腎纖維化纖維化microRNA治療策略演講人CONTENTS腎纖維化microRNA治療策略引言：腎纖維化的臨床挑戰(zhàn)與microRNA治療的興起腎纖維化的發(fā)病機(jī)制：從細(xì)胞損傷到纖維化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)挑戰(zhàn)與展望：miRNA治療的臨床轉(zhuǎn)化之路總結(jié)與展望目錄01腎纖維化microRNA治療策略02引言：腎纖維化的臨床挑戰(zhàn)與microRNA治療的興起引言：腎纖維化的臨床挑戰(zhàn)與microRNA治療的興起腎纖維化（RenalFibrosis）是多種慢性腎臟病（ChronicKidneyDisease,CKD）進(jìn)展至終末期腎病（End-StageRenalDisease,ESRD）的共同病理通路，其特征為腎臟固有細(xì)胞（如腎小管上皮細(xì)胞、足細(xì)胞、系膜細(xì)胞）異?；罨?、細(xì)胞外基質(zhì)（ExtracellularMatrix,ECM）過(guò)度沉積及組織結(jié)構(gòu)破壞。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約8.5%的人口受CKD影響，其中約20%-30%的患者最終因腎纖維化進(jìn)展至ESRD，需依賴透析或腎移植維持生命，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。盡管血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等藥物可通過(guò)延緩腎小球高壓和腎小管間質(zhì)損傷延緩纖維化進(jìn)展，但現(xiàn)有治療手段僅能“治標(biāo)”而難以“治本”——無(wú)法逆轉(zhuǎn)已形成的纖維化病灶，也無(wú)法從根本上阻斷ECM的持續(xù)沉積。引言：腎纖維化的臨床挑戰(zhàn)與microRNA治療的興起這一臨床困境的核心在于我們對(duì)腎纖維化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知仍存在局限。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腎纖維化是“炎癥-修復(fù)失衡”的結(jié)果，即腎臟損傷后，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、氧化應(yīng)激及細(xì)胞因子過(guò)度激活，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞（Myofibroblasts,MFs）異常增殖并分泌大量ECM，最終破壞腎臟正常結(jié)構(gòu)。然而，近年研究發(fā)現(xiàn)，這一過(guò)程涉及復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，而microRNA（miRNA）作為一類長(zhǎng)度約22個(gè)核苷酸的非編碼RNA，通過(guò)靶向mRNA的3'非翻譯區(qū)（3'UTR）抑制翻譯或促進(jìn)降解，在腎纖維化的多個(gè)環(huán)節(jié)中發(fā)揮“分子開關(guān)”作用。例如，miR-21可通過(guò)抑制PTEN/Akt通路促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（Epithelial-MesenchymalTransition,EMT），而miR-29則可通過(guò)靶向膠原基因（COL1A1、COL3A1）抑制ECM沉積。引言：腎纖維化的臨床挑戰(zhàn)與microRNA治療的興起基于這一認(rèn)識(shí)，以miRNA為靶點(diǎn)的治療策略逐漸成為腎纖維化研究的新方向。通過(guò)調(diào)控miRNA的表達(dá)水平，有望從“基因調(diào)控”層面糾正纖維化過(guò)程中的分子失衡，實(shí)現(xiàn)“逆轉(zhuǎn)纖維化”的治療目標(biāo)。本文將從腎纖維化的發(fā)病機(jī)制入手，系統(tǒng)梳理miRNA在其中的調(diào)控作用，深入探討miRNA治療策略的遞送系統(tǒng)、臨床前進(jìn)展及面臨的挑戰(zhàn)，以期為腎纖維化的精準(zhǔn)治療提供理論參考。03腎纖維化的發(fā)病機(jī)制：從細(xì)胞損傷到纖維化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)腎臟固有細(xì)胞的異?；罨豪w維化的“效應(yīng)細(xì)胞”來(lái)源腎纖維化的核心病理變化是ECM的過(guò)度沉積，而ECM的主要分泌細(xì)胞是肌成纖維細(xì)胞。近年來(lái)研究表明，肌成纖維細(xì)胞的來(lái)源主要包括以下三方面：1.腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（EMT）：腎小管上皮細(xì)胞在持續(xù)損傷（如缺血、毒素、高糖）下，通過(guò)激活TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin等信號(hào)通路，逐漸失去上皮細(xì)胞標(biāo)志物（如E-cadherin），獲得間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物（如α-SMA、Vimentin），轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂羞w移和分泌ECM能力的肌成纖維細(xì)胞。這一過(guò)程不僅直接增加ECM分泌，還通過(guò)分泌炎癥因子（如IL-6、TGF-β）放大局部炎癥反應(yīng)，形成“炎癥-纖維化”惡性循環(huán)。腎臟固有細(xì)胞的異?；罨豪w維化的“效應(yīng)細(xì)胞”來(lái)源2.間質(zhì)成纖維細(xì)胞的活化：腎臟間質(zhì)中的靜息成纖維細(xì)胞在TGF-β、PDGF等細(xì)胞因子刺激下，直接活化為肌成纖維細(xì)胞，成為ECM的主要來(lái)源。研究表明，在腎纖維化模型中，間質(zhì)成纖維細(xì)胞的活化早于EMT的發(fā)生，提示其可能是纖維化早期的主要效應(yīng)細(xì)胞。3.內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（EndMT）：腎小球或腎小管周圍的內(nèi)皮細(xì)胞在缺氧或炎癥因子刺激下，可失去內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物（如CD31、VE-cadherin），獲得間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物，轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞。EndMT不僅參與腎小球硬化，還通過(guò)破壞腎微血管循環(huán)加重腎小管缺血損傷，進(jìn)一步促進(jìn)纖維化。ECM代謝失衡：沉積與降解的“天平”傾斜正常腎臟中，ECM的合成與降解處于動(dòng)態(tài)平衡，由基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制劑（TIMPs）共同調(diào)控。在腎纖維化過(guò)程中，這一平衡被打破：1.ECM合成增加：活化的肌成纖維細(xì)胞大量分泌Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、纖連蛋白（Fibronectin）等ECM成分，同時(shí)基質(zhì)合成酶（如脯氨酰羥化酶）活性增強(qiáng)，促進(jìn)膠原交聯(lián)，使ECM結(jié)構(gòu)更加致密，難以被降解。2.ECM降解減少：TIMPs（如TIMP-1、TIMP-2）通過(guò)抑制MMPs（如MMP-2、MMP-9）的活性，減少ECM降解。研究表明，在腎纖維化患者腎組織中，TIMP-1/MMP-9比值顯著升高，且與纖維化程度呈正相關(guān)。關(guān)鍵信號(hào)通路的異常激活：纖維化的“調(diào)控樞紐”腎纖維化的發(fā)生發(fā)展涉及多條信號(hào)通路的異常激活，其中TGF-β/Smad通路是核心調(diào)控通路：1.TGF-β/Smad通路：TGF-β1是目前已知的最強(qiáng)促纖維化細(xì)胞因子，通過(guò)與細(xì)胞膜上的TβRⅡ結(jié)合，激活TβRⅠ，進(jìn)而磷酸化Smad2/3。磷酸化的Smad2/3與Smad4形成復(fù)合物，轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，激活下游促纖維化基因（如α-SMA、COL1A1）的轉(zhuǎn)錄。同時(shí)，TGF-β1還可通過(guò)非Smad通路（如MAPK、PI3K/Akt）促進(jìn)細(xì)胞增殖和ECM合成。2.Wnt/β-catenin通路：在正常腎臟中，Wnt通路處于抑制狀態(tài)，β-catenin被降解復(fù)合物（APC、Axin、GSK-3β）降解。當(dāng)腎臟損傷后，Wnt配體（如Wnt1、Wnt3a）分泌增加，與Frizzled受體結(jié)合，抑制β-catenin降解，使其在細(xì)胞內(nèi)積累并轉(zhuǎn)入細(xì)胞核，與TCF/LEF結(jié)合，激活EMT相關(guān)基因（如Vimentin、Snail）的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)纖維化進(jìn)展。關(guān)鍵信號(hào)通路的異常激活：纖維化的“調(diào)控樞紐”3.Notch通路：Notch受體（Notch1-4）與配體（Jagged、Delta-like）結(jié)合后，通過(guò)γ-分泌酶酶切釋放Notch胞內(nèi)段（NICD），NICD轉(zhuǎn)入細(xì)胞核與CSL結(jié)合，激活Hes、Hey等靶基因，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞EMT和肌成纖維細(xì)胞活化。