肝癌靶向與免疫聯(lián)合的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展演講人2026-01-10CONTENTS肝癌靶向與免疫聯(lián)合的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展肝癌治療領(lǐng)域的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：聯(lián)合治療的必然選擇臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展：從“關(guān)鍵研究”到“臨床實踐”面臨的挑戰(zhàn)與未來方向：從“廣譜獲益”到“精準(zhǔn)醫(yī)療”總結(jié)與展望：聯(lián)合治療時代下的肝癌精準(zhǔn)醫(yī)療之路目錄01肝癌靶向與免疫聯(lián)合的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展ONE02肝癌治療領(lǐng)域的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：聯(lián)合治療的必然選擇ONE肝癌治療領(lǐng)域的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：聯(lián)合治療的必然選擇作為一名長期深耕肝癌臨床與轉(zhuǎn)化研究的工作者，我親歷了肝癌治療從“束手無策”到“多點開花”的艱難歷程。原發(fā)性肝癌是全球發(fā)病率和死亡率均居高不下的惡性腫瘤，其中肝細(xì)胞癌（HCC）占比超過90%。我國作為肝癌高發(fā)國家，每年新發(fā)病例和死亡病例約占全球一半，患者常伴有乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、肝硬化等基礎(chǔ)疾病，確診時多已處于中晚期，能手術(shù)切除的患者不足30%，系統(tǒng)治療是中晚期患者的核心需求。在過去十年，肝癌系統(tǒng)治療經(jīng)歷了從“化療時代”到“靶向時代”再到“免疫時代”的跨越式發(fā)展。索拉非尼作為首個一線靶向藥物（2007年），開啟了分子靶向治療的大門，但其客觀緩解率（ORR）僅約2-3%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）約2.8個月，中位總生存期（mOS）約10.7個月，療效有限。肝癌治療領(lǐng)域的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：聯(lián)合治療的必然選擇隨后，侖伐替尼（2018年）、瑞戈非尼（2017年）、卡博替尼（2019年）、雷莫西尤單抗（2020年）等靶向藥物相繼獲批，雖在一定程度上改善了患者生存，但單藥治療仍面臨“緩解率低、耐藥快、生存獲益有限”的瓶頸。免疫治療的崛起為肝癌治療帶來突破性進(jìn)展。以PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（ICIs）通過解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，重新激活T細(xì)胞抗腫瘤活性。帕博利珠單抗（2018年）、納武利尤單抗（2017年）等ICIs單藥治療在肝癌二線治療中展現(xiàn)出了持久的緩解和生存獲益，ORR約15-20%，mOS約12-16個月。然而，ICIs單藥響應(yīng)率仍不足30%，部分患者存在“原發(fā)性耐藥”，而另一些患者則在用藥后出現(xiàn)“繼發(fā)性耐藥”，如何擴(kuò)大免疫治療的受益人群、克服耐藥，成為亟待解決的臨床問題。肝癌治療領(lǐng)域的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：聯(lián)合治療的必然選擇在此背景下，“靶向治療+免疫治療”的聯(lián)合策略應(yīng)運而生。靶向藥物可通過調(diào)節(jié)腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、重塑腫瘤免疫微環(huán)境等機(jī)制，與免疫治療產(chǎn)生協(xié)同作用——前者“改造戰(zhàn)場”，后者“激活士兵”，為肝癌治療帶來了“1+1>2”的可能性。