肺鱗癌MDT：靶向與免疫聯(lián)合治療探索演講人01肺鱗癌MDT：靶向與免疫聯(lián)合治療探索肺鱗癌MDT：靶向與免疫聯(lián)合治療探索作為臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域深耕多年的實(shí)踐者，我深知肺鱗癌在病理特征、分子生物學(xué)行為及治療響應(yīng)上的獨(dú)特性——相較于肺腺癌，其驅(qū)動基因突變率更低（約10%-15%），EGFR、ALK等經(jīng)典靶點(diǎn)罕見，使得靶向治療長期面臨“無的放矢”的困境；而免疫治療的興起雖為患者帶來曙光，但響應(yīng)率仍不足30%，且多數(shù)患者會在1-2年內(nèi)出現(xiàn)耐藥。在這樣的背景下，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）模式的價(jià)值愈發(fā)凸顯，它不僅是整合各領(lǐng)域智慧的平臺，更是推動“靶向+免疫”聯(lián)合治療從理論走向臨床的核心力量。本文將結(jié)合臨床實(shí)踐與研究進(jìn)展，系統(tǒng)探討肺鱗癌MDT模式下靶向與免疫聯(lián)合治療的生物學(xué)基礎(chǔ)、臨床探索、實(shí)踐挑戰(zhàn)及未來方向。02肺鱗癌的診療現(xiàn)狀與MDT模式的必然性肺鱗癌的臨床特征與治療困境肺鱗癌約占非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的30%，其發(fā)生與吸煙密切相關(guān)，約80%的患者有吸煙史。與肺腺癌不同，肺鱗癌多發(fā)生于中央氣道，易出現(xiàn)阻塞性肺炎、肺不張等局部癥狀，且早期即可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；分子層面，TP53、PIK3CA、FGFR1、SOX2等基因alterations較為常見，但可靶向的驅(qū)動基因（如EGFR、ALK、ROS1）突變率不足5%，這使得以“靶點(diǎn)驅(qū)動”為特征的精準(zhǔn)治療在肺鱗癌中應(yīng)用受限。傳統(tǒng)治療模式下，早期患者以手術(shù)為主，局部晚期患者同步放化療為標(biāo)準(zhǔn)，但5年生存率仍不足20%；晚期患者的一線治療長期依賴含鉑雙藥化療，客觀緩解率（ORR）僅20%-30%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）約4-6個月。盡管后續(xù)二線治療（如多西他賽、培美曲塞）可延長生存，但患者生活質(zhì)量顯著下降。肺鱗癌的臨床特征與治療困境直到2015年，CheckMate-017研究證實(shí)PD-1抑制劑（Nivolumab）在二線治療中較多西他賽顯著延長總生存期（OS，9.2個月vs6.0個月），肺鱗癌治療進(jìn)入免疫時(shí)代。然而，KEYNOTE-024等研究顯示，PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）患者接受PD-1單藥治療的ORR約45%，但仍有超過半數(shù)患者原發(fā)性耐藥；PD-L1低表達(dá)或陰性患者ORR不足10%，且中位PFS僅2-3個月——這提示我們，單藥免疫治療仍難以滿足多數(shù)患者的需求，亟需探索更有效的聯(lián)合策略。MDT模式：破解肺鱗癌診療瓶頸的核心路徑MDT模式的核心在于“以患者為中心，整合多學(xué)科資源”，通過腫瘤內(nèi)科、胸外科、放療科、病理科、影像科、分子病理科及藥學(xué)專家的協(xié)作，為患者制定個體化、全程化的治療方案。在肺鱗癌的診療中，MDT的價(jià)值體現(xiàn)在三個層面：1.精準(zhǔn)診斷與分子分型：肺鱗癌的異質(zhì)性決定了治療必須基于分子分型。