2026醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)學(xué)試題及答案1.單選題（每題2分，共30分）1.1某Ⅲ期臨床試驗(yàn)采用中央隨機(jī)系統(tǒng)，按1:1:1將受試者分至A、B、C三組。若計(jì)劃總樣本量為630例，則理論上每組期望例數(shù)及三組間最大允許差值的近似上限為A.210，±8??B.210，±6??C.200，±10??D.220，±5答案：B解析：630÷3=210；中央隨機(jī)在樣本量足夠時(shí)實(shí)際分配比例與理論值差異服從超幾何近似正態(tài)，按3σ原則，σ≈√[nP(1?P)]=√(210×2/3×1/3)=√46.7≈6.8，取整后最大差約±6。1.2在腫瘤免疫治療劑量探索研究中，采用BOIN設(shè)計(jì)，目標(biāo)DLT率θT=0.30，若當(dāng)前劑量水平下已觀察9例，其中DLT2例，則下一例患者仍接受當(dāng)前劑量的概率約為A.0.55??B.0.68??C.0.75??D.0.82答案：C解析：BOIN中保留概率Pstay=1/[1+(π1/π0)^9]，π1=Bin(2;9,0.30)=C92·0.32·0.7?=0.267，π0=Bin(2;9,0.25)=0.233，得Pstay≈1/(1+0.267/0.233)=0.75。1.3對一項(xiàng)兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，原假設(shè)H0:μ1=μ2，若真實(shí)差值δ=5，合并標(biāo)準(zhǔn)差σ=15，每組樣本量n=50，則檢驗(yàn)效能為A.0.60??B.0.68??C.0.75??D.0.82答案：D解析：效應(yīng)量d=5/15=0.33；自由度98，臨界t0.975≈1.984；非中心參數(shù)λ=d√(n/2)=0.33√25=1.65；查t分布功效表或軟件得Power≈0.82。1.4某研究采用重復(fù)測量方差分析比較兩組患者術(shù)后VAS評分，共5個(gè)時(shí)點(diǎn)。若Greenhouse-Geisser矯正系數(shù)ε=0.70，則原自由度df=4的矯正后自由度為A.2.8??B.3.2??C.3.6??D.4.0答案：A解析：矯正df=ε×原df=0.70×4=2.8。1.5在群體藥動(dòng)學(xué)分析中，以下關(guān)于FOCE-I與FOCE-II的敘述正確的是A.兩者均忽略ε-ω交互??B.FOCE-I對個(gè)體預(yù)測值線性化，F(xiàn)OCE-II對群體預(yù)測值線性化??C.FOCE-I精度高于FOCE-II??D.FOCE-II計(jì)算速度更快答案：B解析：FOCE-I在個(gè)體后驗(yàn)估計(jì)處展開，F(xiàn)OCE-II在群體典型值處展開，故B正確。1.6若診斷試驗(yàn)的ROC曲線下面積AUC=0.92，則根據(jù)Obuchowski公式，當(dāng)患病率p=0.10，期望95%CI寬度≤0.08時(shí)，所需病例組樣本量約為A.120??B.150??C.180??D.220答案：C解析：公式n=[Zα/2·√V]2/(W/2)2，V=AUC(1?AUC)+(p?AUC2)(1?p)/p，代入AUC=0.92、p=0.10、W=0.08，得n≈178，取整180。1.7采用Cox回歸評估某生物標(biāo)志物對無進(jìn)展生存的影響，若標(biāo)志物呈U型關(guān)系，下列處理最合理的是A.直接納入線性項(xiàng)??B.按中位數(shù)分組??C.納入限制性立方樣條??D.刪除極端值答案：C解析：限制性立方樣條可捕捉非線性，避免信息損失。1.8某疫苗免疫原性非劣效試驗(yàn)，主要指標(biāo)為第30天抗體滴度log2變換值，非劣界δNL=?0.5，若標(biāo)準(zhǔn)差σ=1.2，α=0.025(單側(cè))，power=0.90，則每組所需樣本量為A.95??B.120??C.150??D.180答案：B解析：n=2[(Zα+Zβ)σ/δNL]2=2[(1.96+1.28)×1.2/0.5]2≈119.5，向上取整120。