)志物等，以實(shí)現(xiàn)對(duì)“免疫治療獲益人群”的精準(zhǔn)篩選。05結(jié)腸癌免疫微環(huán)境重塑的治療策略結(jié)腸癌免疫微環(huán)境重塑的治療策略針對(duì)上述挑戰(zhàn)，結(jié)腸癌免疫微環(huán)境重塑需采取“多靶點(diǎn)、多維度、個(gè)體化”的聯(lián)合治療策略，通過(guò)打破免疫抑制、激活抗腫瘤免疫、改善微環(huán)境可及性，實(shí)現(xiàn)療效最大化。1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的優(yōu)化應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑是重塑微環(huán)境的“基石”，但其應(yīng)用需從“廣譜覆蓋”轉(zhuǎn)向“精準(zhǔn)優(yōu)化”，通過(guò)聯(lián)合策略克服耐藥性。1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的優(yōu)化應(yīng)用1.1新型檢查點(diǎn)的靶向阻斷除PD-1/PD-L1、CTLA-4外，LAG-3、TIM-3、TIGIT等新型檢查點(diǎn)在結(jié)腸癌免疫逃逸中發(fā)揮重要作用。例如，抗LAG-3抗體（Relatlimab）聯(lián)合PD-1抗體（Nivolumab）在黑色素瘤中已顯示出協(xié)同效應(yīng)，而在結(jié)腸癌中的早期臨床研究（如CA224-042）顯示，dMMR患者ORR可達(dá)40%，較單藥PD-1提高15%-20%。TIM-3抗體（Teseratilimab）聯(lián)合PD-1抗體在pMMR結(jié)腸癌中的Ⅰ期試驗(yàn)也顯示出初步療效（ORR12%）。1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的優(yōu)化應(yīng)用1.2檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合免疫激動(dòng)劑免疫激動(dòng)劑可增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活化能力，與檢查點(diǎn)抑制劑形成“協(xié)同增效”。例如，GITR激動(dòng)劑（TRX518）可通過(guò)激活Tregs的抑制功能，同時(shí)增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性；OX40激動(dòng)劑（MEDI6469）可促進(jìn)T細(xì)胞增殖與存活，與PD-1抑制劑聯(lián)合可使pMMR結(jié)腸小鼠模型的腫瘤消退率提高50%。1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的優(yōu)化應(yīng)用1.3動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與個(gè)體化調(diào)整通過(guò)液體活檢（如ctDNA、TCR測(cè)序）動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)免疫微環(huán)境變化，可實(shí)現(xiàn)治療方案的個(gè)體化調(diào)整。例如，若患者治療期間出現(xiàn)T細(xì)胞克隆多樣性下降，提示免疫應(yīng)答減弱，可考慮聯(lián)合化療或靶向治療以增強(qiáng)抗原呈遞；若出現(xiàn)MDSCs比例升高，可加用MDSCs抑制劑（如CXCR2抑制劑）。2免疫抑制性細(xì)胞的靶向調(diào)控靶向清除或功能重編程免疫抑制性細(xì)胞，是打破免疫抑制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。2免疫抑制性細(xì)胞的靶向調(diào)控2.1TAMs的極化重編程將TAMs從M2型（促腫瘤）向M1型（抗腫瘤）極化，可顯著改善微環(huán)境。CSF-1R抑制劑（如Pexidartinib）可減少M(fèi)2型TAMs的浸潤(rùn)，同時(shí)聯(lián)合PD-1抑制劑可促進(jìn)M1型極化，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，pMMR結(jié)腸癌患者的ORR達(dá)18%。此外，TLR激動(dòng)劑（如PolyI:C）、PI3Kγ抑制劑（如IPI-549）也可通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路，誘導(dǎo)TAMs向M1型轉(zhuǎn)化。