腫瘤代謝重編程與表型可塑性演講人2026-01-13

CONTENTS腫瘤代謝重編程與表型可塑性腫瘤代謝重編程的機(jī)制與功能腫瘤表型可塑性的機(jī)制與生物學(xué)意義腫瘤代謝重編程與表型可塑性的雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)靶向腫瘤代謝重編程與表型可塑性的治療策略與挑戰(zhàn)目錄01ONE腫瘤代謝重編程與表型可塑性

腫瘤代謝重編程與表型可塑性一、引言：腫瘤代謝重編程與表型可塑性的概念及其在腫瘤生物學(xué)中的核心地位腫瘤作為一類高度異質(zhì)性的疾病，其進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和治療抵抗的本質(zhì)在于細(xì)胞對(duì)微環(huán)境壓力的適應(yīng)性重塑。在這一過(guò)程中，腫瘤代謝重編程與表型可塑性構(gòu)成了兩個(gè)相輔相成的核心機(jī)制。代謝重編程是指腫瘤細(xì)胞為滿足快速增殖、生存及適應(yīng)微環(huán)境需求，對(duì)代謝途徑（如糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝等）進(jìn)行系統(tǒng)性重塑的生物學(xué)過(guò)程；而表型可塑性則指腫瘤細(xì)胞在不同壓力下（如缺氧、營(yíng)養(yǎng)匱乏、治療干預(yù)等），動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換其身份、功能及形態(tài)特征的能力，如上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、腫瘤干細(xì)胞（CSC）分化、去分化等。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)與腫瘤代謝組學(xué)的發(fā)展，學(xué)界逐漸認(rèn)識(shí)到：代謝重編程不僅是腫瘤細(xì)胞能量供應(yīng)的“后勤保障”，更是調(diào)控表型可塑性的“信號(hào)樞紐”；反之，表型可塑性依賴代謝重編程獲取的中間產(chǎn)物和能量，同時(shí)通過(guò)細(xì)胞身份轉(zhuǎn)換進(jìn)一步重塑代謝網(wǎng)絡(luò)。

腫瘤代謝重編程與表型可塑性這種“代謝-表型軸”的動(dòng)態(tài)互作，是腫瘤實(shí)現(xiàn)局部侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療逃逸的關(guān)鍵基礎(chǔ)。作為腫瘤生物學(xué)研究的前沿領(lǐng)域，深入解析兩者的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其協(xié)同機(jī)制，不僅有助于揭示腫瘤惡性進(jìn)展的本質(zhì)，更為開(kāi)發(fā)新型靶向治療策略提供了理論依據(jù)。本文將從代謝重編程的機(jī)制、表型可塑性的表現(xiàn)形式、兩者的雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值等方面，系統(tǒng)闡述這一領(lǐng)域的最新進(jìn)展與未來(lái)方向。02ONE腫瘤代謝重編程的機(jī)制與功能

腫瘤代謝重編程的機(jī)制與功能腫瘤代謝重編程是腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的標(biāo)志性特征之一，其核心并非簡(jiǎn)單的代謝途徑增強(qiáng)或減弱，而是通過(guò)精密的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)代謝資源的“再分配”，以優(yōu)先支持生物大分子合成、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及應(yīng)激適應(yīng)。根據(jù)代謝底物和途徑的不同，可將其分為糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝及核苷酸代謝四大方向的重塑，各方向間又存在復(fù)雜的交叉調(diào)控。

1糖代謝重編程：Warburg效應(yīng)的深化與拓展傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的情況下也傾向于通過(guò)糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)能，這一現(xiàn)象由OttoWarburg于1956年首次提出，被稱為“Warburg效應(yīng)”。然而，近年研究表明，Warburg效應(yīng)并非簡(jiǎn)單的“低效代謝”，而是腫瘤細(xì)胞通過(guò)糖酵解途徑快速生成ATP、還原型輔酶（NADH）和中間產(chǎn)物（如磷酸戊糖途徑的核糖、3-磷酸甘油醛等）的“戰(zhàn)略選擇”。