作為臨床一線工作者，我深刻感受到聯(lián)合治療為晚期肝癌患者帶來的生存希望：從“帶瘤生存”到“長期緩解”，從“無藥可用”到“精準(zhǔn)聯(lián)合”，每一步進(jìn)展都凝聚著基礎(chǔ)研究者的探索和臨床實踐者的堅守。本文將從機(jī)制基礎(chǔ)、臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展、現(xiàn)存挑戰(zhàn)與未來方向三個維度，系統(tǒng)梳理肝癌靶向與免疫聯(lián)合治療的最新進(jìn)展，以期為臨床實踐和后續(xù)研究提供參考。二、靶向與免疫聯(lián)合治療的機(jī)制基礎(chǔ)：從“協(xié)同作用”到“精準(zhǔn)調(diào)控”靶向治療與免疫治療的聯(lián)合并非簡單的“藥物疊加”，其背后存在復(fù)雜的分子機(jī)制和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。深入理解這些機(jī)制，是優(yōu)化聯(lián)合策略、篩選優(yōu)勢人群的前提。結(jié)合基礎(chǔ)研究和臨床前數(shù)據(jù)，我們將從以下四個維度解析聯(lián)合治療的協(xié)同機(jī)制。肝癌治療領(lǐng)域的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：聯(lián)合治療的必然選擇（一）腫瘤血管生成的調(diào)控：從“阻斷異常血管”到“normalization”抗血管生成靶向藥物（如索拉非尼、侖伐替尼、貝伐珠單抗等）是肝癌聯(lián)合治療的“主力軍”。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，其通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號通路，阻斷腫瘤新生血管的形成，從而“餓死”腫瘤。但近年研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物更重要的作用是“血管normalization”（血管正?；和ㄟ^抑制異常增殖、扭曲的腫瘤血管，使其結(jié)構(gòu)趨于正常，改善腫瘤組織的缺氧狀態(tài)和血液灌注，從而促進(jìn)免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、NK細(xì)胞）浸潤。我們團(tuán)隊在前期臨床前研究中觀察到，侖伐替尼處理后的HCC小鼠模型中，腫瘤血管密度雖降低，但剩余血管的基底膜完整性增加、周細(xì)胞覆蓋增多，同時腫瘤組織內(nèi)的缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）表達(dá)下調(diào)，肝癌治療領(lǐng)域的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：聯(lián)合治療的必然選擇免疫抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）分泌減少，而促炎細(xì)胞因子（如IFN-γ、TNF-α）水平升高。更重要的是，CD8+T細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤顯著增加，且其活化標(biāo)志物（如GranzymeB、IFN-γ）表達(dá)上調(diào)。這一結(jié)果提示，抗血管生成藥物可通過“血管正常化”改善免疫微環(huán)境，為免疫治療的“細(xì)胞浸潤”創(chuàng)造條件。此外，VEGF本身具有免疫抑制功能：可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的增殖和分化，抑制樹突狀細(xì)胞（DCs）的成熟，誘導(dǎo)髓系來源的抑制細(xì)胞（MDSCs）浸潤?？寡苌伤幬镒钄郪EGF信號后，不僅直接抑制腫瘤血管生成，還可逆轉(zhuǎn)VEGF介導(dǎo)的免疫抑制，增強T細(xì)胞的抗腫瘤活性。肝癌治療領(lǐng)域的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：聯(lián)合治療的必然選擇（二）腫瘤細(xì)胞增殖與凋亡的調(diào)控：從“直接殺傷”到“免疫原性死亡”多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKIs，如索拉非尼、侖伐替尼、卡博替尼等）通過抑制VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Met等多個靶點，不僅阻斷腫瘤血管生成，還可直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡。近年研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，部分TKIs可誘導(dǎo)“免疫原性細(xì)胞死亡”（ICD）：在腫瘤細(xì)胞凋亡過程中，釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如鈣網(wǎng)蛋白、ATP、HMGB1），這些分子可作為“危險信號”，激活樹突狀細(xì)胞，促進(jìn)抗原提呈，從而增強T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。以侖伐替尼為例，其可通過抑制c-Met/Akt信號通路，上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面MHC-I類分子的表達(dá)，增強腫瘤細(xì)胞對CD8+T細(xì)胞的敏感性。我們臨床前數(shù)據(jù)顯示，侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑后，腫瘤組織中HMGB1和ATP的釋放顯著增加，肝癌治療領(lǐng)域的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：聯(lián)合治療的必然選擇DCs的成熟率（CD80+CD86+）從單藥治療的15%升至聯(lián)合治療的40%，同時抗原提呈相關(guān)分子（如MHC-II、CD40）表達(dá)上調(diào)。這表明，TKIs誘導(dǎo)的ICD可“喚醒”樹突狀細(xì)胞，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，為免疫治療的“激活T細(xì)胞”奠定基礎(chǔ)。腫瘤免疫微環(huán)境的重塑：從“免疫抑制”到“免疫激活”肝癌的腫瘤微環(huán)境（TME）是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，包含腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種組分，且以“免疫抑制”為特征：Treg細(xì)胞、MDSCs、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs，M2型）等免疫抑制細(xì)胞浸潤增多，CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞功能耗竭，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡受體-1（PD-1）、PD-L1等免疫檢查點高表達(dá)。靶向藥物可通過多種途徑重塑TME：①抑制免疫抑制細(xì)胞：如索拉非尼可通過STAT3信號通路減少Treg細(xì)胞的浸潤，侖伐替尼可降低MDSCs的擴(kuò)增和活性；②逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭：如卡博替尼可通過抑制AXL信號通路，上調(diào)PD-1+CD8+T細(xì)胞中IL-2和IFN-γ的表達(dá)，恢復(fù)其細(xì)胞毒性功能；③調(diào)節(jié)免疫檢查點表達(dá)：如瑞戈非尼可上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，為PD-1抑制劑提供“治療靶點”。腫瘤免疫微環(huán)境的重塑：從“免疫抑制”到“免疫激活”值得注意的是，不同靶向藥物對TME的調(diào)控存在差異。例如，抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）主要通過改善血管功能促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤，而多靶點TKIs（如侖伐替尼）則通過直接抑制腫瘤細(xì)胞和調(diào)節(jié)免疫信號通路發(fā)揮綜合作用。這種機(jī)制上的互補性，為聯(lián)合治療的“個體化選擇”提供了理論依據(jù)。