腫瘤代謝異常與炎癥微環(huán)境互作機(jī)制演講人CONTENTS腫瘤代謝異常與炎癥微環(huán)境互作機(jī)制引言：腫瘤代謝異常與炎癥微環(huán)境的“共舞”與“共謀”腫瘤代謝異常：從“能量需求”到“信號調(diào)控”的重編程炎癥微環(huán)境：從“被動反應(yīng)”到“主動驅(qū)動”的角色轉(zhuǎn)變臨床意義與治療策略：靶向“互作網(wǎng)絡(luò)”的新思路總結(jié)與展望：從“機(jī)制解析”到“臨床轉(zhuǎn)化”的挑戰(zhàn)與機(jī)遇目錄01腫瘤代謝異常與炎癥微環(huán)境互作機(jī)制02引言：腫瘤代謝異常與炎癥微環(huán)境的“共舞”與“共謀”引言：腫瘤代謝異常與炎癥微環(huán)境的“共舞”與“共謀”在腫瘤研究的漫長歷程中，我曾無數(shù)次在顯微鏡下觀察腫瘤組織的形態(tài)，在質(zhì)譜儀中分析腫瘤細(xì)胞的代謝譜，在細(xì)胞培養(yǎng)箱中記錄炎癥因子的動態(tài)變化。這些經(jīng)歷讓我深刻認(rèn)識到：腫瘤并非孤立存在的“細(xì)胞團(tuán)塊”，而是一個與微環(huán)境相互作用的“生態(tài)系統(tǒng)”。其中，腫瘤代謝異常與炎癥微環(huán)境的互作，如同一場精心編排的“共舞”——前者為后者提供“燃料”和“信號”，后者為前者搭建“舞臺”和“保護(hù)傘”，二者相互促進(jìn)、相互強(qiáng)化，共同驅(qū)動腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和治療抵抗。近年來，隨著代謝組學(xué)、免疫組學(xué)和單細(xì)胞測序技術(shù)的突破，我們對這一互作機(jī)制的理解已從“現(xiàn)象描述”深入到“分子解析”。本文將結(jié)合本領(lǐng)域前沿進(jìn)展與個人研究體會，從腫瘤代謝異常的核心特征、炎癥微環(huán)境的組成與功能，到二者互作的具體機(jī)制、信號通路交叉，再到臨床意義與治療策略，系統(tǒng)闡述這一“惡性循環(huán)”的內(nèi)在邏輯，以期為腫瘤的精準(zhǔn)診療提供新思路。03腫瘤代謝異常：從“能量需求”到“信號調(diào)控”的重編程腫瘤代謝異常：從“能量需求”到“信號調(diào)控”的重編程腫瘤細(xì)胞的代謝重編程是20世紀(jì)以來腫瘤研究的核心發(fā)現(xiàn)之一。OttoWarburg在20世紀(jì)30年代觀察到，即使在有氧條件下，腫瘤細(xì)胞仍傾向于通過糖酵解產(chǎn)生能量，而非氧化磷酸化——這一現(xiàn)象被稱為“瓦博格效應(yīng)”。然而，現(xiàn)代研究表明，腫瘤代謝異常遠(yuǎn)不止于能量供應(yīng)的調(diào)整，更是一種涉及糖類、脂質(zhì)、氨基酸、核苷酸等多重代謝途徑的系統(tǒng)性重編程，其核心在于滿足腫瘤細(xì)胞在快速增殖、免疫逃逸、轉(zhuǎn)移定植過程中的“物質(zhì)需求”與“信號調(diào)控”。糖代謝重編程：從“供能”到“信號樞紐”的轉(zhuǎn)變糖代謝是腫瘤代謝異常最顯著的特征之一。腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（如GLUT1、GLUT3）和糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2、LDHA），顯著增強(qiáng)對葡萄糖的攝取和糖酵解速率。這一過程不僅產(chǎn)生ATP（盡管效率較低），更重要的是生成大量中間代謝產(chǎn)物，為生物合成提供原料：1.磷酸戊糖途徑（PPP）的激活：糖酵解中間產(chǎn)物6-磷酸葡萄糖進(jìn)入PPP，生成NADPH和核糖-5-磷酸。NADPH是還原型谷胱甘肽（GSH）合成的重要輔酶，用于清除腫瘤細(xì)胞內(nèi)過量產(chǎn)生的活性氧（ROS）；核糖-5-磷酸則是核酸合成的直接前體，滿足腫瘤細(xì)胞快速增殖的需求。糖代謝重編程：從“供能”到“信號樞紐”的轉(zhuǎn)變2.乳酸的“雙重身份”：糖酵解終產(chǎn)物乳酸不僅可通過MCT轉(zhuǎn)運(yùn)體分泌至細(xì)胞外，導(dǎo)致微環(huán)境酸化（抑制免疫細(xì)胞活性、促進(jìn)血管生成），還可作為信號分子參與炎癥調(diào)控。