1.9在多重插補(bǔ)分析中，若插補(bǔ)次數(shù)m=5，合并估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)誤公式中，組內(nèi)方差U與組間方差B的比值U/B≈4，則相對效率RE約為A.0.95??B.0.97??C.0.99??D.1.00答案：A解析：RE≈(1+U/(mB))?1=(1+4/5)?1=5/9≈0.95。1.10若Meta分析中I2=62%，其含義為A.62%的效應(yīng)量由抽樣誤差引起??B.62%的變異來自研究間異質(zhì)性??C.62%的研究存在偏倚??D.62%的權(quán)重來自大樣本研究答案：B解析：I2=100%×(Q?df)/Q，表示異質(zhì)性占比。1.11在適應(yīng)性試驗(yàn)中，若采用加權(quán)的Simes組合檢驗(yàn)對兩個(gè)假設(shè)進(jìn)行多重性控制，其權(quán)重w1=0.6，w2=0.4，則下列哪項(xiàng)正確A.權(quán)重必須與研究實(shí)際樣本量成比例??B.權(quán)重可在期中分析時(shí)重新分配??C.權(quán)重一旦設(shè)定不可更改??D.權(quán)重對最終P值無影響答案：B解析：適應(yīng)性設(shè)計(jì)允許根據(jù)累積數(shù)據(jù)重新分配權(quán)重，以優(yōu)化后續(xù)資源。1.12若某實(shí)驗(yàn)室測量指標(biāo)服從N(μ,σ2)，σ未知，n=12，則μ的95%置信區(qū)間半寬與σ估計(jì)值之比約為A.0.55??B.0.63??C.0.71??D.0.78答案：B解析：半寬=t0.975,11·s/√n=2.20s/√12≈0.63s。1.13在貝葉斯決策分析中，若損失函數(shù)L(θ,a)=k(θ?a)2，則最優(yōu)決策a*為后驗(yàn)均值的充要條件是A.先驗(yàn)為共軛??B.損失為平方誤差??C.后驗(yàn)對稱??D.似然為正態(tài)答案：B解析：平方誤差損失下，后驗(yàn)均值最小化期望損失。1.14若某研究采用WinRatio比較兩組心血管事件，設(shè)定非致命卒中權(quán)重為1，死亡權(quán)重為2，則該權(quán)重選擇主要基于A.統(tǒng)計(jì)效能最大化??B.臨床獲益判斷??C.監(jiān)管機(jī)構(gòu)指南??D.歷史數(shù)據(jù)比例答案：B解析：權(quán)重反映臨床對結(jié)局嚴(yán)重程度的獲益賦值。1.15對高維基因組數(shù)據(jù)，若采用ElasticNet回歸，其混合參數(shù)α=0.3，則模型傾向于A.僅L1??B.僅L2??C.L1為主保留少量L2??D.L2為主保留少量L1答案：D解析：α接近0時(shí)，懲罰以L2為主，α=1為純L1。2.多選題（每題3分，共30分；多選少選均不得分）2.1下列哪些方法可用于處理臨床試驗(yàn)中的“死亡截?cái)唷眴栴}A.復(fù)合終點(diǎn)??B.秩結(jié)構(gòu)失效時(shí)間??C.加權(quán)復(fù)合分??D.治療政策策略??E.剔除死亡后數(shù)據(jù)答案：ABCD解析：E會導(dǎo)致選擇偏倚，其余均可。2.2關(guān)于群體藥動(dòng)學(xué)模型診斷，以下圖形可用于評估ε-殘差正態(tài)性的是A.CWRESIvsPRED??B.NPDEQ-Q圖??C.VPC??D.EBVEvsIIV??E.dOFVvsTime答案：AB解析：CWRESI與NPDEQ-Q直接檢驗(yàn)殘差正態(tài)；VPC看預(yù)測區(qū)間；EBVE評估個(gè)體變異；dOFV用于協(xié)變量篩選。2.3下列屬于控制Ⅰ類錯(cuò)誤的方法有A.Bonferroni??B.Holm??C.Hochberg??D.Benjamini-Hochberg??E.Dunnett答案：ABCE解析：BH控制FDR而非族錯(cuò)誤率。2.4若采用目標(biāo)試驗(yàn)emulation框架利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)評估藥物效果，下列哪些設(shè)計(jì)要素需預(yù)先規(guī)范A.合格標(biāo)準(zhǔn)??B.治療策略??C.開始隨訪時(shí)間??D.結(jié)局定義??E.因果對比答案：ABCDE解析：目標(biāo)試驗(yàn)需完整復(fù)制RCT設(shè)計(jì)要素。2.5在重復(fù)測量混合效應(yīng)模型中，若采用UN結(jié)構(gòu)，則A.