MDT模式下，病理科可通過免疫組化（IHC）明確PD-L1表達(dá)（如22C3抗體、SP142抗體），通過NGS檢測基因alterations（如FGFR1擴(kuò)增、PIK3CA突變、DDR2突變），為靶向治療提供依據(jù)；影像科可通過CT、PET-CT評估腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移范圍及治療響應(yīng)，指導(dǎo)局部治療（如放療、介入）的時(shí)機(jī)。MDT模式：破解肺鱗癌診療瓶頸的核心路徑2.治療方案動態(tài)優(yōu)化：肺鱗癌的治療常需多學(xué)科序貫或聯(lián)合。例如，局部晚期患者可能需要“同步放化療+免疫鞏固”，晚期患者可能需要“靶向+免疫”或“化療+免疫”一線治療，MDT可根據(jù)患者體能狀態(tài)、分子特征、治療毒性等動態(tài)調(diào)整方案。我曾接診一例68歲男性晚期肺鱗癌患者，PD-L1TPS30%，F(xiàn)GFR1擴(kuò)增，MDT討論后決定“FGFR抑制劑（Pemigatinib）+PD-1抑制劑（Pembrolizumab）”聯(lián)合治療，6個月后影像學(xué)評估部分緩解（PR），PFS達(dá)14個月——這一案例正是MDT整合分子靶向與免疫治療的典型體現(xiàn)。3.毒性管理與生活質(zhì)量提升：靶向與免疫聯(lián)合治療可能疊加毒性（如免疫相關(guān)肺炎、靶向藥高鈣血癥），MDT可通過多學(xué)科協(xié)作（如呼吸科監(jiān)測肺炎、內(nèi)分泌科處理內(nèi)分泌毒性）實(shí)現(xiàn)早期識別與干預(yù)，保障治療連續(xù)性，提升患者生活質(zhì)量。03靶向治療在肺鱗癌中的進(jìn)展與局限性肺鱗癌相關(guān)靶點(diǎn)與靶向藥物開發(fā)盡管肺鱗癌缺乏經(jīng)典驅(qū)動基因，但近年來針對“非經(jīng)典靶點(diǎn)”的研究取得突破，部分靶向藥物已獲批或進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段，為特定人群帶來希望：肺鱗癌相關(guān)靶點(diǎn)與靶向藥物開發(fā)FGFR信號通路異常FGFR1擴(kuò)增是肺鱗癌最常見的分子alteration（發(fā)生率約15%-20%），其通過激活RAS-MAPK、PI3K-AKT等通路促進(jìn)腫瘤增殖。目前，F(xiàn)GFR1/2/3多靶點(diǎn)抑制劑（如Erdafitinib）、FGFR1選擇性抑制劑（如Pemigatinib）已在臨床研究中顯示出療效。-關(guān)鍵研究：FIGHT-202研究納入FGFR2/3融合或FGFR1擴(kuò)增的晚期實(shí)體瘤患者，其中FGFR1擴(kuò)增的肺鱗癌患者接受Erdafitinib治療的ORR為32.1%，中位PFS6.7個月；-局限性：FGFR抑制劑的常見不良反應(yīng)包括高磷血癥、口腔炎、肝功能損傷，且多數(shù)患者在6-12個月出現(xiàn)耐藥（如FGFR激酶域突變旁路激活）。肺鱗癌相關(guān)靶點(diǎn)與靶向藥物開發(fā)PI3K/AKT/mTOR信號通路異常PIK3CA突變（約10%）、PTEN缺失（約15%）可激活PI3K通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與存活。PI3Kα抑制劑（Alpelisib）、AKT抑制劑（Capivasertib）在PIK3CA突變腫瘤中顯示出活性，但肺鱗癌相關(guān)研究仍較少。肺鱗癌相關(guān)靶點(diǎn)與靶向藥物開發(fā)其他靶點(diǎn)-DDR2突變：約4%的肺鱗癌患者存在DDR2突變，其與腫瘤侵襲性相關(guān)；Dasatinib（多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑）在DDR2突變患者中ORR約12%；01-METexon14跳躍突變：在肺鱗癌中發(fā)生率約3%-4%，卡馬替尼、特泊替尼等MET抑制劑已獲批，但需注意與肺腺癌的異質(zhì)性；02-HER2突變：約2%-4%的肺鱗癌存在HER2突變（多為外顯子20插入），曲妥珠單抗deruxtecan（ADC藥物）在HER2突變NSCLC中ORR達(dá)55%（DESTINY-Lung01研究）。