炎癥與氧化應(yīng)激：纖維化的“啟動(dòng)與放大器”腎臟損傷后，炎癥細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）浸潤(rùn)，釋放炎癥因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6），激活NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)一步促進(jìn)TGF-β1、PDGF等促纖維化因子的表達(dá)，形成“炎癥-纖維化”正反饋循環(huán)。同時(shí)，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧（ROS）可直接損傷腎臟細(xì)胞，并通過(guò)激活MAPK、PI3K/Akt等通路促進(jìn)纖維化。三、microRNA在腎纖維化中的調(diào)控作用：從“分子標(biāo)記”到“治療靶點(diǎn)”microRNA（miRNA）是一類由內(nèi)源基因編碼的非編碼單鏈RNA，通過(guò)與靶mRNA的3'UTR互補(bǔ)結(jié)合，引導(dǎo)RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RISC）降解靶mRNA或抑制其翻譯，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)。近年來(lái)，研究表明miRNA廣泛參與腎纖維化的多個(gè)環(huán)節(jié)，既可作為“促纖維化分子”，也可作為“抗纖維化分子”，其表達(dá)水平與纖維化程度密切相關(guān)。促纖維化miRNA：加速纖維化的“分子推手”1.miR-21：miR-21是目前研究最明確的促纖維化miRNA，在腎纖維化患者腎組織和動(dòng)物模型中表達(dá)顯著升高。其作用機(jī)制包括：-抑制PTEN（磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控因子），激活A(yù)kt/mTOR通路，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞EMT和肌成纖維細(xì)胞活化；-抑制PDCD4（程序性死亡因子4），增強(qiáng)MMP-9的活性，促進(jìn)ECM降解減少；-激活NF-κB通路，放大炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)TGF-β1表達(dá)。2.miR-192：miR-192在糖尿病腎病等腎纖維化模型中表達(dá)上調(diào)，其靶基因?yàn)閆EB2（鋅指E盒結(jié)合同源異形框2）。ZEB2是EMT的關(guān)鍵抑制因子，miR-192通過(guò)抑制ZEB2，促進(jìn)E-cadherin丟失和Vimentin表達(dá)，加速腎小管上皮細(xì)胞EMT。促纖維化miRNA：加速纖維化的“分子推手”3.miR-433：miR-433通過(guò)靶向抑制HNF-4α（肝核因子4α，一種維持腎小管上皮細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子），促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，同時(shí)激活TGF-β1/Smad通路，形成“miR-433-HNF-4α-TGF-β1”正反饋循環(huán)，加速纖維化進(jìn)展。抗纖維化miRNA：抑制纖維化的“分子剎車”1.miR-29：miR-29家族（miR-29a、miR-29b、miR-29c）是重要的抗纖維化miRNA，在腎纖維化模型中表達(dá)下調(diào)。其作用機(jī)制包括：-靶向抑制膠原基因（COL1A1、COL3A1、COL4A1）的mRNA，直接減少ECM合成；-抑制TGF-β1受體（TβRI）的表達(dá)，阻斷TGF-β/Smad通路下游信號(hào)；-抑制DNMT1（DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1），通過(guò)去甲基化激活p53通路，誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞凋亡?？估w維化miRNA：抑制纖維化的“分子剎車”2.miR-200家族：miR-200家族（miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141、miR-429）通過(guò)靶向抑制ZEB1和ZEB2（EMT關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子），維持E-cadherin表達(dá)，抑制腎小管上皮細(xì)胞EMT。在糖尿病腎病模型中，miR-200b過(guò)表達(dá)可顯著減少ECM沉積和纖維化程度。3.miR-let-7c：miR-let-7c通過(guò)靶向抑制HMGA2（高遷移率族蛋白A2），抑制TGF-β1誘導(dǎo)的EMT和肌成纖維細(xì)胞活化。同時(shí)，miR-let-7c還可抑制NF-κB通路，減輕炎癥反應(yīng)，發(fā)揮雙重抗纖維化作用。miRNA作為生物標(biāo)志物：腎纖維化的“分子晴雨表”1由于miRNA具有穩(wěn)定性（可抵抗RNA酶降解）、組織特異性及易于檢測(cè)（可通過(guò)尿液、血液獲?。