例如，乳酸可通過組蛋白乳酸化修飾，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化；或通過GPR81受體抑制樹突狀細(xì)胞的成熟，形成免疫抑制微環(huán)境。在我的實(shí)驗室中，我們曾通過13C葡萄糖示蹤實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞分泌的乳酸中，約30%可被腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）攝取并用于氧化磷酸化，這一“代謝共生”現(xiàn)象進(jìn)一步揭示了乳酸在腫瘤-微環(huán)境互作中的核心作用。糖代謝重編程：從“供能”到“信號樞紐”的轉(zhuǎn)變（二）脂質(zhì)代謝異常：從“儲能”到“膜構(gòu)建與信號分子”的功能拓展脂質(zhì)代謝重編程是腫瘤代謝異常的另一重要維度。腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN）、硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD1）等，增強(qiáng)內(nèi)源性脂肪酸合成；或通過清道夫受體（如CD36）攝取外源性脂質(zhì)，以滿足細(xì)胞膜磷脂合成、脂筏形成的需求。此外，脂質(zhì)代謝產(chǎn)物還作為信號分子參與炎癥調(diào)控：1.前列腺素的炎癥作用：花生四烯酸在環(huán)氧化酶（COX-2）作用下生成前列腺素E2（PGE2），PGE2可通過EP受體激活NF-κB通路，促進(jìn)IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)，形成“代謝-炎癥”正反饋循環(huán)。2.膽固醇酯的免疫逃逸：腫瘤細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯的積累可促進(jìn)脂筏形成，增強(qiáng)PD-L1的膜定位，從而抑制T細(xì)胞的抗腫瘤活性。同時，膽固醇代謝中間產(chǎn)物27-羥基膽固醇可通過肝X受體（LXR）抑制樹突狀細(xì)胞的成熟，進(jìn)一步加劇免疫抑制。糖代謝重編程：從“供能”到“信號樞紐”的轉(zhuǎn)變（三）氨基酸代謝異常：從“蛋白質(zhì)合成”到“表觀遺傳與免疫調(diào)控”的功能延伸氨基酸代謝的重編程在腫瘤代謝異常中同樣關(guān)鍵。谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞最豐富的氨基酸之一，通過谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進(jìn)一步生成α-酮戊二酸（α-KG）——三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）的關(guān)鍵中間體，也是表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白去甲基化）的輔因子。此外，色氨酸代謝異?？赏ㄟ^IDO/TDO酶的激活，消耗微環(huán)境中色氨酸并產(chǎn)生犬尿氨酸，抑制T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化，形成免疫抑制微環(huán)境。（四）核苷酸代謝異常：從“DNA復(fù)制”到“炎癥小體激活”的交叉調(diào)控腫瘤細(xì)胞對核苷酸的需求顯著增加，通過上調(diào)嘌呤和嘧啶合成途徑中的關(guān)鍵酶（如DHODH、CAD）滿足DNA/RNA合成的需求。值得注意的是，核苷酸代謝中間產(chǎn)物（如二磷酸腺苷（ADP））可作為危險信號，激活巨噬細(xì)胞中的NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β、IL-18等炎癥因子的成熟和釋放，進(jìn)一步加劇炎癥微環(huán)境的形成。04炎癥微環(huán)境：從“被動反應(yīng)”到“主動驅(qū)動”的角色轉(zhuǎn)變炎癥微環(huán)境：從“被動反應(yīng)”到“主動驅(qū)動”的角色轉(zhuǎn)變炎癥與腫瘤的關(guān)系早已被認(rèn)識到——RudolfVirchow在1863年就發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中浸潤的炎性細(xì)胞，并提出“腫瘤是慢性炎癥”的觀點(diǎn)。