2026年生物醫(yī)藥研發(fā)藥物設(shè)計(jì)與合成模擬測(cè)試題一、單選題（共10題，每題2分，共20分）注：每題只有一個(gè)最符合題意的選項(xiàng)。1.在藥物設(shè)計(jì)中，利用計(jì)算機(jī)輔助方法預(yù)測(cè)藥物靶點(diǎn)與配體的相互作用，最常用的技術(shù)是？A.量子化學(xué)計(jì)算B.機(jī)器學(xué)習(xí)模型C.分子對(duì)接（docking）D.藥物代謝動(dòng)力學(xué)模擬2.對(duì)于治療多耐藥性結(jié)核病的藥物設(shè)計(jì)，以下哪種策略最可能提高藥物對(duì)靶點(diǎn)酶的抑制效率？A.增加藥物分子脂溶性B.引入空間位阻以阻止酶-底物結(jié)合C.降低藥物的解離常數(shù)（pKa）D.減少藥物的代謝半衰期3.在藥物合成中，使用手性催化劑進(jìn)行不對(duì)稱氫化反應(yīng)，主要目的是？A.提高反應(yīng)速率B.降低反應(yīng)溫度C.生成單一對(duì)映異構(gòu)體D.增加副產(chǎn)物選擇性4.某藥物分子在體內(nèi)主要通過CYP3A4代謝，若設(shè)計(jì)新藥需避免肝毒性，應(yīng)優(yōu)先考慮哪種代謝路徑改造？A.引入親水性基團(tuán)以加速腎臟排泄B.降低N-去甲基化速率C.增加分子與葡萄糖醛酸的結(jié)合能力D.強(qiáng)化CYP2C9依賴的代謝途徑5.在藥物設(shè)計(jì)中，利用“碎片拼接”（fragment-baseddrugdesign）策略時(shí)，首選的碎片篩選方法不包括？A.X射線晶體學(xué)解析B.核磁共振（NMR）化學(xué)位移擾動(dòng)C.快速電子自旋共振（EPR）D.分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬6.對(duì)于口服生物利用度差的藥物，以下哪種結(jié)構(gòu)修飾最可能改善其吸收？A.引入強(qiáng)極性官能團(tuán)B.增加分子表面積C.降低分子柔性D.引入不飽和雙鍵7.在藥物合成中，使用硼氫化鈉（NaBH?）還原酮類化合物時(shí)，若目標(biāo)產(chǎn)物為手性藥物，應(yīng)優(yōu)先選擇？A.非手性硼氫化鈉B.手性相轉(zhuǎn)移催化劑C.氫化鋰鋁（LiAlH?）替代品D.醇溶劑（如乙醇）替代水溶劑8.某藥物靶點(diǎn)為跨膜蛋白，設(shè)計(jì)小分子抑制劑時(shí)，以下哪種性質(zhì)最可能影響其體內(nèi)穩(wěn)定性？A.分子量低于500DaB.表面電荷分布不均C.具有良好的親脂性-親水性平衡（Lipinski規(guī)則）D.具有多個(gè)氫鍵供體9.在藥物合成路線優(yōu)化中，若目標(biāo)產(chǎn)物含有季銨鹽結(jié)構(gòu)，哪種反應(yīng)條件最可能引發(fā)重排副反應(yīng)？A.常溫下使用強(qiáng)堿（如NaOH）B.低溫（-78°C）下使用相轉(zhuǎn)移催化劑C.加熱條件下使用磷?；噭〥.酸性條件下使用酰氯活化10.對(duì)于治療阿爾茨海默病的藥物設(shè)計(jì)，以下哪種靶點(diǎn)修飾最可能提高腦部滲透性？A.引入疏水性基團(tuán)B.增加分子偶極矩C.降低分子極化率D.引入多個(gè)電荷中性基團(tuán)二、多選題（共5題，每題3分，共15分）注：每題有多個(gè)正確選項(xiàng)，全選且正確得3分，選對(duì)但不全得1.5分，選錯(cuò)或未選不得分。1.在藥物設(shè)計(jì)中，影響藥物-靶點(diǎn)結(jié)合自由能（ΔGbind）的關(guān)鍵因素包括？A.分子構(gòu)象柔性B.表面疏水接觸面積C.氫鍵網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)度D.藥物代謝穩(wěn)定性E.靶點(diǎn)蛋白的動(dòng)態(tài)性質(zhì)2.對(duì)于治療癌癥的藥物合成，以下哪種策略可能提高藥物的特異性？A.引入強(qiáng)堿性基團(tuán)以靶向酸性腫瘤微環(huán)境B.設(shè)計(jì)具有腫瘤穿透能力的脂質(zhì)體載體C.增加藥物與腫瘤特異性受體的高親和力結(jié)合D.降低藥物的脫靶毒性（off-targettoxicity）E.