┑忍攸c(diǎn)，其在腎纖維化的早期診斷和預(yù)后評(píng)估中展現(xiàn)出巨大潛力。例如：2-尿液miR-21水平與腎小管間質(zhì)纖維化程度呈正相關(guān)，可作為無(wú)創(chuàng)性生物標(biāo)志物；3-血清miR-29b水平在CKD患者中顯著降低，且與腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）呈正相關(guān)，可作為腎功能進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)；4-miR-192在糖尿病腎病早期即表達(dá)上調(diào)，早于尿微量白蛋白的出現(xiàn)，有望成為早期診斷標(biāo)志物。miRNA作為生物標(biāo)志物：腎纖維化的“分子晴雨表”四、腎纖維化microRNA治療策略：從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化路徑基于miRNA在腎纖維化中的調(diào)控作用，目前的治療策略主要包括兩大方向：一是通過(guò)miRNA模擬物（Agomir）補(bǔ)充抗纖維化miRNA，二是通過(guò)miRNA抑制劑（Antagomir）沉默促纖維化miRNA。然而，miRNA治療的臨床轉(zhuǎn)化面臨兩大核心挑戰(zhàn)：一是miRNA分子的體內(nèi)穩(wěn)定性差（易被核酸酶降解），二是靶向遞送效率低（難以特異性富集于腎臟）。因此，開發(fā)高效、安全的遞送系統(tǒng)是miRNA治療的關(guān)鍵。miRNA模擬物：補(bǔ)充“抗纖維化分子”miRNA模擬物是與抗纖維化miRNA序列相同的雙鏈RNA分子，通過(guò)轉(zhuǎn)染后可模擬內(nèi)源性miRNA的功能，抑制促纖維化基因的表達(dá)。例如：01-miR-29模擬物：在單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）模型中，通過(guò)尾靜脈注射miR-29模擬物，可顯著下調(diào)COL1A1、COL3A1的表達(dá)，減少ECM沉積，改善腎功能；02-miR-200模擬物：在糖尿病腎病模型中，miR-200b模擬物可抑制ZEB1表達(dá)，阻斷EMT，減少腎小管間質(zhì)纖維化；03-miR-let-7c模擬物：通過(guò)靶向HMGA2，抑制TGF-β1通路，在UUO模型中顯示出顯著的抗纖維化效果。04miRNA抑制劑：沉默“促纖維化分子”miRNA抑制劑（如Antagomir、LockedNucleicAcid,LNA）是經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的單鏈RNA，可與促纖維化miRNA特異性結(jié)合，阻斷其與靶mRNA的相互作用。例如：01-miR-21抑制劑：在UUO和糖尿病腎病模型中，miR-21抑制劑可上調(diào)PTEN表達(dá)，抑制Akt/mTOR通路，減少肌成纖維細(xì)胞活化，降低ECM沉積；02-miR-192抑制劑：在糖尿病腎病模型中，miR-192抑制劑可恢復(fù)ZEB2表達(dá)，抑制EMT，改善腎小管損傷；03-miR-433抑制劑：通過(guò)靶向抑制miR-433，上調(diào)HNF-4α表達(dá)，阻斷TGF-β1通路，延緩纖維化進(jìn)展。04miRNA靶向遞送系統(tǒng)：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)制導(dǎo)”miRNA治療的遞送系統(tǒng)需滿足以下要求：①保護(hù)miRNA免受核酸酶降解；②特異性靶向腎臟（尤其是腎小管間質(zhì)或腎小球）；③降低免疫原性和毒性。目前常用的遞送系統(tǒng)包括：1.病毒載體：如腺相關(guān)病毒（AAV）、慢病毒（LV），具有轉(zhuǎn)效率高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，但存在插入突變風(fēng)險(xiǎn)、免疫原性及靶向性差等問(wèn)題。例如，AAV9載體可遞送miR-29至腎臟，但在UUO模型中，其分布不僅限于腎臟，還可能影響其他器官，增加潛在毒性。miRNA靶向遞送系統(tǒng)：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)制導(dǎo)”2.非病毒載體：-脂質(zhì)納米粒（LipidNanoparticles,LNPs）：由磷脂、膽固醇和聚乙二醇（PEG）組成，可包裹miRNA，通過(guò)靜電作用保護(hù)其穩(wěn)定性。通過(guò)修飾腎臟靶向配體（如腎小管上皮細(xì)胞特異性肽），可提高腎臟富集效率。例如，靶向腎小管上皮細(xì)胞的LNPs遞送miR-21抑制劑，在UUO模型中可顯著減少腎小管間質(zhì)纖維化，且無(wú)明顯肝毒性。-高分子聚合物納米粒：如殼聚糖、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA），具有生物可降解性、低毒性及易于修飾的優(yōu)點(diǎn)。例如，殼聚糖納米粒遞送miR-29模擬物，可通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)或腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)吞作用富集于腎臟，顯著提高抗纖維化效果。