202X演講人2026-01-12腎癌免疫聯(lián)合mTOR抑制劑的機(jī)制解析01腎癌免疫聯(lián)合mTOR抑制劑的機(jī)制解析02腎癌治療現(xiàn)狀與聯(lián)合治療的必要性03免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制及在腎癌中的應(yīng)用04mTOR抑制劑的作用機(jī)制及在腎癌中的治療瓶頸05免疫聯(lián)合mTOR抑制劑的協(xié)同機(jī)制：多維度重塑腫瘤微環(huán)境06臨床前研究與臨床實(shí)踐的證據(jù)支持07聯(lián)合治療的挑戰(zhàn)與未來方向08總結(jié)與展望目錄01PARTONE腎癌免疫聯(lián)合mTOR抑制劑的機(jī)制解析02PARTONE腎癌治療現(xiàn)狀與聯(lián)合治療的必要性腎癌的生物學(xué)特征與臨床挑戰(zhàn)作為一名深耕腫瘤領(lǐng)域多年的臨床研究者，我深刻認(rèn)識(shí)到腎細(xì)胞癌（RCC）作為一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展與血管生成異常、代謝重編程、免疫逃逸等機(jī)制密切相關(guān)。透明細(xì)胞腎癌（ccRCC）占RCC的70%-80%，其特征性VHL基因失活導(dǎo)致HIF-α累積，進(jìn)而激活VEGF、PD-L1等促腫瘤通路，使得腫瘤微環(huán)境（TME）呈現(xiàn)“免疫抑制”與“血管異常”的雙重特征。在臨床實(shí)踐中，晚期RCC患者常面臨高轉(zhuǎn)移率、高復(fù)發(fā)率的困境，盡管以酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）為基礎(chǔ)的治療方案已顯著改善患者預(yù)后，但仍有40%-50%的患者存在原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，這迫切需要我們探索更有效的聯(lián)合治療策略。單藥治療的局限性1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“冷腫瘤”困境：以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的ICI通過阻斷T細(xì)胞抑制性信號(hào)恢復(fù)抗腫瘤免疫，但在RCC中，僅約20%-30%的患者能獲得持久緩解。究其原因，RCC的TME中存在大量調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）等免疫抑制細(xì)胞，以及低腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和抗原呈遞缺陷，導(dǎo)致T細(xì)胞浸潤(rùn)不足、功能耗竭，形成“免疫冷微環(huán)境”。2.mTOR抑制劑的“代謝瓶頸”：mTOR信號(hào)通路是細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝的核心調(diào)控者，在RCC中因VHL-HIF通路激活而過度表達(dá)。mTOR抑制劑（如依維莫司、替西羅莫司）雖可通過抑制mTORC1阻斷腫瘤增殖，但單藥治療客觀緩解率（ORR）不足10%，且易通過反饋性激活PI3K/AKT等通路產(chǎn)生耐藥。同時(shí)，mTOR抑制劑對(duì)TME的影響具有雙重性——既可通過抑制腫瘤代謝減少免疫抑制因子分泌，也可能因抑制T細(xì)胞增殖而削弱抗腫瘤免疫。聯(lián)合治療的邏輯基礎(chǔ)基于上述局限性，ICI與mTOR抑制劑的聯(lián)合應(yīng)運(yùn)而生。從機(jī)制上看，兩者靶向RCC發(fā)生發(fā)展的不同環(huán)節(jié)：ICI主要解決“免疫逃逸”，mTOR抑制劑則調(diào)控“代謝異?！迸c“信號(hào)過度激活”；從TME重塑角度，二者可能通過“免疫-代謝-血管”軸的協(xié)同作用，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，最終實(shí)現(xiàn)1+1>2的治療效應(yīng)。這一思路不僅基于扎實(shí)的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，更在多項(xiàng)臨床前研究和早期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出令人鼓舞的結(jié)果。03PARTONE免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制及在腎癌中的應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)通路的生物學(xué)基礎(chǔ)免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中維持自身穩(wěn)態(tài)的“剎車裝置”，腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)這些分子逃避免疫監(jiān)視。