每個(gè)時(shí)點(diǎn)方差可不同??B.任意兩點(diǎn)間協(xié)方差可不同??C.參數(shù)個(gè)數(shù)隨時(shí)點(diǎn)平方增長??D.可保證正定??E.計(jì)算量小答案：ABCD解析：UN靈活但參數(shù)多，計(jì)算量大。2.6下列哪些指標(biāo)屬于診斷試驗(yàn)的臨床效用指標(biāo)A.NRI??B.IDI??C.DCA??D.PPV??E.AUC答案：ABC解析：NRI、IDI、DCA直接量化新增預(yù)測價(jià)值；PPV、AUC為準(zhǔn)確性指標(biāo)。2.7若采用貝葉斯Meta分析，下列可作為異質(zhì)性先驗(yàn)的有A.Half-Normal??B.Half-Cauchy??C.Half-t??D.Inverse-Gamma??E.Uniform答案：ABCD解析：Uniform在方差尺度上非恰當(dāng)先驗(yàn)。2.8關(guān)于適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)，以下正確的是A.可基于生物標(biāo)志物亞群選擇??B.可調(diào)整樣本量??C.需控制族錯(cuò)誤率??D.必須預(yù)先鎖定隨機(jī)化比例??E.可采用組合檢驗(yàn)答案：ABCE解析：隨機(jī)化比例可隨適應(yīng)改變。2.9若某研究采用Cox-TVC模型，β(t)=β0+β1t，則A.可用似然比檢驗(yàn)β1=0??B.需滿足比例風(fēng)險(xiǎn)??C.可刻畫時(shí)間-變效應(yīng)??D.需指定基線風(fēng)險(xiǎn)形式??E.可用Schoenfeld殘差輔助檢驗(yàn)答案：ACE解析：TVC顯式放寬PH假設(shè)；半?yún)?shù)Cox不需指定h0(t)。2.10在多重插補(bǔ)后，合并估計(jì)的正確步驟包括A.分別分析m個(gè)完整數(shù)據(jù)集??B.合并點(diǎn)估計(jì)為算術(shù)均??C.合并方差需考慮組間變異??D.自由度需用Barnard-Rubin調(diào)整??E.可單獨(dú)選擇最佳一次插補(bǔ)答案：ABCD解析：E忽略不確定性，錯(cuò)誤。3.計(jì)算題（共40分）3.1（12分）一項(xiàng)兩中心、雙盲、隨機(jī)對照Ⅲ期試驗(yàn)，主要終點(diǎn)為連續(xù)型炎癥評分，假設(shè)σ=4.2，臨床有意義差Δ=2.0，α=0.05(雙側(cè))，power=0.90。(1)若采用平行對照，求每組樣本量；(2)若預(yù)期脫落率10%，需隨機(jī)多少例；(3)若改用協(xié)方差分析，基線與終點(diǎn)相關(guān)系數(shù)ρ=0.60，求新樣本量；(4)比較(1)(3)的相對節(jié)省百分比。答案與解析(1)n=2(Zα/2+Zβ)2σ2/Δ2=2(1.96+1.28)2×4.22/22=2×10.5×17.64/4≈92.8→93例/組。(2)考慮脫落，N=93×2/(1?0.10)=206.7→208例，每組104。(3)ANCOVA方差縮減因子=(1?ρ2)=0.64，所需n′=93×0.64=59.5→60例/組。(4)節(jié)省=(93?60)/93=35.5%。3.2（14分）某疫苗免疫持久性研究，采用分段常數(shù)風(fēng)險(xiǎn)模型，隨訪24個(gè)月，觀察到事件數(shù)d=42，總?cè)四闥=1880。(1)計(jì)算事件率及95%CI；(2)若假設(shè)風(fēng)險(xiǎn)服從指數(shù)分布，求平均生存時(shí)間；(3)用Poisson回歸檢驗(yàn)性別(男=1，女=0)對事件率影響，得β?=0.35，SE=0.18，求OR及95%CI，并解釋；(4)若實(shí)際數(shù)據(jù)呈現(xiàn)前6個(gè)月風(fēng)險(xiǎn)高、后期低，請?zhí)岢鲆环N改進(jìn)模型并給出Stata/R代碼片段。答案與解析(1)λ?=42/1880=0.0223/人月，95%CI=λ?±1.96√(λ?/Y)=0.0223±1.96√(0.0223/1880)=0.0223±0.0067→(0.0156,0.0290)。(2)指數(shù)分布均值=1/λ?=44.8月。(3)OR=exp(0.35)=1.42，95%CI=exp(0.35±1.96×0.18)=(1.00,2.02)，提示男性事件率可能升高42%，但下限包含1，尚不顯著。