miRNA靶向遞送系統(tǒng)：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)制導(dǎo)”-外泌體（Exosomes）：是細(xì)胞分泌的納米級(jí)囊泡（30-150nm），具有天然生物相容性、低免疫原性及可穿透生物屏障的特點(diǎn)。通過(guò)工程化改造外泌體膜蛋白（如靶向腎小管上皮細(xì)胞的CD44抗體），可實(shí)現(xiàn)miRNA的特異性遞送。例如，負(fù)載miR-200b的外泌體在糖尿病腎病模型中可靶向腎小管上皮細(xì)胞，抑制EMT，改善腎功能。3.化學(xué)修飾miRNA：通過(guò)2'-O-甲基（2'-O-Me）、2'-氟（2'-F）等化學(xué)修飾，可提高miRNA的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)其體內(nèi)半衰期。例如，化學(xué)修飾的miR-21抑制劑（Antagomir-21）在臨床前研究中顯示出良好的安全性和抗纖維化效果，目前已進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)階段。miRNA聯(lián)合治療策略：協(xié)同增效的“組合拳”單一miRNA治療可能難以完全阻斷纖維化的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，聯(lián)合治療成為提高療效的重要策略：01-miRNA模擬物+傳統(tǒng)藥物：如miR-29模擬物+ACEI，可通過(guò)抑制ECM合成和阻斷RAS通路，協(xié)同延緩纖維化進(jìn)展；02-多種miRNA聯(lián)合遞送：如同時(shí)遞送miR-29（抑制ECM合成）和miR-200（抑制EMT），可從多個(gè)環(huán)節(jié)阻斷纖維化進(jìn)程；03-miRNA+基因編輯：如CRISPR/Cas9技術(shù)敲除促纖維化miRNA的基因，結(jié)合miRNA模擬物補(bǔ)充抗纖維化miRNA，可實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)調(diào)控”。0404挑戰(zhàn)與展望：miRNA治療的臨床轉(zhuǎn)化之路挑戰(zhàn)與展望：miRNA治療的臨床轉(zhuǎn)化之路盡管miRNA治療在腎纖維化中展現(xiàn)出巨大潛力，但其從實(shí)驗(yàn)室走向臨床仍面臨諸多挑戰(zhàn)：遞送系統(tǒng)的優(yōu)化：提高靶向性與降低毒性目前，miRNA遞送系統(tǒng)仍存在腎臟靶向效率低、非特異性分布及潛在毒性等問(wèn)題。例如，病毒載體可能引發(fā)免疫反應(yīng)，LNPs可能被肝脾攝取而降低腎臟富集效率。未來(lái)需開發(fā)更智能的遞送系統(tǒng)，如：01-響應(yīng)型納米載體：通過(guò)設(shè)計(jì)pH敏感、酶敏感或氧化還原敏感的納米載體，實(shí)現(xiàn)miRNA在腎臟損傷部位的“按需釋放”；02-細(xì)胞穿透肽（CPP）修飾：通過(guò)修飾具有腎臟細(xì)胞穿透能力的肽段（如TAT肽），提高miRNA進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞的效率；03-器官特異性遞送：利用腎臟特異性受體（如腎小管上皮細(xì)胞的Megalin受體）配體修飾載體，實(shí)現(xiàn)“主動(dòng)靶向”遞送。04脫靶效應(yīng)與安全性：避免“誤傷”正常細(xì)胞miRNA具有多個(gè)靶基因，可能導(dǎo)致脫靶效應(yīng)，即抑制非靶基因的表達(dá)，引起不良反應(yīng)。例如，miR-29在抑制膠原基因的同時(shí)，也可能抑制抑癌基因（如PTEN），增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)需通過(guò)：-生物信息學(xué)預(yù)測(cè)：利用miRNA靶基因預(yù)測(cè)工具（如TargetScan、miRDB）篩選特異性高的miRNA；-化學(xué)修飾優(yōu)化：通過(guò)鎖核酸（LNA）等化學(xué)修飾提高miRNA與靶基因的特異性結(jié)合，減少脫靶效應(yīng)；-動(dòng)物模型長(zhǎng)期毒性研究：評(píng)估m(xù)iRNA治療的長(zhǎng)期安全性，包括器官毒性、免疫原性及致癌風(fēng)險(xiǎn)。個(gè)體化治療：基于miRNA表達(dá)譜的精準(zhǔn)調(diào)控不同患者腎纖維化的miRNA表達(dá)譜存在差異，同一miRNA在不同病因（如糖尿病腎病、高血壓腎病、梗阻性腎?。┑睦w維化中可能發(fā)揮不同作用。未來(lái)需通過(guò)：01-miRNA測(cè)序分析：建立腎纖維化患者的miRNA表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選與纖維化程度及預(yù)后相關(guān)的miRNA標(biāo)志物；02-分層治療：根據(jù)患者的病因