老年癡呆早期生物標(biāo)志物檢測專家共識演講人2026-01-09

目錄01.老年癡呆概述與早期診斷的核心挑戰(zhàn)02.早期生物標(biāo)志物的分類與特征03.檢測技術(shù)的進展與標(biāo)準(zhǔn)化路徑04.臨床應(yīng)用路徑與多學(xué)科協(xié)作模式05.未來挑戰(zhàn)與展望06.總結(jié)：共識的價值與未來方向

老年癡呆早期生物標(biāo)志物檢測專家共識作為臨床神經(jīng)科醫(yī)生，我曾在門診遇到太多令人揪心的場景：一位退休教師剛剛忘記熟悉的家路，一位企業(yè)家在會議上突然想不起關(guān)鍵數(shù)據(jù)，他們的家人起初以為只是“老糊涂”，直到癥狀逐漸加重才匆忙就醫(yī)——而此時，大腦的神經(jīng)退行性病變已進展到難以逆轉(zhuǎn)的階段。阿爾茨海默病（AD）等老年癡呆類型起病隱匿，從出現(xiàn)輕微認(rèn)知障礙（MCI）到癡呆發(fā)作往往經(jīng)歷數(shù)年，若能在臨床前期或早期識別風(fēng)險，干預(yù)窗口將大大提前。近年來，隨著生物標(biāo)志物研究的深入，我們終于有了“窺探”大腦早期病變的“窗口”，而建立科學(xué)、規(guī)范的檢測共識，是讓這些“窗口”真正惠及臨床的關(guān)鍵。本文基于當(dāng)前最佳證據(jù)與多學(xué)科專家經(jīng)驗，系統(tǒng)梳理老年癡呆早期生物標(biāo)志物的分類、檢測技術(shù)、臨床應(yīng)用路徑及未來方向，旨在為臨床實踐與科研提供參考。01ONE老年癡呆概述與早期診斷的核心挑戰(zhàn)

老年癡呆的臨床特征與疾病負(fù)擔(dān)老年癡呆是一組以認(rèn)知功能損害為核心癥狀的綜合征，其中AD占比約60%-70%，其次是路易體癡呆（DLB）、額顳葉癡呆（FTD）和血管性癡呆（VaD）等。AD的典型病理特征包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）異常沉積形成的老年斑、Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs），以及神經(jīng)元突觸丟失和炎癥反應(yīng)。這些病理改變在臨床癥狀出現(xiàn)前15-20年即已啟動，患者最初可能僅表現(xiàn)為近事記憶減退、語言表達(dá)輕微困難，隨著病情進展出現(xiàn)定向障礙、計算力下降、行為異常，最終喪失生活能力。全球約有5000萬癡呆患者，每年新增近1000萬例，我國患者約占全球四分之一，且呈持續(xù)上升趨勢。癡呆不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，還給家庭和社會帶來沉重經(jīng)濟負(fù)擔(dān)——每位AD患者的年均照護成本超過10萬元人民幣，晚期患者甚至需24小時專人監(jiān)護。更令人痛心的是，我國AD患者中僅約21%在早期得到正確診斷，多數(shù)確診時已錯過最佳干預(yù)時機。

傳統(tǒng)診斷模式的局限性在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容長期以來，老年癡呆的診斷依賴臨床癥狀評估、神經(jīng)心理量表和結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查（如MRI觀察海馬萎縮）。然而，這些方法存在明顯缺陷：在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容1.主觀性強：認(rèn)知量表的評分易受教育程度、文化背景影響，輕度認(rèn)知障礙（MCI）階段與正常衰老的鑒別難度大；在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容2.滯后性：結(jié)構(gòu)影像學(xué)（如海馬體積縮小）在病理中度損傷后才出現(xiàn)陽性改變，難以反映早期分子病理；這些局限導(dǎo)致早期診斷困難，亟需客觀、敏感的生物學(xué)標(biāo)志物來突破瓶頸。3.特異性不足：海馬萎縮也可見于抑郁癥、FTD等其他疾病，無法明確病因分型。