1糖代謝重編程：Warburg效應(yīng)的深化與拓展1.1糖酵解關(guān)鍵酶的異常表達(dá)與調(diào)控腫瘤細(xì)胞中，糖酵解途徑的多個(gè)關(guān)鍵酶（如己糖激酶2、HK2；磷酸果糖激酶-2，PFKFB3；丙酮酸激酶M2，PKM2等）表達(dá)或活性顯著升高。例如，HK2通過(guò)與線粒體外膜電壓依賴性陰離子通道（VDAC）結(jié)合，避免線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，同時(shí)將葡萄糖-6-磷酸（G6P）分流至磷酸戊糖途徑，生成NADPH以維持氧化還原平衡；PKM2則通過(guò)二聚體形式（低活性）積累糖酵解中間產(chǎn)物，促進(jìn)絲氨酸、甘氨酸等非必需氨基酸的合成，而四聚體形式（高活性）則傾向于氧化代謝，提示PKM2的亞細(xì)胞定位與寡聚狀態(tài)是調(diào)控糖代謝流向的“分子開(kāi)關(guān)”。

1糖代謝重編程：Warburg效應(yīng)的深化與拓展1.2糖酵解與線粒體功能的互作盡管Warburg效應(yīng)強(qiáng)調(diào)糖酵解的主導(dǎo)作用，但線粒體在腫瘤代謝中并非“沉默”。在部分腫瘤（如白血病、某些實(shí)體瘤）中，腫瘤細(xì)胞可依賴“氧化糖酵解”（OXPHOS），通過(guò)線粒體代謝滿足能量需求。這種“代謝可塑性”使得腫瘤細(xì)胞能在不同微環(huán)境下（如營(yíng)養(yǎng)充足vs.匱乏）動(dòng)態(tài)切換代謝模式。例如，在缺氧條件下，HIF-1α不僅激活糖酵解基因，還可抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物亞基的表達(dá)，降低ROS產(chǎn)生；而在復(fù)氧后，線粒體功能可迅速恢復(fù)，支持細(xì)胞增殖。

1糖代謝重編程：Warburg效應(yīng)的深化與拓展1.3糖代謝中間產(chǎn)物的非能量功能糖酵解的中間產(chǎn)物不僅是生物合成的原料，更是信號(hào)分子。例如，3-磷酸甘油醛（G3P）是合成磷脂酰肌醇的關(guān)鍵前體，參與PI3K/Akt信號(hào)通路的激活；2-磷酸甘油酸（2-PG）可通過(guò)抑制脯氨酸羥化酶（PHD），穩(wěn)定HIF-1α，形成“糖代謝-缺氧信號(hào)”的正反饋環(huán)路；果糖-1,6-二磷酸（F1,6-BP）則可通過(guò)激活mTORC1通路，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。這些非能量功能使糖代謝成為連接“代謝狀態(tài)”與“表型轉(zhuǎn)換”的核心橋梁。

2脂質(zhì)代謝重編程：脂質(zhì)合成與分解的動(dòng)態(tài)平衡脂質(zhì)是細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、信號(hào)分子（如前列腺素、類二十烷酸）及能量存儲(chǔ)的關(guān)鍵組分。腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)脂質(zhì)合成途徑、增強(qiáng)脂肪酸攝取與氧化，滿足快速增殖對(duì)膜磷脂的需求，同時(shí)脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（如鞘氨醇-1-磷酸，S1P；花生四烯酸）參與調(diào)控細(xì)胞存活、遷移及炎癥反應(yīng)。

2脂質(zhì)代謝重編程：脂質(zhì)合成與分解的動(dòng)態(tài)平衡2.1脂質(zhì)合成途徑的激活在乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN）的催化下，乙酰輔酶A轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)鏈脂肪酸，這是脂質(zhì)合成的限速步驟。FASN在乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤中高表達(dá)，其活性受SREBP-1c（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c）調(diào)控——當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇或脂肪酸不足時(shí)，SREBP-1c被激活，進(jìn)入細(xì)胞核結(jié)合FASN基因啟動(dòng)子，促進(jìn)脂肪酸合成。值得注意的是，F(xiàn)ASN不僅是合成酶，還可通過(guò)其產(chǎn)物棕櫚酸修飾HIF-1α、Wnt/β-catenin等信號(hào)分子，發(fā)揮“非催化功能”調(diào)控腫瘤表型。

2脂質(zhì)代謝重編程：脂質(zhì)合成與分解的動(dòng)態(tài)平衡2.2脂肪酸氧化（FAO）的作用在營(yíng)養(yǎng)匱乏或轉(zhuǎn)移微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞依賴FAO獲取能量。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）是FAO的限速酶，將長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體進(jìn)行β氧化。例如，在卵巢癌腹水微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)CPT1A，利用腹水中的游離脂肪酸作為能源，支持存活與腹膜轉(zhuǎn)移。FAO不僅產(chǎn)生ATP，還可生成NADPH和乙酰輔酶A，前者用于清除ROS，后者參與乙?；揎?，調(diào)控基因表達(dá)。