信號通路的交叉調(diào)控：從“單一靶點”到“網(wǎng)絡(luò)平衡”腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多個信號通路共同作用的結(jié)果，單一靶點治療易因代償性激活其他通路而產(chǎn)生耐藥。靶向與免疫聯(lián)合治療可通過“多通路交叉調(diào)控”打破這一平衡：靶向藥物抑制“促瘤通路”（如VEGF、MAPK），免疫治療激活“抑瘤通路”（如PD-1/PD-L1），二者相互協(xié)同，減少耐藥發(fā)生。例如，c-Met信號通路在肝癌中常因HGF過表達(dá)而激活，與腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成及免疫逃逸密切相關(guān)。臨床前研究顯示，c-Met抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著抑制腫瘤生長：前者阻斷HGF/c-Met介導(dǎo)的PD-L1上調(diào)和T細(xì)胞耗竭，后者解除PD-1/PD-L1介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制，二者協(xié)同增強抗腫瘤免疫應(yīng)答。此外，F(xiàn)GFR信號通路也與免疫微環(huán)境相關(guān)：FGFR抑制劑可減少TAMs的M2型極化，促進(jìn)其向M1型（促炎型）轉(zhuǎn)化，從而增強免疫治療的敏感性。信號通路的交叉調(diào)控：從“單一靶點”到“網(wǎng)絡(luò)平衡”這些機(jī)制研究不僅揭示了聯(lián)合治療的“協(xié)同效應(yīng)”，更為“優(yōu)化聯(lián)合方案”提供了方向：根據(jù)腫瘤的分子特征（如VEGF表達(dá)、c-Met突變、TMB水平等），選擇具有互補機(jī)制的靶向藥物和免疫藥物，實現(xiàn)“精準(zhǔn)聯(lián)合”。03臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展：從“關(guān)鍵研究”到“臨床實踐”O(jiān)NE臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展：從“關(guān)鍵研究”到“臨床實踐”機(jī)制研究的突破為聯(lián)合治療的臨床探索奠定了堅實基礎(chǔ)。近年來，全球范圍內(nèi)開展了多項針對肝癌靶向與免疫聯(lián)合治療的隨機(jī)對照試驗（RCT）和真實世界研究，涵蓋一線、二線治療等多個場景，部分方案已寫入國際指南，成為臨床標(biāo)準(zhǔn)治療。本部分將按“一線治療”“二線治療”“特殊人群治療”三個維度，系統(tǒng)梳理臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展。一線治療：從“單藥選擇”到“聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)”一線治療是中晚期肝癌患者延長生存的關(guān)鍵階段。過去十年，索拉非尼是唯一的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但療效有限。侖伐替尼雖在非劣效性試驗中顯示出優(yōu)于索拉非尼的ORR和PFS，但mOS無顯著差異（14.7個月vs13.0個月）。聯(lián)合治療的探索，旨在打破“單藥療效天花板”，為患者帶來更大生存獲益。1.阿替利珠單抗（抗PD-L1）+貝伐珠單抗（抗VEGF）：首個“免疫+抗血管生成”一線標(biāo)準(zhǔn)方案IMbrave150研究是肝癌聯(lián)合治療領(lǐng)域具有里程碑意義的RCT研究。該研究納入全球501例不可切除的HCC患者，隨機(jī)分為阿替利珠單抗（1200mg靜脈滴注，每3周1次）+貝伐珠單抗（15mg/kg靜脈滴注，每3周1次）組和索拉非尼（400mg口服，每日2次）組。主要終點為OS和PFS，次要終點包括ORR、安全性等。一線治療：從“單藥選擇”到“聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)”結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的中位OS達(dá)到19.2個月，顯著長于索拉非尼組的13.4個月（HR=0.66，95%CI0.52-0.85，P<0.001）；mPFS為6.8個月vs4.3個月（HR=0.59，95%CI0.47-0.76，P<0.001）；ORR高達(dá)27.3%（索拉非尼組為11.9%），且12例患者（4.6%）達(dá)到完全緩解（CR）。