03靶向治療的局限性盡管靶向治療為特定肺鱗癌患者帶來獲益，但其局限性仍十分突出：01-耐藥問題突出：靶向治療的中位PFS多在6-12個月，耐藥機(jī)制復(fù)雜（如靶點(diǎn)突變、旁路激活、表型轉(zhuǎn)換）；03這些局限促使我們思考：是否可通過聯(lián)合免疫治療，擴(kuò)大靶向治療的獲益人群，并延緩耐藥？05-適用人群有限：可靶向的分子alterations僅占15%-20%，多數(shù)患者仍無法從靶向治療中獲益；02-缺乏生物標(biāo)志物：部分靶向藥物（如PI3K抑制劑）的療效預(yù)測標(biāo)志物尚未明確，導(dǎo)致臨床選擇困難。0404免疫治療在肺鱗癌中的突破與瓶頸免疫治療的機(jī)制與臨床獲益免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）通過阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4等通路，解除T細(xì)胞免疫抑制，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。在肺鱗癌中，ICIs已從二線治療拓展至一線，成為標(biāo)準(zhǔn)治療：免疫治療的機(jī)制與臨床獲益一線治療-PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）：KEYNOTE-024研究顯示，Pembrolizumab單藥較化療顯著延長OS（30.0個月vs14.2個月），3年生存率率31.9%vs10.7%；01-PD-L1低表達(dá)（1%-49%）或陰性：KEYNOTE-407研究證實(shí)，Pembrolizumab+化療較化療顯著延長OS（17.1個月vs11.6個月），ORR38.4%vs24.9%；02-無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)：CheckMate-9LA研究（Nivolumab+低劑量伊匹木抗胺+雙免疫維持）顯示，中位OS15.6個月vs10.7個月（化療），且毒性可控。03免疫治療的機(jī)制與臨床獲益二線治療CheckMate-017、CheckMate-078研究證實(shí)，Nivolumab、Pembrolizumab較化療顯著延長OS（9.2個月vs6.0個月，14.3個月vs8.8個月），且3-5級不良反應(yīng)發(fā)生率更低（14%vs55%，17%vs44%）。免疫治療的瓶頸1盡管免疫治療帶來生存獲益，但其“響應(yīng)率有限、耐藥普遍”的問題仍未解決：2-原發(fā)性耐藥：約60%-70%的患者對免疫治療無響應(yīng)（PD-L1低表達(dá)、TMB低、腫瘤微環(huán)境免疫抑制等是主要原因）；3-繼發(fā)性耐藥：響應(yīng)患者中約50%在1-2年內(nèi)出現(xiàn)耐藥，機(jī)制包括抗原丟失、免疫檢查點(diǎn)上調(diào)（如TIM-3、LAG-3）、T細(xì)胞耗竭等；4-免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）：如免疫性肺炎（發(fā)生率約2%-5%）、肝炎（5%-10%）、內(nèi)分泌毒性（10%-20%），嚴(yán)重者可危及生命。5這些瓶頸提示我們，單藥免疫治療難以滿足所有患者需求，需通過聯(lián)合策略優(yōu)化療效。