2脂質(zhì)代謝重編程：脂質(zhì)合成與分解的動(dòng)態(tài)平衡2.3脯氨酸代謝與脂質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)脯氨酸不僅是膠原蛋白合成的成分，還可通過(guò)脯氨酸羥化酶（PRODH）氧化生成Δ1-吡咯啉-5-羧酸（P5C），進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA）或轉(zhuǎn)化為谷氨酸，參與氮代謝平衡。近期研究發(fā)現(xiàn)，PRODH在肝癌中高表達(dá)，其介導(dǎo)的脯氨酸氧化可通過(guò)激活A(yù)MPK/mTORC1通路，促進(jìn)脂質(zhì)合成與腫瘤干細(xì)胞自我更新，提示氨基酸代謝與脂質(zhì)代謝存在“交叉對(duì)話”。

3氨基酸代謝重編程：營(yíng)養(yǎng)感知與信號(hào)調(diào)控氨基酸是蛋白質(zhì)合成的基石，同時(shí)作為信號(hào)分子和代謝中間產(chǎn)物，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖與應(yīng)激反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞對(duì)特定氨基酸（如谷氨酰胺、絲氨酸、甘氨酸）的“成癮性”，是其代謝重編程的重要特征。

3氨基酸代謝重編程：營(yíng)養(yǎng)感知與信號(hào)調(diào)控3.1谷氨酰胺代謝的“成癮性”及其機(jī)制谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞最豐富的游離氨基酸，其代謝可通過(guò)“谷氨解作用”生成谷氨酸，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-KG）進(jìn)入TCA循環(huán)，或用于谷胱甘肽（GSH）合成以抵抗氧化應(yīng)激。谷氨酰胺酶（GLS）是谷氨解的關(guān)鍵酶，在肺癌、胰腺癌中高表達(dá)，抑制GLS可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。值得注意的是，谷氨酰胺代謝與表型可塑性密切相關(guān)：例如，在黑色素瘤中，GLS通過(guò)生成α-KG抑制表觀遺傳修飾酶TET2，促進(jìn)EMT轉(zhuǎn)錄因子Snail的表達(dá)，驅(qū)動(dòng)侵襲轉(zhuǎn)移。

3氨基酸代謝重編程：營(yíng)養(yǎng)感知與信號(hào)調(diào)控3.2一碳單位代謝與表觀遺傳調(diào)控絲氨酸、甘氨酸和蛋氨酸參與“一碳單位代謝”，為核苷酸合成（如dTMP）和甲基供體（如S-腺苷甲硫氨酸，SAM）提供原料。絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（SHMT）催化絲氨酸與甘氨酸的相互轉(zhuǎn)化，其同工酶SHMT2定位于線粒體，在缺氧條件下通過(guò)維持線粒體一碳單位代謝，支持核苷酸合成與組蛋白/DNA甲基化。例如，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，SHMT2高表達(dá)通過(guò)促進(jìn)組蛋白H3K4me3修飾，激活腫瘤干細(xì)胞相關(guān)基因（如OCT4、NANOG），維持干細(xì)胞特性。

3氨基酸代謝重編程：營(yíng)養(yǎng)感知與信號(hào)調(diào)控3.3支鏈氨基酸代謝與mTOR通路支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）不僅是蛋白質(zhì)合成的原料，還可通過(guò)激活mTORC1通路促進(jìn)細(xì)胞增殖。亮氨酸是mTORC1的直接激活物，結(jié)合溶酶體表面的Sestrin2蛋白，解除RagGTP酶對(duì)mTORC1的抑制；異亮氨酸代謝產(chǎn)物α-酮異己酸可抑制AMPK活性，解除mTORC1的抑制。在前列腺癌中，mTORC1的持續(xù)激活驅(qū)動(dòng)脂質(zhì)合成與細(xì)胞增殖，而靶向支鏈氨基酸代謝可逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程。