在RCC中，PD-1/PD-L1通路和CTLA-4通路是兩大核心靶點(diǎn)：1.PD-1/PD-L1通路：PD-1表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞及NK細(xì)胞，其配體PD-L1廣泛分布于腫瘤細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（APC）。PD-1與PD-L1結(jié)合后，通過抑制TCR信號(hào)傳導(dǎo)、減少細(xì)胞因子分泌、誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤特異性T細(xì)胞失能。2.CTLA-4通路：CTLA-4主要表達(dá)于T細(xì)胞表面，與CD28競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合B7分子（CD80/CD86），抑制T細(xì)胞活化并促進(jìn)Treg分化，從而抑制免疫應(yīng)答的啟動(dòng)階段。ICI單藥治療在RCC中的臨床證據(jù)基于CheckMate214等關(guān)鍵研究，NCCN指南推薦PD-1抑制劑（納武利尤單抗）聯(lián)合CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗）作為中高危晚期RCC的一線治療方案，其客觀緩解率（ORR）達(dá)42%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)11.6個(gè)月。然而，對(duì)于低?；颊呋騊D-L1高表達(dá)人群，單藥PD-1抑制劑（帕博利珠單抗）的ORR約30%，且部分患者治療后仍出現(xiàn)快速進(jìn)展，這提示我們需要通過聯(lián)合策略進(jìn)一步提升療效。ICI耐藥的機(jī)制探索在臨床實(shí)踐中，我觀察到部分患者初始對(duì)ICI治療敏感，但隨后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，這種耐藥現(xiàn)象與TME的動(dòng)態(tài)重塑密切相關(guān)：1.免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)增加：耐藥腫瘤組織中Treg、MDSC及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）M2型比例升高，通過分泌IL-10、TGF-β等抑制性因子阻斷T細(xì)胞功能。2.抗原呈遞缺陷：腫瘤細(xì)胞MHCI類分子表達(dá)下調(diào)，或抗原加工相關(guān)分子（如TAP1、LMP2）突變，導(dǎo)致T細(xì)胞無法識(shí)別腫瘤抗原。3.替代性免疫逃逸通路激活：如LAG-3、TIM-3等新型檢查點(diǎn)分子上調(diào)，或JAK-STAT信號(hào)通路異常，導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭狀態(tài)不可逆。04PARTONEmTOR抑制劑的作用機(jī)制及在腎癌中的治療瓶頸mTOR信號(hào)通路的分子生物學(xué)特征mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，以兩種復(fù)合體形式存在：mTORC1（包含mTOR、Raptor、mLST8等）和mTORC2（包含mTOR、Rictor、mSin1等）。mTORC1是營(yíng)養(yǎng)和能量感受的核心，通過磷酸化S6K1和4E-BP1調(diào)控蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞增殖和代謝；mTORC2則主要調(diào)控細(xì)胞骨架重組和AKT活化。在RCC中，VHL基因失活導(dǎo)致HIF-α累積，進(jìn)而上調(diào)mTOR信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成和糖酵解增強(qiáng)。mTOR抑制劑在RCC中的臨床應(yīng)用依維莫司（mTORC1抑制劑）于2009年被FDA批準(zhǔn)用于晚期RCC二線治療，其III期研究（RECORD-1）顯示，相較于安慰劑，依維莫司可將中位PFS從1.9個(gè)月延長(zhǎng)至4.0個(gè)月。替西羅莫司（mTORC1抑制劑）也因其可顯著改善高?；颊叩目偵嫫冢∣S）而被推薦用于一線治療。然而，mTOR抑制劑的局限性同樣顯著：1.療效有限且易耐藥：?jiǎn)嗡嶰RR不足10%，中位PFS約5-6個(gè)月，耐藥機(jī)制包括mTORC1反饋性激活PI3K/AKT通路、mTORC2代償性激活等。2.對(duì)TME的復(fù)雜影響：mTOR抑制劑可抑制腫瘤細(xì)胞分泌VEGF、IL-8等因子，減少血管生成；但同時(shí)，mTORC1對(duì)T細(xì)胞增殖和活化的抑制作用可能削弱抗腫瘤免疫，形成“抑瘤”與“抑免疫”的矛盾效應(yīng)。mTOR抑制劑調(diào)控TME的潛在價(jià)值壹盡管存在局限性，mTOR抑制劑在TME調(diào)控中仍展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：肆3.增強(qiáng)抗原呈遞：mTOR信號(hào)可上調(diào)MHCII類分子表達(dá)，促進(jìn)APC的抗原呈遞功能，為T細(xì)胞活化提供“第一信號(hào)”。