05靶向與免疫聯(lián)合治療的生物學(xué)基礎(chǔ)與臨床探索聯(lián)合治療的生物學(xué)機(jī)制靶向與免疫聯(lián)合的理論基礎(chǔ)在于“協(xié)同增效”：靶向治療通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME）、增強(qiáng)免疫原性，為免疫治療創(chuàng)造“有利的戰(zhàn)場”；免疫治療則通過激活T細(xì)胞殺傷，清除靶向治療后的殘留病灶，延緩耐藥。具體機(jī)制包括：聯(lián)合治療的生物學(xué)機(jī)制靶向治療調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境-抑制免疫抑制細(xì)胞：抗血管生成靶向藥（如貝伐珠單抗）可減少Tregs、MDSCs浸潤，促進(jìn)DC細(xì)胞成熟；FGFR抑制劑可下調(diào)TGF-β表達(dá)，減輕免疫抑制；-增強(qiáng)抗原呈遞：化療、放療（誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡）及某些靶向藥（如PARP抑制劑）可增加腫瘤抗原釋放，激活DC細(xì)胞，提升T細(xì)胞識別；-改善腫瘤血管normalization：抗血管生成藥可重塑異常腫瘤血管，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤，增強(qiáng)免疫細(xì)胞滲透。聯(lián)合治療的生物學(xué)機(jī)制免疫治療增強(qiáng)靶向療效-逆轉(zhuǎn)靶向耐藥：靶向治療耐藥常伴隨免疫逃逸（如PD-L1上調(diào)），聯(lián)合免疫治療可重新激活T細(xì)胞殺傷；-清除腫瘤異質(zhì)性：靶向治療對克隆內(nèi)異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞效果有限，免疫治療可通過識別新抗原清除耐藥克隆。聯(lián)合治療的臨床探索目前，靶向與免疫聯(lián)合在肺鱗癌中的探索主要集中在“非經(jīng)典靶向藥+ICIs”及“抗血管生成+ICIs”兩大方向，部分研究已顯示出初步療效：聯(lián)合治療的臨床探索非經(jīng)典靶向藥+ICIs-FGFR抑制劑+PD-1抑制劑：Ib期FIDES-01研究納入FGFR1擴(kuò)增/2融合/3突變的晚期實(shí)體瘤患者，其中肺鱗癌患者接受Pemigatinib+Pembrolizumab治療的ORR達(dá)33.3%，中位PFS6.8個月，3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率25%（主要為高磷血癥、轉(zhuǎn)氨酶升高）；-PI3K抑制劑+PD-1抑制劑：I期研究顯示，Alpelisib+Pembrolizumab在PIK3CA突變的實(shí)體瘤中ORR為20%，但高血糖、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率較高；-HER2ADC+ICIs：DESTINY-Lung02研究探索了Trastuzumabderuxtecan聯(lián)合Pembrolizumab治療HER2突變NSCLC，ORR達(dá)75%，但需關(guān)注間質(zhì)性肺炎等嚴(yán)重irAEs（發(fā)生率約10%）。聯(lián)合治療的臨床探索抗血管生成靶向藥+ICIs抗血管生成藥可通過“血管normalization”促進(jìn)T細(xì)胞浸潤，與ICIs協(xié)同增效。在肺鱗癌中，這一策略已取得顯著進(jìn)展：-IMpower150研究：Atezolizumab（抗PD-L1）+貝伐珠單抗+化療（“ABCP方案”）在非鱗NSCLC中顯示OS獲益，亞組分析顯示肺鱗癌患者ORR60.3%，中位PFS7.6個月；-CheckMate-9LA研究：Nivolumab+低劑量伊匹木抗胺（雙免疫）聯(lián)合有限周期化療，在肺鱗癌中ORR45.3%，中位OS15.6個月，且毒性可控；-RATIONALE-307研究：Tislelizumab（抗PD-1）+化療（白蛋白紫杉醇+卡鉑）在晚期肺鱗癌中ORR72.9%，中位PFS8.3個月，較化療顯著延長生存。