然而，現(xiàn)代研究表明，腫瘤相關(guān)炎癥微環(huán)境并非腫瘤的“被動反應(yīng)”，而是由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種組分構(gòu)成的“主動驅(qū)動”力量，通過分泌細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子等介質(zhì)，調(diào)控腫瘤代謝、促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。腫瘤相關(guān)炎癥微環(huán)境的組成與功能腫瘤炎癥微環(huán)境的核心組分包括：1.免疫細(xì)胞：-腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）：來源于單核細(xì)胞，在M-CSF、IL-4、IL-13等因子作用下極化為M2型，高表達(dá)IL-10、TGF-β，促進(jìn)血管生成、基質(zhì)重塑、免疫抑制；同時，TAMs可通過分泌EGF、PDGF等因子直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。-髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）：通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸和瓜氨酸，抑制T細(xì)胞功能；同時，MDSCs可產(chǎn)生ROS和RNS，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA損傷，促進(jìn)突變積累。-腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）：分為N1型（抗腫瘤）和N2型（促腫瘤），后者通過分泌MMP9、IL-17促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成。腫瘤相關(guān)炎癥微環(huán)境的組成與功能2.基質(zhì)細(xì)胞：-癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）：通過分泌HGF、FGF、IL-6等因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲；同時，CAFs可產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），形成物理屏障，限制藥物遞送。-血管內(nèi)皮細(xì)胞：在VEGF、bFGF等因子作用下形成異常血管，導(dǎo)致腫瘤組織缺氧和營養(yǎng)供應(yīng)不足，進(jìn)一步加劇代謝異常。3.細(xì)胞因子與趨化因子：-促炎因子：IL-6、TNF-α、IL-1β等可通過JAK-STAT、NF-κB等通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、存活和侵襲；-抗炎因子：IL-10、TGF-β等可抑制免疫細(xì)胞活性，促進(jìn)免疫逃逸；腫瘤相關(guān)炎癥微環(huán)境的組成與功能-趨化因子：CXCL12、CCL2等可招募免疫細(xì)胞至腫瘤微環(huán)境，形成“前炎性”或“免疫抑制”微環(huán)境。炎癥微環(huán)境對腫瘤代謝的調(diào)控作用炎癥微環(huán)境并非被動接受腫瘤代謝產(chǎn)物的“垃圾桶”，而是主動調(diào)控腫瘤代謝的“指揮官”：1.炎癥因子對糖代謝的調(diào)控：-IL-6可通過JAK2-STAT3通路上調(diào)GLUT1、HK2、LDHA等糖酵解基因的表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的瓦博格效應(yīng)；-TNF-α可通過NF-κB通路激活PKM2的表達(dá)，促進(jìn)糖酵解中間產(chǎn)物向PPP分流，增加NADPH和核糖-5-磷酸的生成。2.