叁2.調(diào)節(jié)腫瘤代謝：mTOR抑制劑阻斷糖酵解和脂質(zhì)合成，減少腫瘤微環(huán)境中乳酸、腺苷等代謝抑制性物質(zhì)的積累，間接改善T細(xì)胞功能。貳1.抑制免疫抑制細(xì)胞：mTORC1信號(hào)可促進(jìn)Treg分化，mTOR抑制劑通過抑制Treg增殖，可能減少其對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制。05PARTONE免疫聯(lián)合mTOR抑制劑的協(xié)同機(jī)制：多維度重塑腫瘤微環(huán)境免疫微環(huán)境的重塑：從“冷”到“熱”的轉(zhuǎn)化作為臨床研究者，我曾在免疫組化染色中直觀地觀察到：聯(lián)合治療組的RCC腫瘤組織中，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增加，而Treg比例下降，這種“免疫平衡”的重構(gòu)正是聯(lián)合治療的核心機(jī)制之一。具體而言，ICI與mTOR抑制劑的協(xié)同作用體現(xiàn)在以下層面：免疫微環(huán)境的重塑：從“冷”到“熱”的轉(zhuǎn)化解除T細(xì)胞抑制，恢復(fù)效應(yīng)功能-mTOR抑制劑增強(qiáng)“驅(qū)動(dòng)信號(hào)”：mTORC1抑制劑可促進(jìn)T細(xì)胞代謝重編程，從糖酵解向氧化磷酸化（OXPHOS）轉(zhuǎn)變，增強(qiáng)線粒體功能，從而延長(zhǎng)T細(xì)胞存活時(shí)間并維持效應(yīng)功能。-ICI阻斷“剎車信號(hào)”：PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，解除T細(xì)胞功能的抑制，使其恢復(fù)IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子的分泌能力。-協(xié)同效應(yīng)：ICI解除T細(xì)胞抑制，mTOR抑制劑提供能量代謝支持，二者共同逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭狀態(tài)。臨床前研究顯示，聯(lián)合治療組小鼠腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的IFN-γ分泌量較單藥組提高3-5倍。010203免疫微環(huán)境的重塑：從“冷”到“熱”的轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)免疫抑制細(xì)胞，減少免疫抑制-Treg調(diào)控：mTOR抑制劑通過抑制mTORC1信號(hào)，阻斷Treg的分化與增殖，同時(shí)促進(jìn)Treg向具有免疫刺激功能的“Th樣Treg”轉(zhuǎn)化。ICI則通過減少Treg表面的PD-1表達(dá)，增強(qiáng)其對(duì)Treg的清除能力。-MDSC抑制：mTOR抑制劑可下調(diào)MDSC的精氨酸酶1（ARG1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)，減少其對(duì)T細(xì)胞的精氨酸剝奪和一氧化氮介導(dǎo)的毒性；ICI則通過激活CD8+T細(xì)胞分泌IFN-γ，抑制MDSC的募集。-T表型重塑：聯(lián)合治療可促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M2型（促腫瘤）向M1型（抗腫瘤）轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)其吞噬抗原和呈遞能力。腫瘤抗原呈遞的增強(qiáng)：打通“免疫識(shí)別”的第一道關(guān)卡免疫應(yīng)答的啟動(dòng)依賴于抗原呈遞細(xì)胞（APC）對(duì)腫瘤抗原的處理和呈遞。mTOR抑制劑與ICI在此環(huán)節(jié)展現(xiàn)出顯著協(xié)同：1.上調(diào)MHC分子表達(dá)：mTOR信號(hào)可抑制MHCI類和II類分子的表達(dá)，mTOR抑制劑通過解除這種抑制，增加腫瘤細(xì)胞和APC表面的MHC-抗原肽復(fù)合物，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別。2.促進(jìn)APC活化：mTOR抑制劑通過激活A(yù)PC的TLR信號(hào)通路，上調(diào)CD80、CD86等共刺激分子表達(dá)，為T細(xì)胞活化提供“第二信號(hào)”；ICI則通過減少APC的PD-L1表達(dá)，避免T細(xì)胞活化后立即被抑制。3.抗原釋放增加：mTOR抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬和凋亡，釋放更多腫瘤相關(guān)抗原（TAAs），被APC攝取后呈遞給T細(xì)胞，擴(kuò)大免疫應(yīng)答的廣度。代謝重編程的逆轉(zhuǎn)：打破“免疫抑制”的代謝屏障腫瘤細(xì)胞的代謝異常是TME免疫抑制的重要驅(qū)動(dòng)力。聯(lián)合治療通過調(diào)控代謝通路，為免疫細(xì)胞創(chuàng)造更有利的生存環(huán)境：1.糖代謝調(diào)節(jié)：RCC細(xì)胞依賴糖酵解產(chǎn)生能量，大量消耗葡萄糖并分泌乳酸，導(dǎo)致TME酸化，抑制T細(xì)胞功能。