聯(lián)合治療的臨床探索其他聯(lián)合策略-化療+靶向+免疫：如KEYNOTE-789研究探索Pembrolizumab+化療±西妥昔單抗治療肺鱗癌，結(jié)果顯示三藥聯(lián)合ORR58.8%，中位PFS7.1個月，但3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)68%；-雙免疫+靶向：如CheckMate-724研究探索Nivolumab+伊匹木抗胺±EGFR-TKI治療EGFR突變NSCLC，初步顯示ORR25%，但需警惕免疫相關(guān)性間質(zhì)性肺炎（發(fā)生率約8%）。聯(lián)合治療的挑戰(zhàn)盡管聯(lián)合治療顯示出潛力，但其挑戰(zhàn)不容忽視：-毒性疊加：靶向藥（如FGFR抑制劑）與ICIs聯(lián)合可能增加肝毒性、血液學(xué)毒性；抗血管生成藥與ICIs聯(lián)合可能增加出血、高血壓風(fēng)險(xiǎn)；-生物標(biāo)志物缺乏：目前尚無明確的標(biāo)志物預(yù)測聯(lián)合治療的療效（如FGFR1擴(kuò)增患者是否從“FGFRi+ICI”中獲益更優(yōu)）；-治療時(shí)機(jī)選擇：是“一線聯(lián)合”還是“二線聯(lián)合”？是“序貫”還是“同步”？這些問題尚無定論。06MDT模式下聯(lián)合治療的實(shí)踐策略與案例分享MDT在聯(lián)合治療中的實(shí)踐路徑在MDT模式下，靶向與免疫聯(lián)合治療的決策需遵循“分子分型優(yōu)先、毒性可控、個體化”的原則，具體路徑包括：1.治療前評估：-病理與分子診斷：明確肺鱗癌病理類型（需排除腺癌成分），檢測PD-L1表達(dá)（22C3、SP142抗體）、NGS（涵蓋FGFR1、PIK3CA、DDR2、HER2等靶點(diǎn)）；-基線狀態(tài)評估：體能狀態(tài)（ECOG評分）、器官功能（肝腎功能、心肺功能）、腫瘤負(fù)荷（RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)）；-治療意愿與風(fēng)險(xiǎn)溝通：向患者及家屬聯(lián)合治療的潛在獲益（ORR提升、PFS延長）與風(fēng)險(xiǎn)（毒性疊加、治療費(fèi)用）。MDT在聯(lián)合治療中的實(shí)踐路徑2.治療方案制定：-PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）：優(yōu)先推薦單藥免疫（Pembrolizumab）±化療，若存在高危因素（如肝轉(zhuǎn)移、LDH升高），可考慮“免疫+化療”或“免疫+抗血管生成”；-PD-L1低表達(dá)/陰性：推薦“化療+免疫”±抗血管生成（如ABCP方案），若存在可靶向的分子alterations（如FGFR1擴(kuò)增），可考慮“靶向+免疫”；-驅(qū)動基因陽性：若發(fā)現(xiàn)EGFR/ALK等經(jīng)典驅(qū)動基因，優(yōu)先靶向治療±抗血管生成，耐藥后根據(jù)TMB、PD-L1expression決定是否聯(lián)合免疫（需警惕irAEs）。MDT在聯(lián)合治療中的實(shí)踐路徑3.治療中監(jiān)測與調(diào)整：-療效評估：每2-3個月影像學(xué)評估（CT/PET-CT），根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)判斷CR/PR/SD/PD；-毒性管理：定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)，出現(xiàn)irAEs時(shí)按CTCAE5.0分級處理（如免疫性肺炎需暫停ICI、給予糖皮質(zhì)激素）；-耐藥處理：若進(jìn)展，需再次活檢（組織或液體活檢）明確耐藥機(jī)制（如靶點(diǎn)突變、免疫逃逸），MDT討論后調(diào)整方案（如換用靶向藥、雙免疫、化療等）。