炎癥因子對脂質(zhì)代謝的調(diào)控：-IL-6可通過SREBP-1c通路上調(diào)FASN、ACC等脂肪酸合成酶的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)源性脂肪酸合成；-TGF-β可通過下調(diào)AMPK通路，抑制脂肪酸氧化，增加脂質(zhì)積累。炎癥微環(huán)境對腫瘤代謝的調(diào)控作用3.炎癥因子對氨基酸代謝的調(diào)控：-IFN-γ可通過STAT1通路上調(diào)IDO的表達(dá)，消耗色氨酸，產(chǎn)生犬尿氨酸，抑制T細(xì)胞功能；-IL-4可通過STAT6通路上調(diào)ASCT2（谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體）的表達(dá)，促進(jìn)谷氨氨酸攝取。在我的臨床工作中，曾遇到一名晚期胰腺癌患者，其血清IL-6水平顯著升高，同時腫瘤組織GLUT1表達(dá)陽性。通過使用IL-6受體抑制劑（托珠單抗）聯(lián)合化療，患者腫瘤負(fù)荷顯著下降，這一案例直觀體現(xiàn)了炎癥因子對腫瘤代謝的調(diào)控作用及靶向治療的可能性。炎癥微環(huán)境對腫瘤代謝的調(diào)控作用四、腫瘤代謝異常與炎癥微環(huán)境的互作機(jī)制：從“物質(zhì)交換”到“信號交叉”的網(wǎng)絡(luò)腫瘤代謝異常與炎癥微環(huán)境的互作并非簡單的“線性關(guān)系”，而是通過代謝物-受體、代謝物-表觀遺傳修飾、代謝物-炎癥小體等多重路徑形成的“網(wǎng)絡(luò)化調(diào)控”。這一網(wǎng)絡(luò)既是腫瘤惡性進(jìn)展的“加速器”，也是治療抵抗的“保護(hù)傘”。代謝異常對炎癥微環(huán)境的“塑造”作用乳酸：代謝“廢物”與炎癥“信使”的雙重角色如前所述，腫瘤細(xì)胞分泌的乳酸可通過多種機(jī)制調(diào)控炎癥微環(huán)境：-酸化微環(huán)境：乳酸導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境pH值降低（可至6.5-6.8），抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能，促進(jìn)TAMs向M2型極化；-組蛋白乳酸化：乳酸可競爭性抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC），促進(jìn)組蛋白H3K18乳酸化修飾，進(jìn)而上調(diào)M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物（如CD206、Arg1）的表達(dá)；-GPR81受體激活：乳酸通過GPR81受體抑制cAMP-PKA通路，減少IL-12的分泌，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化。代謝異常對炎癥微環(huán)境的“塑造”作用琥珀酸：代謝“中間物”與炎癥“觸發(fā)劑”的轉(zhuǎn)換在缺氧條件下，腫瘤細(xì)胞通過抑制琥珀酸脫氫酶（SDH）導(dǎo)致琥珀酸積累。琥珀酸不僅是TCA循環(huán)的中間產(chǎn)物，還可作為“代謝警報”激活巨噬細(xì)胞中的促炎信號：01-抑制脯氨酰羥化酶（PHD）：琥珀酸競爭性抑制PHD，穩(wěn)定HIF-1α，促進(jìn)IL-1β、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)；02-激活NLRP3炎癥小體：琥珀酸可通過ROS依賴途徑激活NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β的成熟和釋放。03代謝異常對炎癥微環(huán)境的“塑造”作用脂質(zhì)代謝產(chǎn)物：炎癥“介質(zhì)”與免疫“逃逸”的推手-前列腺素E2（PGE2）：由花生四烯酸經(jīng)COX-2催化生成，可通過EP受體激活NF-κB通路，促進(jìn)IL-6、IL-8等炎癥因子的表達(dá)；同時，PGE2可抑制T細(xì)胞增殖和NK細(xì)胞活性，促進(jìn)MDSCs分化。-氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）：腫瘤細(xì)胞攝取ox-LDL后，可通過CD36受體激活NF-κB通路，促進(jìn)MCP-1、IL-6等趨化因子的分泌，招募更多免疫細(xì)胞至微環(huán)境。炎癥微環(huán)境對腫瘤代謝的“重編程”作用細(xì)胞因子對糖酵解的調(diào)控-IL-6/JAK2/STAT3通路：IL-6與受體結(jié)合后激活JAK2，磷酸化STAT3，STAT3入核后結(jié)合糖酵解基因啟動子，上調(diào)GLUT1、HK2、PKM2等表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的糖酵解活性。-TNF-α/NF-κB通路：TNF-α激活I(lǐng)KKβ，磷酸化IκBα，釋放NF-κB二聚體（p65/p50），入核后上調(diào)LDHA、PDK1等基因表達(dá)，抑制丙酮酸進(jìn)入TCA循環(huán)，促進(jìn)乳酸生成。炎癥微環(huán)境對腫瘤代謝的“重編程”作用炎癥因子對脂質(zhì)代謝的調(diào)控-IL-6/SREBP-1c通路：IL-6可通過STAT3上調(diào)SREBP-1c的表達(dá)，SREBP-1c是脂肪酸合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，可激活FASN、ACC、SCD1等基因的表達(dá)。-TGF-β/AMPK通路：TGF-β可抑制AMPK的磷酸化，解除其對乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的抑制，促進(jìn)脂肪酸合成。炎癥微環(huán)境對腫瘤代謝的“重編程”作用炎癥因子對氨基酸代謝的調(diào)控-IFN-γ/IDO通路：IFN-γ通過JAK1-STAT1通路上調(diào)IDO的表達(dá)，IDO催化色氨酸分解為犬尿氨酸，犬尿氨酸可通過芳烴受體（AhR）促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，抑制T細(xì)胞功能。-IL-4/ASCT2通路：IL-4通過STAT6上調(diào)ASCT2的表達(dá)，ASCT2是谷氨氨酸的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，促進(jìn)谷氨氨酸攝取，為腫瘤細(xì)胞提供氮源和碳源。信號通路的交叉調(diào)控：代謝與炎癥的“對話樞紐”腫瘤代謝異常與炎癥微環(huán)境的互作并非獨(dú)立存在，而是通過多條信號通路形成“交叉對話”，其中HIF-1α、NF-κB、STAT3是關(guān)鍵的“樞紐分子”：1.HIF-1α：缺氧下的“代謝-炎癥”橋梁缺氧是腫瘤微環(huán)境的典型特征，HIF-1α是缺氧反應(yīng)的核心轉(zhuǎn)錄因子。HIF-1α不僅上調(diào)GLUT1、HK2等糖酵解基因，還促進(jìn)IL-8、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)；同時，乳酸積累可通過抑制PHD進(jìn)一步穩(wěn)定HIF-1α，形成“缺氧-代謝異常-炎癥”正反饋循環(huán)。信號通路的交叉調(diào)控：代謝與炎癥的“對話樞紐”NF-κB：炎癥信號的核心“整合者”NF-κB通路可被多種代謝產(chǎn)物（如ROS、琥珀酸）和炎癥因子（如TNF-α、IL-1β）激活，激活后上調(diào)促炎因子（IL-6、IL-8）和代謝酶（COX-2、iNOS）的表達(dá)；同時，IL-6等促炎因子可通過JAK-STAT通路激活NF-κB，形成“炎癥-代謝”正反饋循環(huán)。信號通路的交叉調(diào)控：代謝與炎癥的“對話樞紐”STAT3：免疫逃逸與代謝重編程的“雙調(diào)控者”STAT3是IL-6信號通路的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控糖酵解（GLUT1、HK2）、脂質(zhì)合成（FASN、SCD1）和氨基酸代謝（ASCT2、IDO）等途徑；同時，STAT3可促進(jìn)TAMs向M2型極化、抑制T細(xì)胞功能，形成“代謝異常-免疫抑制-腫瘤進(jìn)展”的惡性循環(huán)。