4核苷酸代謝重編程：快速增殖的“原料庫(kù)”腫瘤細(xì)胞分裂速度快，對(duì)核苷酸（嘌呤、嘧啶）的需求遠(yuǎn)超正常細(xì)胞。核苷酸合成途徑包括“從頭合成”和“補(bǔ)救合成”兩條路徑，前者在腫瘤中占主導(dǎo)地位，受磷酸核糖焦磷酸（PRPP）和谷氨酰胺等底物供應(yīng)調(diào)控。

4核苷酸代謝重編程：快速增殖的“原料庫(kù)”4.1嘌呤與嘧啶合成的關(guān)鍵酶調(diào)控氨基咪唑核糖核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶（AIMT）、二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）是嘌呤和嘧啶從頭合成的關(guān)鍵酶。AIMT在肝癌中高表達(dá)，通過(guò)促進(jìn)嘌呤合成，支持DNA復(fù)制與修復(fù)；DHODH抑制劑（如來(lái)氟米特）可通過(guò)抑制嘧啶合成，選擇性殺傷快速增殖的腫瘤細(xì)胞。值得注意的是，核苷酸合成與表型可塑性存在“供需耦合”：例如，在乳腺癌中，化療誘導(dǎo)的DNA損傷激活A(yù)TM/ATR通路，上調(diào)嘧啶合成酶，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞通過(guò)DNA修復(fù)實(shí)現(xiàn)治療逃逸。

4核苷酸代謝重編程：快速增殖的“原料庫(kù)”4.2核苷酸補(bǔ)救通路的作用補(bǔ)救合成途徑直接利用細(xì)胞外的核苷酸前體（如次黃嚶呤、胸腺嘧啶），在核苷磷酸化酶（NP）、胸苷激酶（TK）等酶催化下合成核苷酸。在胰腺癌中，NP高表達(dá)通過(guò)促進(jìn)胸腺嘧啶補(bǔ)救合成，支持腫瘤生長(zhǎng)；而TK1（胸苷激酶1）是評(píng)估腫瘤增殖活性的重要標(biāo)志物，其血清水平與患者預(yù)后密切相關(guān)。

4核苷酸代謝重編程：快速增殖的“原料庫(kù)”4.3代謝物失衡與基因組不穩(wěn)定性核苷酸合成異?？蓪?dǎo)致基因組不穩(wěn)定性（GIN），而GIN是腫瘤異質(zhì)性和表型可塑性的基礎(chǔ)。例如，葉酸代謝障礙（如MTHFR基因突變）可導(dǎo)致dUMP積累，誘發(fā)DNA鏈斷裂；嘌呤合成不足（如ADA缺陷）可導(dǎo)致dATP耗竭，抑制DNA修復(fù)。這些異常通過(guò)激活p53、ATM等DNA損傷應(yīng)答通路，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯或凋亡，但也可通過(guò)促進(jìn)突變積累，驅(qū)動(dòng)腫瘤向惡性表型演進(jìn)。2.5代謝重編程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：轉(zhuǎn)錄、表觀與信號(hào)整合腫瘤代謝重編程并非隨機(jī)事件，而是由遺傳突變、表觀遺傳修飾及信號(hào)通路共同調(diào)控的“程序化過(guò)程”。

4核苷酸代謝重編程：快速增殖的“原料庫(kù)”5.1HIF-1α、Myc、p53等核心轉(zhuǎn)錄因子-HIF-1α：缺氧誘導(dǎo)因子-1α是缺氧條件下代謝重編程的主導(dǎo)調(diào)控者，可激活GLUT1（葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）、HK2、LDHA等糖酵解基因，同時(shí)抑制PDH（丙酮酸脫氫酶），阻斷丙酮酸進(jìn)入線粒體，強(qiáng)化Warburg效應(yīng)。-Myc：作為“超級(jí)轉(zhuǎn)錄因子”，Myc可同時(shí)激活糖酵解（LDHA、PKM2）、谷氨酰胺代謝（GLS、SLC1A5）及核苷酸合成（CAD、DHFR）等途徑，其過(guò)表達(dá)與腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。-p53：野生型p53通過(guò)抑制GLUT1、SCO2（促進(jìn)OXPHOS）等基因，抑制Warburg效應(yīng)；而突變型p53則獲得“功能獲得性”（GOF），通過(guò)激活Myc、SREBP1等促進(jìn)脂質(zhì)合成，驅(qū)動(dòng)腫瘤惡性進(jìn)展。123