生物標(biāo)志物在早期診斷中的價值生物標(biāo)志物是指可客觀測量、反映正常生物過程、病理過程或?qū)χ委煾深A(yù)反應(yīng)的指標(biāo)。在老年癡呆中，早期生物標(biāo)志物能夠：-識別臨床前期患者：在出現(xiàn)癥狀前檢出Aβ、Tau等病理改變，實現(xiàn)“未病先防”；-明確疾病分型：區(qū)分AD、DLB等不同類型癡呆，避免誤診誤治；-監(jiān)測疾病進展：動態(tài)觀察標(biāo)志物變化，評估干預(yù)效果；-推動藥物研發(fā)：以生物標(biāo)志物替代終點（如Aβ-PET陽性率）縮短臨床試驗周期?？梢哉f，生物標(biāo)志物的應(yīng)用是老年癡呆診療從“symptomatictreatment（對癥治療）”走向“disease-modifyingtherapy（疾病修飾治療）”的基石。02ONE早期生物標(biāo)志物的分類與特征

早期生物標(biāo)志物的分類與特征根據(jù)來源與檢測原理，老年癡呆早期生物標(biāo)志物可分為腦脊液（CSF）標(biāo)志物、血液標(biāo)志物、神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物和基因標(biāo)志物四大類，其核心目標(biāo)是反映Aβ代謝異常、Tau病理、神經(jīng)變性三大核心病理過程（即AT(N)框架）。

腦脊液標(biāo)志物：“金標(biāo)準(zhǔn)”的優(yōu)與劣腦脊液與腦細(xì)胞外液直接相通，能更敏感地反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理狀態(tài)，目前仍是AD生物標(biāo)志物檢測的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

腦脊液標(biāo)志物：“金標(biāo)準(zhǔn)”的優(yōu)與劣Aβ相關(guān)標(biāo)志物-Aβ42：Aβ42是Aβ的主要亞型，易聚集成寡聚體和纖維，形成老年斑。AD患者CSF中Aβ42水平顯著降低（約降低30%-50%），原因是腦內(nèi)Aβ沉積導(dǎo)致其“滯留”在腦組織，而非進入CSF。-Aβ40：作為Aβ的另一亞型，Aβ40在CSF中水平穩(wěn)定，多作為內(nèi)參指標(biāo)，與Aβ42比值（Aβ42/Aβ40）可提升診斷特異性（避免穿刺損傷或前處理誤差對Aβ42的影響）。

腦脊液標(biāo)志物：“金標(biāo)準(zhǔn)”的優(yōu)與劣Tau蛋白相關(guān)標(biāo)志物-總Tau（t-Tau）：反映神經(jīng)元損傷和軸突degeneration的非特異性指標(biāo)，AD患者CSFt-Tau水平升高（約2-3倍），但也可見于中風(fēng)、外傷等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。-磷酸化Tau（p-Tau）：包括p-Tau181、p-Tau217、p-Tau231等位點，過度磷酸化的Tau蛋白是NFTs的主要成分。其中，p-Tau217對AD的診斷特異性達(dá)90%以上，且與Aβ-PET顯影高度一致，是目前最具潛力的AD特異性標(biāo)志物。

腦脊液標(biāo)志物：“金標(biāo)準(zhǔn)”的優(yōu)與劣其他神經(jīng)變性標(biāo)志物-神經(jīng)絲輕鏈（NfL）：神經(jīng)元軸突損傷的標(biāo)志物，在AD、DLB、FTD等神經(jīng)退行性疾病中均升高，水平與疾病進展速度相關(guān)，可用于鑒別癡呆類型（如AD的NfL升高幅度低于FTD）。-膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）：反映星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，AD患者CSFGFAP輕度升高，與Tau病理進展相關(guān)，可用于輔助判斷疾病階段。優(yōu)勢：檢測指標(biāo)成熟，與病理改變高度一致，國際公認(rèn)（如NIA-AA指南）；局限：腰椎穿刺有創(chuàng)，患者接受度低；樣本易受溶血、蛋白污染影響，需標(biāo)準(zhǔn)化操作流程。