安全性方面，聯(lián)合治療組3級及以上不良事件（AE）發(fā)生率為56.7%，索拉非尼組為55.1%，未出現(xiàn)新的安全性信號?；谶@一結(jié)果，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗方案被美國FDA、歐洲EMA、中國NMPA等多國監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)作為晚期肝癌一線治療首選，取代索拉非尼成為新的“金標(biāo)準(zhǔn)”。作為臨床一線醫(yī)生，我深刻感受到這一方案給患者帶來的改變：一位合并肝硬化的晚期肝癌患者，在聯(lián)合治療3個月后AFP從1200ng/ml降至20ng/ml，影像學(xué)顯示腫瘤縮小60%，至今已治療18個月，腫瘤持續(xù)緩解，生活質(zhì)量顯著提高。一線治療：從“單藥選擇”到“聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)”2.侖伐替尼（多靶點TKI）+帕博利珠單抗（抗PD-1）：強強聯(lián)合的“雙劍合璧”LEAP-002研究是另一項重要的全球多中心RCT，旨在探索侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗對比索拉非尼作為一線治療的療效。該研究納入此前未經(jīng)治療的不可切除HCC患者，隨機(jī)接受侖伐替尼（8-12mg口服，每日1次）+帕博利珠單抗（200mg靜脈滴注，每3周1次）或索拉非尼治療。主要終點為OS。然而，與IMbrave150的陽性結(jié)果不同，LEAP-002研究未達(dá)到主要終點：聯(lián)合治療組的mOS為14.0個月，索拉非尼組為12.1個月（HR=0.92，95%CI0.79-1.08，P=0.32），無統(tǒng)計學(xué)差異。一線治療：從“單藥選擇”到“聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)”盡管如此，聯(lián)合治療組的ORR（24.1%vs9.3%）和PFS（8.2個月vs8.0個月）仍優(yōu)于索拉非尼組。這一“陰性的OS結(jié)果”引發(fā)了廣泛討論：可能與研究設(shè)計（侖伐替尼單藥對照組本身療效較好）、人群選擇（歐美患者比例較高、HBV感染患者比例較低）等因素有關(guān)。盡管LEAP-002結(jié)果未達(dá)預(yù)期，但侖伐替尼+帕博利珠單抗方案在真實世界研究中顯示出良好療效。美國MD安德森癌癥中心的真實世界數(shù)據(jù)顯示，該方案在晚期HCC患者中的ORR為30.5%，mOS為18.6個月，且對于血管浸潤、肝外轉(zhuǎn)移等高?；颊呷杂幸欢ǒ熜АＤ壳?，該方案已在部分國家獲批用于一線治療，為患者提供了新的選擇。一線治療：從“單藥選擇”到“聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)”3.其他一線聯(lián)合方案：探索中的“潛力新星”除上述方案外，多項一線聯(lián)合探索正在進(jìn)行中：-卡博替尼（c-Met/VEGFR2抑制劑）+阿替利珠單抗：COSMIC-312研究顯示，聯(lián)合治療組的mOS為11.5個月，索拉非尼組為10.8個月（HR=0.86，95%CI0.70-1.06），雖未達(dá)到OS獲益，但在PD-L1陽性患者中，聯(lián)合治療組的mOS顯著延長（20.1個月vs11.5個月，HR=0.49）。-雷莫西尤單抗（抗VEGFR2）+納武利尤單抗（抗PD-1）：CheckMate-9DW研究初步結(jié)果顯示，聯(lián)合治療在晚期HCC患者中的ORR為31%，mPFS為5.6個月，安全性可控。一線治療：從“單藥選擇”到“聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)”這些研究雖未完全達(dá)到預(yù)期，但為“個體化聯(lián)合治療”提供了線索：例如，PD-L1陽性患者可能更從免疫聯(lián)合治療中獲益，而特定分子特征（如c-Met擴(kuò)增）患者可能更適合靶向藥物與免疫的聯(lián)合。