4核苷酸代謝重編程：快速增殖的“原料庫(kù)”5.2表觀遺傳修飾的調(diào)控-DNA甲基化：DNMT1（DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1）高表達(dá)可通過(guò)沉默抑癌基因（如PTEN），激活PI3K/Akt/mTOR通路，促進(jìn)糖酵解和脂質(zhì)合成。-組蛋白修飾：組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT，如p300）和去乙酰化酶（HDAC，如Sirtuin家族）可調(diào)控代謝基因的表達(dá)。例如，Sirt6通過(guò)去乙?；疕3K56，抑制GLUT1和HK2表達(dá)，抑制糖酵解；而HDAC抑制劑可通過(guò)上調(diào)p21，抑制細(xì)胞周期進(jìn)展，間接影響代謝。-非編碼RNA：miR-143靶向HK2抑制糖酵解；lncRNAH19通過(guò)吸附miR-136，上調(diào)FASN表達(dá)，促進(jìn)脂質(zhì)合成。這些ncRNA通過(guò)“微海綿”或“引導(dǎo)分子”功能，實(shí)現(xiàn)代謝表觀的精準(zhǔn)調(diào)控。

4核苷酸代謝重編程：快速增殖的“原料庫(kù)”5.2表觀遺傳修飾的調(diào)控2.5.3營(yíng)養(yǎng)感知通路（mTOR、AMPK、Insulin/IGF-1等）mTORC1是整合營(yíng)養(yǎng)、能量及生長(zhǎng)信號(hào)的“中樞處理器”：當(dāng)氨基酸、葡萄糖、生長(zhǎng)因子充足時(shí)，mTORC1被激活，促進(jìn)糖酵解、脂質(zhì)合成和核苷酸合成；當(dāng)能量不足時(shí)，AMPK被激活，抑制mTORC1，促進(jìn)FAO和自噬，維持細(xì)胞存活。Insulin/IGF-1通路通過(guò)激活PI3K/Akt，間接調(diào)控mTORC1和GLUT4轉(zhuǎn)位，與代謝綜合征相關(guān)的腫瘤（如乳腺癌、結(jié)直腸癌）進(jìn)展密切相關(guān)。03ONE腫瘤表型可塑性的機(jī)制與生物學(xué)意義

腫瘤表型可塑性的機(jī)制與生物學(xué)意義表型可塑性是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)微環(huán)境壓力的“動(dòng)態(tài)適應(yīng)系統(tǒng)”，其核心特征是細(xì)胞在不改變基因型的情況下，通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)表型轉(zhuǎn)換。這種能力使腫瘤細(xì)胞在原發(fā)瘤生長(zhǎng)、侵襲轉(zhuǎn)移、治療抵抗等不同階段展現(xiàn)出高度的異質(zhì)性和適應(yīng)性。

1表型可塑性的主要表現(xiàn)形式3.1.1上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）與間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）EMT是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，指上皮細(xì)胞失去極性和細(xì)胞間連接（如E-cadherin表達(dá)降低），獲得間質(zhì)細(xì)胞特性（如N-cadherin、Vimentin表達(dá)升高），增強(qiáng)遷移和侵襲能力。EMT過(guò)程由轉(zhuǎn)錄因子Snail、Twist、ZEB家族調(diào)控，這些因子通過(guò)結(jié)合E-cadherin啟動(dòng)子區(qū)的E-box元件，抑制其轉(zhuǎn)錄。相反，MET則指間質(zhì)細(xì)胞在上皮微環(huán)境中恢復(fù)上皮特性，是轉(zhuǎn)移灶定植的必要步驟。值得注意的是，EMT并非“全或無(wú)”的過(guò)程，而是存在“部分EMT”狀態(tài)，即細(xì)胞同時(shí)表達(dá)上皮和間質(zhì)標(biāo)志物，這種“混合表型”賦予腫瘤細(xì)胞更強(qiáng)的適應(yīng)性和轉(zhuǎn)移能力。

1表型可塑性的主要表現(xiàn)形式1.2腫瘤干細(xì)胞（CSC）的可塑性分化CSC是腫瘤中具有自我更新和分化能力的“種子細(xì)胞”，是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源。CSC表型受多種信號(hào)通路（如Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog）和表觀遺傳機(jī)制調(diào)控，其可塑性表現(xiàn)為“CSC-非CSC”的雙向轉(zhuǎn)換：在適宜微環(huán)境中，CSC可分化為成熟腫瘤細(xì)胞，形成腫瘤異質(zhì)性；而在壓力條件下（如化療），非CSC可重編程為CSC，維持腫瘤群體存活。例如，在乳腺癌中，CD44+/CD24-亞群是經(jīng)典的CSC標(biāo)志物，其比例在化療后顯著升高，導(dǎo)致治療抵抗。