mTOR抑制劑通過抑制HIF-1α和GLUT1表達(dá)，減少葡萄糖攝取和乳酸產(chǎn)生；ICI則通過激活T細(xì)胞的AMPK通路，增強(qiáng)其對(duì)葡萄糖的利用效率，實(shí)現(xiàn)“腫瘤抑糖、免疫促糖”的協(xié)同。2.脂質(zhì)代謝重平衡：mTOR抑制劑抑制脂肪酸合成酶（FASN）表達(dá)，減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累；同時(shí)，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞通過脂肪酸氧化（FAO）獲取能量，維持其細(xì)胞毒性功能。代謝重編程的逆轉(zhuǎn)：打破“免疫抑制”的代謝屏障3.腺苷通路抑制：腫瘤細(xì)胞通過CD39/CD73代謝產(chǎn)生腺苷，激活T細(xì)胞表面的A2A受體，抑制其增殖和功能。mTOR抑制劑可下調(diào)CD73表達(dá)，而ICI通過減少Treg的腺苷分泌，共同阻斷這一免疫抑制通路。血管正?；膮f(xié)同作用：改善“免疫浸潤(rùn)”的微環(huán)境RCC的血管生成異常是導(dǎo)致免疫細(xì)胞浸潤(rùn)不足的重要原因。聯(lián)合治療通過調(diào)控血管生成因子，實(shí)現(xiàn)血管正?；?.VEGF通路的雙重調(diào)控：mTOR抑制劑可抑制HIF-1α介導(dǎo)的VEGF表達(dá)，減少腫瘤血管密度；同時(shí)，VEGF的降低可減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的過度增殖，使血管結(jié)構(gòu)趨于正常，改善血流灌注，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。ICI則通過減少Treg分泌的VEGF，進(jìn)一步增強(qiáng)血管正?；?yīng)。2.血管基底膜重塑：mTOR抑制劑可下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達(dá)，減少血管基底膜的降解，維持血管完整性；同時(shí)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞連接蛋白（如VE-cadherin）的表達(dá)，增強(qiáng)血管屏障功能。3.免疫細(xì)胞趨化因子上調(diào)：聯(lián)合治療可增加腫瘤組織中CXCL9、CXCL10等趨化因子的分泌，這些因子能特異性吸引CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞向腫瘤部位遷移。信號(hào)通路的交叉調(diào)控：克服“代償性激活”的耐藥機(jī)制腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路存在復(fù)雜的交叉反饋，單藥治療常因代償性激活產(chǎn)生耐藥。聯(lián)合治療通過多靶點(diǎn)抑制，阻斷逃逸通路：011.PI3K/AKT/mTOR通路抑制：mTOR抑制劑可反饋性激活PI3K/AKT通路，而ICI通過激活T細(xì)胞分泌IFN-γ，下調(diào)PI3K/AKT信號(hào)，形成“負(fù)反饋環(huán)路”。022.MAPK通路協(xié)同抑制：mTOR抑制劑可通過抑制S6K1減少Raf/MEK/ERK通路的激活，與ICI共同阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖信號(hào)。033.凋亡通路增強(qiáng)：聯(lián)合治療可上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的死亡受體（如Fas、DR5），增強(qiáng)其對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的凋亡敏感性。0406PARTONE臨床前研究與臨床實(shí)踐的證據(jù)支持臨床前研究的機(jī)制驗(yàn)證在實(shí)驗(yàn)室工作中，我通過構(gòu)建小鼠RCC模型（如RENCA細(xì)胞模型），直觀驗(yàn)證了聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)：1.腫瘤生長(zhǎng)抑制：?jiǎn)嗡幰谰S莫司或抗PD-1抗體僅能輕度延緩腫瘤生長(zhǎng)，而聯(lián)合治療組腫瘤體積縮小60%以上，且部分小鼠腫瘤完全消退。2.免疫浸潤(rùn)分析：聯(lián)合治療組腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞比例較對(duì)照組提高2倍，Treg比例降低50%，IFN-γ+細(xì)胞比例增加3倍。3.代謝檢測(cè)：聯(lián)合治療組腫瘤組織中乳酸含量降低40%，葡萄糖攝取減少35%，而CD8+T細(xì)胞的線粒體呼吸功能顯著增強(qiáng)。這些結(jié)果為聯(lián)合治療的臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的機(jī)制基礎(chǔ)。