在我的研究中，我們曾通過CRISPR/Cas9技術(shù)敲除肝癌細(xì)胞中的STAT3基因，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的糖酵解活性顯著下降，同時TAMs的M2型極化受到抑制，腫瘤生長明顯延緩。這一結(jié)果直接證明了STAT3在代謝與炎癥互作中的核心地位。05臨床意義與治療策略：靶向“互作網(wǎng)絡(luò)”的新思路臨床意義與治療策略：靶向“互作網(wǎng)絡(luò)”的新思路腫瘤代謝異常與炎癥微環(huán)境的互作機(jī)制不僅揭示了腫瘤惡性進(jìn)展的本質(zhì)，更為臨床治療提供了新的靶點(diǎn)。傳統(tǒng)的化療、放療、靶向治療往往針對腫瘤細(xì)胞本身，而忽略了微環(huán)境的作用；針對代謝異常與炎癥微環(huán)境互作的聯(lián)合治療，可能通過“切斷惡性循環(huán)”實(shí)現(xiàn)更好的療效。診斷與預(yù)后標(biāo)志物1.代謝標(biāo)志物：乳酸、LDH、谷氨酰胺、脂肪酸合成酶等代謝產(chǎn)物或酶的表達(dá)水平，可作為腫瘤診斷和預(yù)后的標(biāo)志物。例如，血清LDH升高常與腫瘤負(fù)荷和不良預(yù)后相關(guān)；腫瘤組織中GLUT1高表達(dá)提示糖酵解活躍，可能對代謝靶向藥物敏感。2.炎癥標(biāo)志物：IL-6、TNF-α、CRP、TAMs浸潤密度等炎癥相關(guān)指標(biāo)，也可作為預(yù)后評估的依據(jù)。例如，高血清IL-6水平的結(jié)直腸癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著升高；TAMs高表達(dá)的乳腺癌患者對化療抵抗性增加。靶向代謝異常的治療策略1.糖酵解抑制劑：2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）可抑制己糖激酶（HK），阻斷糖酵解；Lonidamine靶向線粒體己糖激ase，抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解。然而，臨床研究表明，單一糖酵解抑制劑的療效有限，可能與微環(huán)境的代償機(jī)制有關(guān)。2.谷氨酰胺代謝抑制劑：CB-839（GLS抑制劑）可阻斷谷氨酰胺分解，抑制腫瘤生長。在臨床前研究中，CB-839聯(lián)合PD-1抑制劑可增強(qiáng)抗腫瘤效果，可能與改善免疫微環(huán)境有關(guān)。3.脂肪酸合成抑制劑：FASN抑制劑（如TVB-2640）可抑制脂肪酸合成，減少腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)積累。在臨床試驗中，TVB-2640聯(lián)合化療可顯著降低乳腺癌患者的腫瘤負(fù)荷。靶向炎癥微環(huán)境的治療策略1.細(xì)胞因子抑制劑：IL-6受體抑制劑（托珠單抗）、TNF-α抑制劑（英夫利昔單抗）可阻斷促炎因子的作用，改善免疫微環(huán)境。在臨床研究中，托珠單抗聯(lián)合吉西他濱可延長胰腺癌患者的無進(jìn)展生存期。2.免疫檢查點(diǎn)抑制劑：PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑可解除T細(xì)胞的抑制狀態(tài)，恢復(fù)抗腫瘤免疫。然而，僅部分患者對免疫治療敏感，可能與代謝異常導(dǎo)致的免疫抑制有關(guān)。3.TAMs靶向治療：CSF-1R抑制劑（如PLX3397）可抑制TAMs的募集和極化，改善免疫微環(huán)境。在臨床前研究中，PLX3397聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著抑制腫瘤生長。聯(lián)合治療策略：靶向“互作網(wǎng)絡(luò)”的關(guān)鍵鑒于腫瘤代謝異常與炎癥微環(huán)境的互作是“系統(tǒng)性”調(diào)控，單一靶向治療可能難以打破惡性循環(huán)。聯(lián)合治療策略，如“代謝抑制劑+免疫檢查點(diǎn)抑制劑”“抗炎藥物+化療”，可能通過多途徑協(xié)同作用提高療效：2.CB-839+抗PD-L1抗體：CB-839可抑制谷氨酰胺代謝，減少TAMs的M2型極化；同時，谷氨氨酸消耗可增加T細(xì)胞對PD-L1抑制劑的敏感性。1.二甲雙胍+PD-1抑制劑：二甲雙胍可通過AMPK通路抑制糖酵解，減少乳酸積累，改善免