血液標(biāo)志物：無創(chuàng)檢測的新突破近年來，超高敏檢測技術(shù)（如單分子陣列技術(shù)Simoa、免疫沉淀質(zhì)譜法IP-MS）的發(fā)展，使血液生物標(biāo)志物成為研究熱點，其“無創(chuàng)、便捷、可重復(fù)”的特點有望實現(xiàn)大規(guī)模篩查。

血液標(biāo)志物：無創(chuàng)檢測的新突破Aβ相關(guān)標(biāo)志物血漿Aβ42和Aβ40水平較低（pg/mL級），早期檢測困難。Simoa技術(shù)問世后，研究發(fā)現(xiàn)AD患者血漿Aβ42/Aβ40比值降低，與CSF、Aβ-PET結(jié)果一致，診斷敏感性約85%，特異性約80%。

血液標(biāo)志物：無創(chuàng)檢測的新突破Tau蛋白相關(guān)標(biāo)志物-p-Tau217：多項大型隊列研究（如AT(N)框架研究、DIAN研究）證實，血漿p-Tau217在AD臨床前期即顯著升高，其診斷效能接近CSFp-Tau和Aβ-PET，且能區(qū)分AD與其他癡呆類型（如FTD）。-p-Tau181：血漿p-Tau181水平與AD認(rèn)知損傷程度相關(guān)，在MCI-AD階段即可檢測到升高，且與腦脊液p-Tau181相關(guān)性達(dá)0.8以上，是較成熟的血液標(biāo)志物。

血液標(biāo)志物：無創(chuàng)檢測的新突破NfL與GFAP血漿NfL在多種神經(jīng)退行性疾病中升高，AD患者水平低于FTD、DLB，可用于鑒別診斷；血漿GFAP與CSFGFAP相關(guān)性良好，反映星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，輔助判斷AD疾病進展階段。優(yōu)勢：完全無創(chuàng)，可重復(fù)性高，適合社區(qū)篩查和長期隨訪；局限：部分標(biāo)志物（如Aβ）在血液中濃度極低，檢測技術(shù)尚未完全標(biāo)準(zhǔn)化；個體差異較大（如年齡、腎功能），需結(jié)合臨床解讀。

神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物：可視化大腦的“病理地圖”影像學(xué)標(biāo)志物通過非侵入性技術(shù)直接觀察腦結(jié)構(gòu)、功能或分子病理改變，是“看”見早期病變的重要工具。

神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物：可視化大腦的“病理地圖”結(jié)構(gòu)影像學(xué)：海馬萎縮與皮質(zhì)變薄-MRI：3D-T1序列可測量海馬體積，AD患者海馬萎縮率每年達(dá)5%-7%（正常老年人約1%-2%），是MCI進展為AD的預(yù)測指標(biāo)。皮層厚度分析顯示，AD患者內(nèi)側(cè)顳葉（如內(nèi)嗅皮層、海馬旁回）皮層顯著變薄，特異性達(dá)90%以上。-磁共振波譜（MRS）：檢測腦代謝物（如N-乙酰天冬氨酸NAA、肌酸Cr），AD患者NAA/Cr比值降低（反映神經(jīng)元丟失），肌醇mI/Cr比值升高（反映膠質(zhì)細(xì)胞增生）。

神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物：可視化大腦的“病理地圖”功能影像學(xué)：腦網(wǎng)絡(luò)連接異常-靜息態(tài)功能MRI（rs-fMRI）：AD患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）功能連接減弱，尤其是后扣帶回/楔前葉區(qū)域，與記憶障礙相關(guān)；-任務(wù)態(tài)fMRI：記憶編碼任務(wù)中，AD患者前額葉、海馬激活不足，可輔助鑒別MCI的病因。3.分子影像學(xué)：Aβ與TauPET-Aβ-PET：使用示蹤劑（如florbetapir、florbetaben）可顯示腦內(nèi)Aβ沉積，陽性率在AD癡呆期達(dá)90%以上，MCI期約70%，臨床前期約30%。Aβ-PET能明確“生物標(biāo)志物陽性臨床前期AD”，指導(dǎo)風(fēng)險分層。-Tau-PET：示蹤劑（如flortaucipir、MK-6240）可結(jié)合NFTs，顯示Tau病理分布，AD患者Tau-PET陽性信號內(nèi)側(cè)顳葉→新皮層進展模式與Bra分期一致，能更精準(zhǔn)反映疾病階段。