(4)采用分段指數(shù)或Weibull：Stata:stsettime,failure(event)stregi.sex##i.period,dist(exp)或R:survreg(Surv(time,event)~sex*period,data=d,dist="exponential")3.3（14分）某真實(shí)世界研究擬評估GLP-1RAvs磺脲對主要心血管不良事件(MACE)影響，采用傾向評分匹配。數(shù)據(jù)集含協(xié)變量：年齡、性別、BMI、HbA1c、eGFR、既往CVD、SBP、DBP、用藥史。(1)寫出PS估計(jì)的logistic模型公式；(2)匹配后需檢查哪些平衡診斷指標(biāo)，并給出R代碼；(3)若匹配后n1=n2=2800，觀察到MACE事件數(shù)a=168，b=224，求風(fēng)險(xiǎn)比HR及95%CI；(4)若存在未觀測混雜，用E-value評估穩(wěn)健性，計(jì)算E-value并解釋。答案與解析(1)logit(P)=β0+β1age+β2sex+β3BMI+β4HbA1c+β5eGFR+β6CVD+β7SBP+β8DBP+β9drugHistory。(2)檢查標(biāo)準(zhǔn)差差值<0.1，方差比0.8–1.2，love.plot可視化。R:library(MatchIt)m.out<-matchit(treat~age+sex+BMI+HbA1c+eGFR+CVD+SBP+DBP+drugHistory,data=d,method="nearest",ratio=1)summary(m.out,standardize=T)love.plot(m.out)(3)HR=(168/2800)/(224/2800)=0.75，對數(shù)SE=√(1/168+1/224)=0.102，95%CI=exp(ln0.75±1.96×0.102)=(0.61,0.91)。(4)E-value=exp[√(χ2df=1)]=exp[√(HR?1)2/SE2]=exp[√(ln0.75/0.102)2]=exp(2.75)=15.7，即未觀測混雜需同時(shí)與治療和結(jié)局關(guān)聯(lián)RR≥15.7才能解釋結(jié)果，提示穩(wěn)健性高。4.綜合設(shè)計(jì)題（共50分）背景：某生物制藥公司擬開發(fā)抗纖維化新藥X，計(jì)劃開展Ⅱ/Ⅲ期無縫適應(yīng)性試驗(yàn)，主要終點(diǎn)為48周肺功能下降率（連續(xù)），關(guān)鍵次要終點(diǎn)為48周臨床惡化事件（時(shí)間-事件）。需考慮：1.兩階段適應(yīng)性樣本量重估；2.多重性控制；3.亞群富集；4.同時(shí)監(jiān)管與倫理。問題：(1)寫出研究假設(shè)（非劣/優(yōu)效/二者）并給出統(tǒng)計(jì)依據(jù)；(2)設(shè)計(jì)適應(yīng)性框架，包括期中分析時(shí)點(diǎn)、決策規(guī)則、α傳遞函數(shù)；(3)給出主要終點(diǎn)的混合效應(yīng)模型表達(dá)式，并解釋隨機(jī)效應(yīng)結(jié)構(gòu)；(4)描述如何用組合檢驗(yàn)整合兩階段P值，并給出Inverse-normal權(quán)重公式；(5)若期中觀察到整體效應(yīng)弱但生物標(biāo)志物陽性亞群效應(yīng)強(qiáng)，給出富集決策的貝葉斯預(yù)測概率法，并寫出R代碼；(6)列出獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(IDMC)需審閱的四項(xiàng)關(guān)鍵統(tǒng)計(jì)報(bào)告內(nèi)容；(7)若最終獲批上市，如何用真實(shí)世界數(shù)據(jù)驗(yàn)證外推有效性，請給出目標(biāo)試驗(yàn)emulation方案要點(diǎn)。答案與解析(1)主要終點(diǎn)為延緩肺功能下降，臨床希望“優(yōu)于”標(biāo)準(zhǔn)治療，故采用優(yōu)效假設(shè)：H0:μX?μS≤0vsH1:μX?μS>0。依據(jù)：前期Ⅰb顯示差值+3.5%且安全可接受。(2)框架：階段1入組50%計(jì)劃樣本，于50%事件完成時(shí)進(jìn)行期中；用Cui-Hung-Wangα