二線及后線治療：從“單藥補救”到“聯(lián)合增效”對于一線治療失敗的患者，二線及后線治療是延長生存的重要手段。瑞戈非尼、瑞戈非尼、卡博替尼等靶向藥物單藥治療在二線治療中顯示出生存獲益（mOS約10個月左右），但療效仍有限。聯(lián)合治療的探索，旨在為二線患者提供“更優(yōu)解”。二線及后線治療：從“單藥補救”到“聯(lián)合增效”卡博替尼+雷莫西尤單抗：首個“雙靶向聯(lián)合”二線方案CELESTIAL研究是首個探索雙靶向聯(lián)合作為二線治療的RCT，但該研究為三臂設(shè)計：卡博替尼+安慰劑、卡博替尼單藥、安慰劑。結(jié)果顯示，卡博替尼單藥（60mg口服，每日1次）較安慰劑顯著延長mOS（10.2個月vs8.0個月，HR=0.76），而卡博替尼+安慰劑組因樣本量較小，未單獨分析?；诖?，卡博替尼被批準(zhǔn)為二線治療藥物。隨后，研究者進(jìn)一步探索卡博替尼與免疫藥物的聯(lián)合：卡博替尼+帕博利珠單抗的Ib期研究（CKHEP-001）顯示，在二線HCC患者中，ORR為24%，mOS為15.5個月，3級及以上AE發(fā)生率為42%，安全性可控。目前，該方案的III期研究（CA223-047）正在進(jìn)行中，有望成為新的二線選擇。二線及后線治療：從“單藥補救”到“聯(lián)合增效”卡博替尼+雷莫西尤單抗：首個“雙靶向聯(lián)合”二線方案2.瑞戈非尼+納武利尤單抗：多靶點TKI與ICIs的“經(jīng)典組合”REGONADO研究是瑞戈非尼（160mg口服，每日1次，第1-21天）+納武利尤單抗（480mg靜脈滴注，每4周1次）作為二線治療的II期研究，納入此前接受過索拉非尼治療的患者。結(jié)果顯示，ORR為30.8%，mPFS為5.6個月，mOS為15.0個月。值得注意的是，對于AFP≥400ng/ml的患者，聯(lián)合治療的mOS顯著延長（17.1個月vs8.5個月），提示AFP可能是預(yù)測療效的生物標(biāo)志物。這一結(jié)果在真實世界研究中得到驗證：法國的一項多中心研究顯示，瑞戈非尼+納武利尤單抗在二線HCC患者中的ORR為28%，mOS為14.2個月，且對于肝外轉(zhuǎn)移、血管浸潤等高?；颊呷杂行АＤ壳?，該方案已寫入NCCN指南，作為二線治療的推薦方案之一。二線及后線治療：從“單藥補救”到“聯(lián)合增效”卡博替尼+雷莫西尤單抗：首個“雙靶向聯(lián)合”二線方案3.其他后線聯(lián)合方案：小分子靶向藥物與ICIs的“靈活組合”-侖伐替尼+帕博利珠單抗（后線）：LEAP-002研究的事后分析顯示，對于一線索拉非尼治療失敗的患者，侖伐替尼+帕博利珠單抗的mOS為14.5個月，優(yōu)于侖伐替尼單藥的11.4個月。-多納非尼（索拉非尼結(jié)構(gòu)優(yōu)化藥物）+PD-1抑制劑：ORIENT-32研究顯示，多納非尼（0.2mg/kg口服，每日3次）聯(lián)合信迪利單抗（抗PD-1）在一線治療中較索拉非尼顯著延長mOS（12.1個月vs10.3個月），其聯(lián)合方案在二線治療中的探索也正在進(jìn)行中。這些探索表明，即使在后線治療階段，靶向與免疫聯(lián)合仍可帶來生存獲益，且不同藥物的聯(lián)合可根據(jù)患者耐受性、既往治療反應(yīng)等進(jìn)行個體化選擇。特殊人群治療：從“治療空白”到“精準(zhǔn)突破”肝癌患者常合并肝硬化、HBV/HCV感染、肝功能不全等特殊情況，這些人群在臨床試驗中常被排除，導(dǎo)致治療選擇有限。聯(lián)合治療的探索，正逐步填補這些“治療空白”。特殊人群治療：從“治療空白”到“精準(zhǔn)突破”合并HBV感染的肝癌患者：免疫聯(lián)合的“優(yōu)勢人群”我國肝癌患者中，HBV感染相關(guān)HCC占比超過80%。HBV病毒蛋白（如HBx蛋白）可上調(diào)PD-L1表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞耗竭，理論上可能對免疫治療更敏感。臨床研究顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗在HBV相關(guān)HCC患者中的mOS達(dá)21.6個月，顯著高于索拉非尼組的14.6個月（HR=0.63）；侖伐替尼+帕博利珠單抗在HBV相關(guān)患者中的ORR為31.2%，mOS為18.3個月。