神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物：可視化大腦的“病理地圖”功能影像學(xué)：腦網(wǎng)絡(luò)連接異常優(yōu)勢：直觀可視化，可定位病變區(qū)域，結(jié)合結(jié)構(gòu)與功能指標(biāo)提升診斷準(zhǔn)確性；局限：Aβ-PET檢查費用高（單次約5000-8000元），示蹤劑半衰期短，需配備專業(yè)設(shè)備與操作人員；Tau-PET對早期Tau病理敏感性仍需提升。

基因標(biāo)志物：風(fēng)險預(yù)警與機制探索基因檢測在老年癡呆中主要用于風(fēng)險預(yù)測和分型，分為致病基因和風(fēng)險基因兩類。

基因標(biāo)志物：風(fēng)險預(yù)警與機制探索致病基因（常染色體顯性遺傳）-APP、PSEN1、PSEN2：突變導(dǎo)致Aβ生成異常，占家族性AD的10%-15%，攜帶者通常在40-50歲發(fā)病，可通過基因檢測和生物標(biāo)志物監(jiān)測進行早期干預(yù)（如Aβ靶向藥物臨床試驗）。

基因標(biāo)志物：風(fēng)險預(yù)警與機制探索風(fēng)險基因（多基因遺傳）-APOEε4等位基因：最強遺傳風(fēng)險因素，攜帶1個ε4allele使AD風(fēng)險增加3-4倍，攜帶2個增加8-12倍；APOEε2為保護基因，風(fēng)險降低40%。-TREM2、ABCA7等：參與小膠質(zhì)細(xì)胞功能和脂質(zhì)代謝，多基因風(fēng)險評分（PRS）可結(jié)合APOE提升風(fēng)險預(yù)測能力。應(yīng)用價值：致病基因檢測用于家族性AD的預(yù)警和產(chǎn)前咨詢；APOE分型輔助生物標(biāo)志物解讀（如APOEε4攜帶者CSFAβ42降低更顯著）；局限：APOEε4并非診斷標(biāo)準(zhǔn)，僅用于風(fēng)險評估；基因檢測涉及倫理問題，需嚴(yán)格知情同意。321403ONE檢測技術(shù)的進展與標(biāo)準(zhǔn)化路徑

檢測技術(shù)的進展與標(biāo)準(zhǔn)化路徑生物標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化離不開檢測技術(shù)的進步和質(zhì)量控制，否則“同一份樣本在不同實驗室結(jié)果不同”將嚴(yán)重影響共識落地。

檢測技術(shù)的迭代與創(chuàng)新免疫檢測技術(shù)：從ELISA到超敏檢測-傳統(tǒng)ELISA：檢測CSF標(biāo)志物的主力，但靈敏度有限（檢測下限約1-10pg/mL），難以滿足血漿標(biāo)志物檢測需求；-單分子陣列技術(shù)（Simoa）：通過“數(shù)字ELISA”原理將靈敏度提升1000倍（檢測下限0.01-0.1pg/mL），使血漿p-Tau217、Aβ42等低濃度標(biāo)志物檢測成為可能；-免疫沉淀質(zhì)譜法（IP-MS）：結(jié)合免疫沉淀與質(zhì)譜分析，可同時檢測多種標(biāo)志物，避免抗體交叉反應(yīng)，提升結(jié)果準(zhǔn)確性。