2免疫抑制性細(xì)胞的靶向調(diào)控2.2MDSCs的清除與功能抑制CXCR2抑制劑（如SX-682）可阻斷MDSCs向腫瘤組織的趨化，聯(lián)合化療可使小鼠模型中MDSCs比例下降60%，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加3倍。此外，磷酸二酯酶5抑制劑（如西地那非）可通過(guò)降低MDSCs的ARG1和iNOS表達(dá)，恢復(fù)T細(xì)胞功能，在臨床研究中顯示出良好的安全性。2免疫抑制性細(xì)胞的靶向調(diào)控2.3Tregs的靶向清除抗CCR4抗體（如Mogamulizumab）可選擇性清除Tregs，在臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合PD-1抑制劑可使dMMR結(jié)腸癌患者的ORR提升至35%。然而，Tregs的全身清除可能增加自身免疫風(fēng)險(xiǎn)，因此局部靶向策略（如腫瘤內(nèi)注射抗CTLA-4抗體）成為研究熱點(diǎn)，可在清除腫瘤內(nèi)Tregs的同時(shí)，減少外周副作用。3腫瘤代謝重編程的干預(yù)通過(guò)調(diào)節(jié)代謝通路，可逆轉(zhuǎn)腫瘤代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的免疫抑制。3腫瘤代謝重編程的干預(yù)3.1腺苷通路的阻斷CD73抑制劑（如Oleclumab）和CD39抑制劑（如Ticagrelor）可阻斷腺苷的產(chǎn)生，A2AR拮抗劑（如Ciforadenant）可阻斷腺苷的信號(hào)傳遞，聯(lián)合PD-1抑制劑在pMMR結(jié)腸癌中顯示出promising療效（Ⅰ期試驗(yàn)ORR15%）。此外，腺苷通路抑制劑聯(lián)合化療可增強(qiáng)DCs的抗原呈遞功能，促進(jìn)T細(xì)胞活化。3腫瘤代謝重編程的干預(yù)3.2乳酸代謝的調(diào)控LDHA抑制劑（如GSK2837808A）可減少乳酸產(chǎn)生，聯(lián)合PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的乳酸抑制，恢復(fù)其細(xì)胞毒性功能。此外，生酮飲食可通過(guò)降低血糖水平，減少乳酸積累，在動(dòng)物模型中顯示與免疫治療的協(xié)同效應(yīng)。3腫瘤代謝重編程的干預(yù)3.3氨基酸代謝的干預(yù)精氨酸代謝是MDSCs抑制T細(xì)胞功能的關(guān)鍵通路，ARG1抑制劑（如CB-1158）可補(bǔ)充精氨酸，恢復(fù)T細(xì)胞增殖能力。色氨酸代謝產(chǎn)物（如犬尿氨酸）可通過(guò)激活T細(xì)胞上的AhR受體，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，因此IDO1抑制劑（如Epacadostat）聯(lián)合PD-1抑制劑在結(jié)腸癌中進(jìn)行了Ⅲ期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-254），雖未達(dá)到主要終點(diǎn)，但在亞組分析中顯示dMMR患者可能獲益。4腫瘤基質(zhì)屏障的降解與重塑降解基質(zhì)屏障、改善免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，是提高免疫治療效果的重要前提。4腫瘤基質(zhì)屏障的降解與重塑4.1CAFs的靶向調(diào)控FAP抑制劑（如Sibrotuzumab）可清除CAFs，減少膠原纖維沉積，聯(lián)合PD-1抑制劑可使小鼠模型中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加4倍。此外，TGF-β抑制劑（如Galunisertib）可抑制CAFs的活化，減少CXCL12分泌，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中與化療聯(lián)合使用，使ORR提升至25%。4腫瘤基質(zhì)屏障的降解與重塑4.2基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的調(diào)節(jié)MMPs（如MMP2、MMP9）可降解基底膜，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，但過(guò)度激活也會(huì)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，選擇性MMP抑制劑（如Marimastat）聯(lián)合免疫治療，可在抑制轉(zhuǎn)移的同時(shí)，改善免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，臨床前研究顯示其可提高PD-1抑制劑的療效30%。