07案例1：FGFR1擴(kuò)增肺鱗癌的“靶向+免疫”治療案例1：FGFR1擴(kuò)增肺鱗癌的“靶向+免疫”治療患者，男，65歲，吸煙史40年/30支日，確診為“晚期肺鱗癌（cT3N2M1bIVB期）”，PD-L1TPS20%，NGS檢測顯示FGFR1擴(kuò)增（拷貝數(shù)10）。MDT討論后，考慮患者PD-L1低表達(dá)且存在可靶向的FGFR1擴(kuò)增，推薦“Pemigatinib（13.5mgqd，d1-14）+Pembrolizumab（200mgq3w）”聯(lián)合治療。治療過程：第2周期復(fù)查CT，靶病灶縮小30%，療效評估PR；第6周期，靶病灶縮小50%，療效維持PR；第12周期出現(xiàn)疾病進(jìn)展（肝轉(zhuǎn)移），再次活檢顯示FGFR1L618Q突變（耐藥相關(guān)），MDT調(diào)整為“化療（多西他賽+順鉑）”聯(lián)合“Figitumumab（抗FGFR2單抗）”，后續(xù)疾病穩(wěn)定6個月。案例1：FGFR1擴(kuò)增肺鱗癌的“靶向+免疫”治療本例提示：FGFR1擴(kuò)增肺鱗癌患者可從“FGFRi+ICI”聯(lián)合治療中獲益，但需警惕耐藥，液體活檢有助于動態(tài)監(jiān)測耐藥機(jī)制。案例2：PD-L1高表達(dá)但快速進(jìn)展的“免疫+化療”挽救治療患者，女，58歲，不吸煙，確診為“晚期肺鱗癌（cT2bN1M1aIVA期）”，PD-L1TPS80%，一線接受Pembrolizumab單藥治療，2個月后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移及病灶進(jìn)展。MDT討論后，考慮患者PD-L1高表達(dá)但存在腦轉(zhuǎn)移（免疫豁免器官），調(diào)整為“Pembrolizumab+白蛋白紫杉醇+卡鉑”聯(lián)合治療，同時(shí)給予全腦放療（30Gy/10f）。治療過程：第2周期后，腦轉(zhuǎn)移病灶縮小80%，肺部病灶縮小40%，療效評估PR；治療12個月后，肺部病灶穩(wěn)定，腦轉(zhuǎn)移灶完全緩解（CR），目前治療中，生活質(zhì)量良好。案例1：FGFR1擴(kuò)增肺鱗癌的“靶向+免疫”治療本例提示：PD-L1高表達(dá)但存在高危因素（如腦轉(zhuǎn)移）的患者，單藥免疫可能不足，需聯(lián)合化療或局部治療以提升療效。08未來展望與個人思考聯(lián)合治療的未來方向1.新型靶向藥物開發(fā)：如PROTAC（靶向蛋白降解嵌合體）、雙抗（如EGFR/PD-L1雙抗）、ADC藥物（如HER2、TROP2ADC），可提高靶向治療的精準(zhǔn)度，減少脫靶毒性；012.生物標(biāo)志物探索：通過空間轉(zhuǎn)錄組、單細(xì)胞測序等技術(shù)，解析腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性，尋找聯(lián)合治療的療效預(yù)測標(biāo)志物（如T細(xì)胞浸潤密度、新抗原負(fù)荷）；023.聯(lián)合策略優(yōu)化：探索“靶向+免疫+局部治療”（如放療、介入）的“三明治”模式，利用放療的免疫原性細(xì)胞死亡效應(yīng)，增強(qiáng)免疫治療效果；034.人工智能輔助決策：通過AI模型整合臨床、病理、分子數(shù)據(jù)，為MDT提供個體化治療推薦，提高決策效率。04個人思考：MDT是聯(lián)合治療的“靈魂”作為一名腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，我深刻體會