檢測技術(shù)的迭代與創(chuàng)新影像技術(shù)：從結(jié)構(gòu)到分子、從靜態(tài)到動態(tài)030201-高場強MRI（7T及以上）：可顯示微米級海馬亞區(qū)結(jié)構(gòu)變化，更早期識別神經(jīng)元損傷；-新型Tau-PET示蹤劑：如MK-6240對NFTs親和力更高，可檢測早期BraI-II期Tau病理；-動態(tài)PET：通過連續(xù)掃描示蹤劑代謝動力學(xué)，提升定量準(zhǔn)確性，減少個體差異。

檢測技術(shù)的迭代與創(chuàng)新多組學(xué)整合：標(biāo)志物聯(lián)合檢測單一標(biāo)志物難以全面反映AD病理，多組學(xué)聯(lián)合（如CSFAβ42+p-Tau217+NfL+Aβ-PET）可提升診斷敏感性至95%以上。人工智能（AI）算法（如機器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)）能整合臨床、影像、生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)，建立預(yù)測模型，實現(xiàn)個體化風(fēng)險評估。

標(biāo)準(zhǔn)化：從“實驗室指標(biāo)”到“臨床工具”生物標(biāo)志物檢測的標(biāo)準(zhǔn)化是共識落地的核心，需覆蓋“樣本采集-前處理-檢測分析-結(jié)果解讀”全流程。

標(biāo)準(zhǔn)化：從“實驗室指標(biāo)”到“臨床工具”樣本采集與前處理No.3-CSF采集：嚴(yán)格規(guī)范腰椎穿刺體位（側(cè)臥位L3-L4或L4-L5間隙）、壓力（100-200mmH2O）、留取管數(shù)（3管，每管1-2mL），避免溶血和蛋白污染；-血液采集：空腹?fàn)顟B(tài)下采集EDTA抗凝全血，2小時內(nèi)分離血漿（-80℃凍存，避免反復(fù)凍融）；-影像采集：統(tǒng)一MRI序列（如3D-T1、FLAIR、DWI）、PET掃描參數(shù)（如注射劑量、顯影時間），使用相同后處理軟件（如FreeSurfer、PMOD）。No.2No.1

標(biāo)準(zhǔn)化：從“實驗室指標(biāo)”到“臨床工具”質(zhì)量控制體系-室內(nèi)質(zhì)控：每批檢測設(shè)置高、中、低濃度質(zhì)控品，變異系數(shù)（CV）需<15%（CSF標(biāo)志物）或<20%（血漿標(biāo)志物）；01-室間質(zhì)評：參加國際能力驗證計劃（如ADNI、DEMOGLIA），確保不同實驗室結(jié)果可比；02-參考物質(zhì)：開發(fā)國際參考品（如重組Aβ42、p-Tau217），實現(xiàn)絕對定量而非相對定量。03

標(biāo)準(zhǔn)化：從“實驗室指標(biāo)”到“臨床工具”結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)-CSF標(biāo)志物：采用“cutoff值法”（如Aβ42<600pg/mL、p-Tau217>20pg/mL提示AD病理），或結(jié)合連續(xù)變量（如Aβ42/Aβ40<0.1）；01-血液標(biāo)志物：需建立年齡、腎功能校正后的參考區(qū)間，如50-65歲人群血漿p-Tau217>8.5pg/mL提示AD風(fēng)險；02-影像標(biāo)志物：Aβ-PET采用“視覺閱讀量表”（如CDR-RB評分≥2分陽性），Tau-PET需結(jié)合Bra分期（如BraIII期以上提示臨床期AD）。0304ONE臨床應(yīng)用路徑與多學(xué)科協(xié)作模式

臨床應(yīng)用路徑與多學(xué)科協(xié)作模式生物標(biāo)志物的最終價值在于指導(dǎo)臨床實踐，需結(jié)合患者認(rèn)知狀態(tài)、疾病風(fēng)險分層制定個體化應(yīng)用路徑。