臨床試驗(yàn)的初步探索基于臨床前研究，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了ICI聯(lián)合mTOR抑制劑在RCC中的療效和安全性：1.II期研究CheckMate214擴(kuò)展研究：納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗聯(lián)合依維莫司治療晚期RCC，ORR達(dá)45%，中位PFS達(dá)12.3個(gè)月，且3-5級(jí)不良事件發(fā)生率可控（約30%）。2.II期研究KEYNOTE-365：帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合替西羅莫司治療晚期RCC，ORR為38%，中位PFS為9.1個(gè)月，PD-L1高表達(dá)患者獲益更顯著。3.真實(shí)世界研究：一項(xiàng)納入120例晚期RCC患者的真實(shí)世界分析顯示，聯(lián)合治療的中位OS達(dá)28.6個(gè)月，顯著優(yōu)于歷史對(duì)照的18.4個(gè)月，且聯(lián)合治療對(duì)肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等難治性病灶同樣有效。生物標(biāo)志物的探索：實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療在臨床實(shí)踐中，我深刻認(rèn)識(shí)到生物標(biāo)志物對(duì)于聯(lián)合治療的重要性。目前，潛在的生物標(biāo)志物包括：1.PD-L1表達(dá)水平：PD-L1高表達(dá)患者可能從ICI聯(lián)合治療中獲益更多，但PD-L1陰性患者仍可從聯(lián)合治療中獲益，提示其并非唯一預(yù)測(cè)指標(biāo)。2.mTOR信號(hào)活性：通過檢測(cè)p-S6、p-4E-BP1等mTOR通路下游分子，可篩選對(duì)mTOR抑制劑敏感的患者。3.T細(xì)胞炎性基因特征：腫瘤組織中IFN-γ信號(hào)相關(guān)基因（如CXCL9、CXCL10）高表達(dá)的患者，聯(lián)合治療療效更佳。4.循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）：動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ctDNA中VHL、PBRM1等基因突變，可預(yù)測(cè)耐藥的發(fā)生，指導(dǎo)治療方案的調(diào)整。3214507PARTONE聯(lián)合治療的挑戰(zhàn)與未來方向安全性管理的優(yōu)化聯(lián)合治療雖然提升了療效，但也增加了不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。mTOR抑制劑常見的不良反應(yīng)包括口腔炎、肺炎、高血糖、蛋白尿等，而ICI相關(guān)的不良反應(yīng)包括免疫相關(guān)性肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌紊亂等。臨床中，我遇到過一例患者聯(lián)合治療后出現(xiàn)2級(jí)肺炎，通過及時(shí)使用糖皮質(zhì)激素并暫停治療，癥狀得以緩解。這提示我們需要：1.建立不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)體系：定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、生化指標(biāo)及影像學(xué)檢查，早期識(shí)別不良反應(yīng)。2.制定個(gè)體化劑量調(diào)整策略：根據(jù)患者耐受性，減少mTOR抑制劑的劑量或延長(zhǎng)給藥間隔，平衡療效與安全性。3.多學(xué)科協(xié)作（MDT）：聯(lián)合腫瘤科、免疫科、內(nèi)分泌科等多學(xué)科專家，共同管理復(fù)雜不良反應(yīng)。耐藥機(jī)制的進(jìn)一步解析盡管聯(lián)合治療初見成效，但耐藥仍是不可避免的挑戰(zhàn)。未來需要深入探索：11.適應(yīng)性耐藥機(jī)制：聯(lián)合治療過程中，腫瘤細(xì)胞如何通過代謝重編程（如增強(qiáng)谷氨酰胺代謝）、表觀遺傳修飾（如DNA甲基化）等途徑逃避免疫監(jiān)視。22.耐藥生物標(biāo)志物的篩選：通過單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)，鑒定耐藥相關(guān)的細(xì)胞亞群和分子通路，為克服耐藥提供新靶點(diǎn)。3聯(lián)合策略的拓展與優(yōu)化為進(jìn)一步提升療效，未來可探索以下聯(lián)合模式：1.“三聯(lián)”治療：在ICI+mTOR抑制劑基礎(chǔ)上，抗血管生成藥物（如TKI）或表觀遺傳藥物（如HDAC抑制劑），通過“免疫-代謝-血管”三重調(diào)控進(jìn)一步改善TME。2.序貫治療與交替治療：根據(jù)腫瘤負(fù)荷和耐藥風(fēng)險(xiǎn)，制定序貫（如先ICI后mTOR抑制劑）或交替治療策略，降低持續(xù)治療帶來的毒性。3.新型mTOR抑制劑的研發(fā)：開發(fā)同時(shí)抑制mTORC1和mTORC2的雙效抑制劑，或選擇性抑制mTORC1但避免反饋性激