提高藥物在腫瘤組織的滯留時(shí)間3.在藥物合成中，使用重氮化-還原反應(yīng)（Sandmeyer反應(yīng)）時(shí)，以下哪種試劑最可能引發(fā)爆炸性副反應(yīng)？A.氯化亞銅（CuCl）B.氯化鋅（ZnCl?）C.硫酸鈉（Na?SO?）D.溴化鉀（KBr）E.氫醌（hydroquinone）4.對(duì)于治療自身免疫性疾病的藥物設(shè)計(jì)，以下哪種策略最可能降低免疫原性？A.引入全氟烷基鏈以增強(qiáng)脂溶性B.設(shè)計(jì)高度穩(wěn)定的線性結(jié)構(gòu)C.增加分子表面電荷分布D.避免引入半胱氨酸殘基E.降低分子的半衰期5.在藥物合成中，使用鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)，以下哪種條件最可能導(dǎo)致配體競(jìng)爭(zhēng)性吸附？A.高濃度鹵代烴底物B.使用非手性配體（如XPhos）C.緩慢滴加反應(yīng)底物D.加入過量碳酸鉀（K?CO?）E.使用四氫呋喃（THF）作為溶劑三、簡(jiǎn)答題（共5題，每題4分，共20分）注：要求簡(jiǎn)潔明了，突出關(guān)鍵點(diǎn)。1.簡(jiǎn)述“基于規(guī)則的藥物設(shè)計(jì)”（rule-baseddrugdesign）與“基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)”（structure-baseddrugdesign）的區(qū)別。2.解釋藥物分子“類藥五規(guī)則”（Lipinski'sRuleofFive）的生物學(xué)意義。3.描述手性藥物合成中“不對(duì)稱催化”與“手性拆分”的主要區(qū)別。4.列舉三種可用于預(yù)測(cè)藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄（ADME）的計(jì)算機(jī)模擬方法。5.說明藥物設(shè)計(jì)中“先導(dǎo)化合物優(yōu)化”的主要策略。四、計(jì)算題（共2題，每題5分，共10分）注：要求列出計(jì)算步驟和結(jié)果。1.某藥物分子在CYP3A4酶中的結(jié)合自由能（ΔGbind）為-9.5kcal/mol。若通過結(jié)構(gòu)修飾將結(jié)合能提高至-12.0kcal/mol，計(jì)算結(jié)合能改善帶來的親和力提升比例（以百分比表示）。2.某藥物分子在人體內(nèi)的半衰期為6小時(shí)，設(shè)計(jì)改進(jìn)方案使其半衰期延長(zhǎng)至12小時(shí)。假設(shè)藥代動(dòng)力學(xué)符合一級(jí)消除過程，計(jì)算改進(jìn)后藥物的平均滯留時(shí)間（MRT）變化倍數(shù)。五、論述題（共1題，10分）注：要求結(jié)合實(shí)際案例，分析藥物設(shè)計(jì)與合成中的挑戰(zhàn)與優(yōu)化策略。結(jié)合近年來抗新冠病毒藥物（如Paxlovid）的設(shè)計(jì)思路，分析藥物分子結(jié)構(gòu)修飾對(duì)藥效、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性（如藥物相互作用）的影響，并提出進(jìn)一步優(yōu)化的方向。答案與解析一、單選題答案與解析1.C-分子對(duì)接（docking）是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中預(yù)測(cè)配體與靶點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)和親和力的核心方法。量子化學(xué)計(jì)算主要用于研究分子反應(yīng)機(jī)理，機(jī)器學(xué)習(xí)模型可用于預(yù)測(cè)ADME性質(zhì)，但非直接用于相互作用預(yù)測(cè)。2.B-多耐藥性結(jié)核菌的酶活性位點(diǎn)通常存在空間位阻，引入空間位阻的藥物可更緊密地結(jié)合酶，抑制其功能。增加脂溶性、解離常數(shù)或代謝半衰期與耐藥性改善無關(guān)。3.C-手性催化劑（如手性膦配體）能誘導(dǎo)不對(duì)稱氫化反應(yīng)生成單一對(duì)映異構(gòu)體，避免外消旋化。