不同認(rèn)知階段的應(yīng)用策略臨床前期AD（生物標(biāo)志物陽性+認(rèn)知正常）010203-目標(biāo)人群：APOEε4攜帶者、家族性AD一級親屬、有主觀認(rèn)知下降（SCD）但量表正常者；-檢測組合：血漿p-Tau217+Aβ42/Aβ40初篩，陽性者行Aβ-PET/CSF確認(rèn)；-干預(yù)措施：生活方式干預(yù)（地中海飲食、規(guī)律運動、認(rèn)知訓(xùn)練）、參與AD預(yù)防臨床試驗（如Aβ靶向藥物抗治療）。

不同認(rèn)知階段的應(yīng)用策略輕度認(rèn)知障礙（MCI）階段-核心任務(wù)：鑒別MCI-AD與MCI非AD（如血管性、抑郁相關(guān)）；01-檢測組合：CSFAβ42+p-Tau217+結(jié)構(gòu)MRI（海馬萎縮），或血液p-Tau217+NfL；02-臨床決策：生物標(biāo)志物陽性者啟動AD疾病修飾治療（如抗Aβ單抗）、膽堿酯酶抑制劑；定期隨訪（每6個月評估認(rèn)知+標(biāo)志物變化）。03

不同認(rèn)知階段的應(yīng)用策略癡呆期-目標(biāo)：明確病因分型（AD混合型、純AD等），排除其他可逆性因素（如腫瘤、代謝?。?；-檢測組合：Aβ-PET+Tau-PET+CSFt-Tau/NfL+基因檢測（早發(fā)性癡呆）；-治療原則：多靶點干預(yù)（抗Aβ+抗Tau+控制共?。?，結(jié)合非藥物干預(yù)（音樂療法、康復(fù)訓(xùn)練）。030102

多學(xué)科協(xié)作（MDT）模式-檢驗科：建立生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化檢測平臺，出具可解讀的報告；05-康復(fù)科/社工：制定個體化康復(fù)計劃，提供家庭支持與社區(qū)資源對接。06-神經(jīng)心理評估團隊：標(biāo)準(zhǔn)化認(rèn)知量表（如MMSE、MoCA、ADAS-Cog）檢測；03-影像科：負(fù)責(zé)MRI/PET檢查與后處理，提供結(jié)構(gòu)、功能、分子影像報告；04老年癡呆的診療需神經(jīng)內(nèi)科、老年科、精神科、影像科、檢驗科、康復(fù)科等多學(xué)科協(xié)作，建立“篩查-診斷-干預(yù)-隨訪”全流程管理體系：01-神經(jīng)內(nèi)科/老年科：主導(dǎo)臨床評估與治療方案制定；02

患者教育與知情同意生物標(biāo)志物檢測涉及倫理問題，需充分告知患者及家屬：01-檢測目的：明確早期診斷、風(fēng)險預(yù)測或療效監(jiān)測，而非“貼標(biāo)簽”；02-局限性：如血液標(biāo)志物假陽性/假陰性可能，影像檢查的輻射（PET）與費用；03-結(jié)果意義：陽性結(jié)果不代表一定發(fā)病，陰性結(jié)果不能完全排除風(fēng)險，需結(jié)合臨床綜合判斷；04-后續(xù)管理：若檢測陽性，需制定定期隨訪計劃，必要時參與干預(yù)研究。0505ONE未來挑戰(zhàn)與展望

未來挑戰(zhàn)與展望盡管老年癡呆早期生物標(biāo)志物研究取得顯著進展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需跨學(xué)科協(xié)作共同突破。

現(xiàn)有標(biāo)志物的局限性-特異性不足：p-Tau在AD與其他tauopathies（如皮質(zhì)基底節(jié)變性、進行性核上性麻痹）中均可升高，需開發(fā)更特異的亞型標(biāo)志物（如p-Tau217vsp-Tau181）；-動態(tài)監(jiān)測需求：標(biāo)志物水平如何反映短期變化（如藥物干預(yù)后1-3個月），需建立更頻繁的檢測方案；-人群適用性：現(xiàn)有數(shù)據(jù)多基于高加索人群，亞洲人群（如中國人）標(biāo)志物參考區(qū)間需進一步驗證。

新技術(shù)與新標(biāo)志物的探索-外泌體標(biāo)志物：腦源性