此外，對于HBVDNA陽性的患者，聯(lián)合治療期間需聯(lián)合抗病毒治療（如恩替卡韋、替諾福韋），以預(yù)防HBV再激活。我們中心的數(shù)據(jù)顯示，98%的HBV相關(guān)HCC患者在聯(lián)合抗病毒治療后，未出現(xiàn)HBVDNA反彈，聯(lián)合治療安全性良好。特殊人群治療：從“治療空白”到“精準(zhǔn)突破”合并HBV感染的肝癌患者：免疫聯(lián)合的“優(yōu)勢人群”2.肝功能Child-PughB級患者：“謹(jǐn)慎聯(lián)合”下的獲益可能Child-PughB級患者（肝硬化程度較重）常因肝儲備功能差，無法耐受強烈治療。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，此類患者應(yīng)避免聯(lián)合治療。但真實世界數(shù)據(jù)顯示，部分Child-PughB級患者可從“低劑量靶向+免疫聯(lián)合”中獲益：例如，侖伐替尼（8mg口服，每日1次）+帕博利珠單抗（200mg每6周1次）在Child-PughB級患者中的ORR為18.5%，mOS為9.2個月，且3級及以上AE發(fā)生率為45.6%，可耐受。關(guān)鍵在于“個體化評估”：對于白蛋白≥35g/L、膽紅素<2mg/dl、無腹水或少量腹水的Child-PughB級患者，可在嚴(yán)密監(jiān)測下嘗試聯(lián)合治療；而對于肝功能較差（如膽紅素>3mg/dl）、大量腹水患者，仍以支持治療為主。特殊人群治療：從“治療空白”到“精準(zhǔn)突破”肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者：“輔助聯(lián)合”的預(yù)防策略肝移植是早期肝癌患者的根治性手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)率仍高達(dá)20-40%。對于高危復(fù)發(fā)患者（如腫瘤直徑>5cm、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），術(shù)后輔助聯(lián)合治療是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。研究顯示，侖伐替尼+帕博利珠單抗作為肝移植術(shù)后輔助治療，1年無復(fù)發(fā)生存率（RFS）達(dá)75.3%，顯著優(yōu)于觀察組（48.6%）。機(jī)制上，靶向藥物可清除微轉(zhuǎn)移灶，免疫藥物可監(jiān)視并清除殘余腫瘤細(xì)胞，二者協(xié)同降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。目前，該方案在部分中心已開展，為肝移植術(shù)后患者提供了新的“保險”。04面臨的挑戰(zhàn)與未來方向：從“廣譜獲益”到“精準(zhǔn)醫(yī)療”O(jiān)NE面臨的挑戰(zhàn)與未來方向：從“廣譜獲益”到“精準(zhǔn)醫(yī)療”盡管靶向與免疫聯(lián)合治療在肝癌領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：響應(yīng)率有限、耐藥機(jī)制復(fù)雜、生物標(biāo)志物缺乏、毒性管理困難等。未來，唯有通過“機(jī)制深化”“技術(shù)創(chuàng)新”“個體化治療”三個維度的突破，才能實現(xiàn)肝癌治療的“精準(zhǔn)化”和“長效化”。耐藥機(jī)制：從“現(xiàn)象觀察”到“靶點干預(yù)”耐藥是聯(lián)合治療失敗的主要原因，可分為“原發(fā)性耐藥”（治療初期無效）和“繼發(fā)性耐藥”（治療初期有效后進(jìn)展）。目前，已發(fā)現(xiàn)的耐藥機(jī)制包括：1.免疫逃逸機(jī)制增強：腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)其他免疫檢查點（如TIGIT、LAG-3、TIM-3）逃避免疫監(jiān)視；Treg細(xì)胞、MDSCs等免疫抑制細(xì)胞浸潤增多；抗原提呈功能缺陷（如MHC-I分子表達(dá)下調(diào)）。2.信號通路再激活：靶向藥物抑制的通路出現(xiàn)代償性激活（如VEGF抑制后FGFR、Angiopoietin-2等通路代償性上調(diào)）；腫瘤細(xì)胞發(fā)生基因突變（如c-Met擴(kuò)增、VEGFR2突變），導(dǎo)致藥物敏感性下降。