其他選項(xiàng)與手性催化無關(guān)。4.A-CYP3A4依賴的代謝易導(dǎo)致肝毒性，引入親水性基團(tuán)可加速腎臟排泄，減少肝臟負(fù)擔(dān)。其他選項(xiàng)或無法避免代謝，或增加毒性風(fēng)險(xiǎn)。5.C-碎片篩選常用X射線晶體學(xué)、NMR和分子動(dòng)力學(xué)，EPR主要用于自由基研究，與碎片篩選無關(guān)。6.C-口服藥物吸收受分子柔性影響，柔性分子更易通過生物膜。其他選項(xiàng)（如極性、表面積）可能降低吸收。7.B-手性相轉(zhuǎn)移催化劑可用于不對(duì)稱還原，保持手性。其他選項(xiàng)或非手性、或過度還原、或非手性條件。8.B-跨膜蛋白抑制劑需與靶點(diǎn)深度結(jié)合，電荷不均可能影響結(jié)合穩(wěn)定性。其他選項(xiàng)（如分子量、Lipinski規(guī)則）與跨膜結(jié)合關(guān)系較小。9.C-季銨鹽在加熱條件下易發(fā)生SN1重排，磷?；磻?yīng)可能引入不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。其他條件（如常溫堿、低溫相轉(zhuǎn)移）相對(duì)溫和。10.B-阿爾茨海默病藥物需穿過血腦屏障，增加偶極矩可提高脂溶性。疏水性可能降低穿透性，其他選項(xiàng)與腦部滲透性關(guān)系較小。二、多選題答案與解析1.A,B,C,E-分子柔性、疏水接觸面積、氫鍵強(qiáng)度和靶點(diǎn)動(dòng)態(tài)性均影響結(jié)合自由能。代謝穩(wěn)定性與結(jié)合能無直接關(guān)系。2.A,C,D,E-靶向腫瘤微環(huán)境、特異性結(jié)合、低脫靶毒性和長(zhǎng)滯留時(shí)間均能提高藥物特異性。脂質(zhì)體載體為遞送方式，非設(shè)計(jì)策略。3.A,D-氯化亞銅和溴化鉀在Sandmeyer反應(yīng)中易引發(fā)爆炸，其他試劑相對(duì)穩(wěn)定。4.B,D,E-穩(wěn)定結(jié)構(gòu)、避免半胱氨酸和延長(zhǎng)半衰期可降低免疫原性。全氟烷基可能增加毒性。5.A,B,E-高濃度底物、非手性配體和THF溶劑可能引發(fā)配體競(jìng)爭(zhēng)性吸附，K?CO?為堿催化劑，緩慢滴加可減少副反應(yīng)。三、簡(jiǎn)答題答案與解析1.區(qū)別-基于規(guī)則：依賴經(jīng)驗(yàn)規(guī)則（如Lipinski規(guī)則）篩選化合物，無需靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)。-基于結(jié)構(gòu)：利用靶點(diǎn)晶體結(jié)構(gòu)通過分子對(duì)接等預(yù)測(cè)結(jié)合位點(diǎn)，設(shè)計(jì)高親和力配體。2.意義-限制分子過脂溶性、極性表面積、氫鍵供體/受體數(shù)量，提高口服生物利用度。3.區(qū)別-不對(duì)稱催化：使用手性催化劑直接生成手性產(chǎn)物。-手性拆分：將外消旋體拆分為單一對(duì)映異構(gòu)體，需手性分離劑。4.方法-分子對(duì)接、QSPR（定量構(gòu)效關(guān)系）、MD模擬、ADMET預(yù)測(cè)軟件（如Simcyp）。5.策略-引入取代基、修飾官能團(tuán)、改變立體構(gòu)型、優(yōu)化代謝穩(wěn)定性。四、計(jì)算題答案與解析1.計(jì)算過程-ΔGbind改善=(-12.0-(-9.5))kcal/mol=-2.5kcal/mol-提升比例=(2.5/9.5)×100%≈26.3%2.計(jì)算過程-原半衰期t?=6小時(shí)，MRT=t?×1.44≈8.64小時(shí)-新半衰期t?'=12小時(shí)，MRT'=t?'×1.44≈17.28小時(shí)-變化倍數(shù)=17.28/8.64≈2倍五、論述題答案與解析分析-Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋）通過抑制3CL蛋白酶阻斷病毒復(fù)制，其設(shè)計(jì)特點(diǎn)包括：1.結(jié)構(gòu)修飾：奈瑪特韋含氮雜環(huán)和α-氨基，增強(qiáng)與蛋白酶結(jié)合的疏水相互作用和氫鍵。利托那韋抑制CYP3A4，避免