4腫瘤基質(zhì)屏障的降解與重塑4.3透明質(zhì)酸的降解透明質(zhì)酸酶（如PEGPH20）可降解腫瘤基質(zhì)中的透明質(zhì)酸，降低間質(zhì)壓力，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)。聯(lián)合化療和PD-1抑制劑在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌中的Ⅱ期試驗(yàn)顯示，透明質(zhì)酸高表達(dá)患者的ORR達(dá)22%，顯著高于對(duì)照組的12%。5聯(lián)合治療策略的協(xié)同增效基于微環(huán)境的復(fù)雜性，聯(lián)合治療是重塑微環(huán)境的必然選擇，需根據(jù)患者分子分型、微環(huán)境特征制定個(gè)體化方案。5聯(lián)合治療策略的協(xié)同增效5.1免疫聯(lián)合化療化療可通過(guò)誘導(dǎo)免疫原性死亡（釋放腫瘤抗原）、減少免疫抑制性細(xì)胞（如MDSCs），為免疫治療創(chuàng)造有利條件。FOLFOX方案聯(lián)合PD-1抑制劑（如Nivolumab）在dMMR結(jié)腸癌中的Ⅲ期試驗(yàn)（CheckMate8HW）顯示，ORR達(dá)69%，3年無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)60%，顯著優(yōu)于單純化療。對(duì)于pMMR患者，F(xiàn)OLFOX+貝伐珠單抗（抗血管生成藥物）+PD-1抑制劑的三聯(lián)方案也顯示出初步療效（ORR18%）。5聯(lián)合治療策略的協(xié)同增效5.2免疫聯(lián)合靶向治療靶向藥物可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為，增強(qiáng)免疫治療的敏感性。例如，EGFR抑制劑（西妥昔單抗）可下調(diào)腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)，聯(lián)合PD-1抑制劑在RAS野生型結(jié)腸癌中顯示出協(xié)同效應(yīng)（Ⅰ期試驗(yàn)ORR25%）?？寡苌伤幬铮ㄈ缲惙ブ閱慰梗┛筛纳颇[瘤缺氧狀態(tài)，減少TAMsM2型極化，聯(lián)合PD-1抑制劑可提高ORR10%-15%。5聯(lián)合治療策略的協(xié)同增效5.3免疫聯(lián)合放療與局部治療放療可誘導(dǎo)“遠(yuǎn)端效應(yīng)”（abscopaleffect），通過(guò)釋放腫瘤抗原、激活DCs，增強(qiáng)系統(tǒng)性免疫應(yīng)答。立體定向放療（SBRT）聯(lián)合PD-1抑制劑在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，肝轉(zhuǎn)移灶ORR達(dá)40%，且部分患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移灶同步縮小。此外，腫瘤內(nèi)注射溶瘤病毒（如T-VEC）可選擇性感染腫瘤細(xì)胞，釋放抗原并激活免疫，聯(lián)合PD-1抑制劑可提高局部和全身療效。5聯(lián)合治療策略的協(xié)同增效5.4免疫聯(lián)合微生物調(diào)節(jié)腸道菌群調(diào)節(jié)是改善微環(huán)境的“新興策略”。糞菌移植（FMT）將免疫治療響應(yīng)者的菌群轉(zhuǎn)移給無(wú)響應(yīng)者，可使部分患者重新獲得響應(yīng)（臨床研究響應(yīng)率約30%）。益生菌（如雙歧桿菌）和益生元（如菊粉）可增加短鏈脂肪酸產(chǎn)生，增強(qiáng)DCs功能，聯(lián)合PD-1抑制劑可提高小鼠模型的ORR20%。06未來(lái)展望與挑戰(zhàn)未來(lái)展望與挑戰(zhàn)結(jié)腸癌免疫微環(huán)境重塑是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，盡管已取得顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。未來(lái)研究需聚焦以下方向：1深化微環(huán)境單細(xì)胞與空間解析通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)，繪制高分辨率微環(huán)境圖譜，解析不同細(xì)胞亞群的空間分布與互作網(wǎng)絡(luò)，為精準(zhǔn)靶向提供依據(jù)。例如，通過(guò)空間轉(zhuǎn)錄組可發(fā)現(xiàn)腫瘤前沿區(qū)域的CAFs與T細(xì)胞形成“免疫抑制niche”，從而開(kāi)發(fā)局部靶向策略。2開(kāi)發(fā)新型生物標(biāo)志物與預(yù)測(cè)模型整合多組學(xué)數(shù)