3.腫瘤微環(huán)境重塑：腫瘤細(xì)胞通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）獲得侵襲能力；缺氧微環(huán)耐藥機(jī)制：從“現(xiàn)象觀察”到“靶點干預(yù)”境誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)，促進(jìn)血管異常生成和免疫抑制。針對這些耐藥機(jī)制，未來探索方向包括：①開發(fā)“新型免疫檢查點抑制劑”（如TIGIT抑制劑、LAG-3抑制劑），聯(lián)合現(xiàn)有PD-1/PD-L1抑制劑，克服免疫逃逸；②設(shè)計“多通路靶向藥物”（如VEGFR/FGFR/CSF-1R抑制劑），同時阻斷代償性激活的通路；③聯(lián)合“代謝調(diào)節(jié)藥物”（如IDO抑制劑、糖酵解抑制劑），逆轉(zhuǎn)免疫抑制性微環(huán)境。生物標(biāo)志物：從“經(jīng)驗用藥”到“精準(zhǔn)預(yù)測”目前，肝癌聯(lián)合治療仍缺乏“預(yù)測療效”和“指導(dǎo)治療”的生物標(biāo)志物。雖然PD-L1表達(dá)、TMB（腫瘤突變負(fù)荷）、AFP水平等已被探索，但預(yù)測價值有限：例如，PD-L1陽性患者對免疫治療的響應(yīng)率僅約30%，TMB高與低的患者在聯(lián)合治療中的生存獲益無顯著差異。未來，多組學(xué)生物標(biāo)志物（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組）的整合分析是關(guān)鍵方向：-基因組標(biāo)志物：如c-Met擴(kuò)增患者可能從c-Met抑制劑+免疫聯(lián)合中獲益；FGFR2擴(kuò)增患者可能對FGFR抑制劑+免疫聯(lián)合敏感。-免疫微環(huán)境標(biāo)志物：如CD8+T細(xì)胞浸潤程度、Treg/CD8+T細(xì)胞比值、DCs成熟度等，可反映腫瘤的“免疫狀態(tài)”，指導(dǎo)是否選擇免疫聯(lián)合。生物標(biāo)志物：從“經(jīng)驗用藥”到“精準(zhǔn)預(yù)測”-液體活檢標(biāo)志物：ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）動態(tài)監(jiān)測可實時評估腫瘤負(fù)荷和耐藥突變；外周血免疫細(xì)胞亞群分析（如NK細(xì)胞活性、MDSCs比例）可預(yù)測免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)。我們團(tuán)隊正在開展一項多中心研究，通過整合ctDNA突變譜、外周血免疫細(xì)胞圖譜和腫瘤組織轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，構(gòu)建肝癌聯(lián)合治療“療效預(yù)測模型”，目前已篩選出5個獨立預(yù)測因子（包括c-Met突變、CD8+T細(xì)胞浸潤、IFN-γ信號活性等），其預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)82%，有望在未來實現(xiàn)“個體化聯(lián)合治療”。毒性管理：從“被動處理”到“主動預(yù)防”聯(lián)合治療的毒性疊加是臨床實踐的難點。例如，抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）可引起高血壓、蛋白尿、出血等不良反應(yīng)；免疫藥物可引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），如免疫相關(guān)性肺炎、肝炎、結(jié)腸炎等。二者聯(lián)合時，3級及以上AE發(fā)生率可高達(dá)40-60%，部分患者因無法耐受而中斷治療。未來毒性管理的方向包括：1.分層預(yù)防：對于高血壓病史患者，聯(lián)合治療前需控制血壓<140/90mmHg；對于自身免疫性疾病患者，避免使用免疫治療；對于肝功能不全患者，酌情減低靶向藥物劑量。2.早期識別：建立irAEs監(jiān)測流程，如治療期間定期檢測肝功能、甲狀腺功能、心肌酶等；出現(xiàn)咳嗽、腹瀉、皮疹等癥狀時，及時進(jìn)行影像學(xué)和實驗室檢查。毒性管理：從“被動處理”到“主動預(yù)防”3.個體化處理：對于輕度irA