1表型可塑性的主要表現(xiàn)形式1.3去分化與轉(zhuǎn)分化：適應(yīng)微環(huán)境的“身份切換”去分化是指腫瘤細(xì)胞從分化狀態(tài)退化為未分化或低分化狀態(tài)，如前列腺癌從腺癌向神經(jīng)內(nèi)分泌癌轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)化與去雄激素治療抵抗密切相關(guān)。轉(zhuǎn)分化則指一種分化細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為另一種分化細(xì)胞，如肝癌細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為膽管細(xì)胞樣表型，以適應(yīng)膽管微環(huán)境的缺氧和膽汁酸壓力。去分化和轉(zhuǎn)分化均通過(guò)調(diào)控核心轉(zhuǎn)錄因子（如ASCL1、NEUROD1在神經(jīng)內(nèi)分泌分化中的作用）實(shí)現(xiàn)，是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)極端微環(huán)境的高效策略。

2表型可塑性的調(diào)控機(jī)制2.1轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（EMT-TFs：Snail、Twist、ZEB）和CSC相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（OCT4、SOX2、NANOG）是表型可塑性的核心調(diào)控者。EMT-TFs之間可形成正反饋環(huán)路（如Snail激活ZEB，ZEB抑制miR-200，miR-200抑制Snail），穩(wěn)定間質(zhì)表型；而CSC轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)維持干細(xì)胞干性，促進(jìn)腫瘤起始和轉(zhuǎn)移。值得注意的是，這兩類轉(zhuǎn)錄因子存在交叉調(diào)控：例如，Twist可激活OCT4表達(dá)，促進(jìn)CSC特性；而SNAIL則可通過(guò)抑制miR-34，間接上調(diào)SOX2，實(shí)現(xiàn)EMT與CSC的協(xié)同。

2表型可塑性的調(diào)控機(jī)制2.2表觀遺傳調(diào)控-組蛋白修飾：EZH2（組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶）通過(guò)催化H3K27me3，抑制E-cadherin和miR-200家族表達(dá)，促進(jìn)EMT；而KDM6A（組蛋白去甲基化酶）則通過(guò)去除H3K27me3，激活抑癌基因，抑制EMT。-DNA甲基化：DNMT1介導(dǎo)的E-cadherin啟動(dòng)子高甲基化是EMT的經(jīng)典機(jī)制；而TET1介導(dǎo)的DNA去甲基化則可激活CSC相關(guān)基因（如OCT4）。-ncRNA調(diào)控：miR-200家族通過(guò)靶向ZEB1/2，維持上皮表型；lncRNAHOTAIR通過(guò)招募PRC2復(fù)合物，抑制E-cadherin，促進(jìn)EMT。這些ncRNA作為“表觀遺傳開(kāi)關(guān)”，精準(zhǔn)調(diào)控表型轉(zhuǎn)換。123

2表型可塑性的調(diào)控機(jī)制2.3微環(huán)境信號(hào)1腫瘤微環(huán)境（TME）中的細(xì)胞（如癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞，CAFs；腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，TAMs）和因子（如TGF-β、TNF-α、缺氧）是表型可塑性的外部驅(qū)動(dòng)者。2-TGF-β：是最強(qiáng)的EMT誘導(dǎo)因子，通過(guò)Smad和非Smad（如PI3K/Akt、MAPK）通路，激活EMT-TFs表達(dá)。3-CAFs：通過(guò)分泌HGF、EGF等因子，激活腫瘤細(xì)胞EGFR/Met通路，促進(jìn)EMT和CSC特性；同時(shí)CAFs還可分泌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白，通過(guò)整合素信號(hào)調(diào)控細(xì)胞黏附和遷移。4-缺氧：HIF-1α不僅調(diào)控代謝重編程，還可直接激活Twist、LOX等EMT相關(guān)基因，缺氧誘導(dǎo)的EMT與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

3表型可塑性的臨床意義：治療抵抗與轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)3.1化療/靶向治療抵抗的表型基礎(chǔ)表型可塑性是腫瘤治療抵抗的重要機(jī)制。例如，在非小細(xì)胞肺癌中，EGFR-TKI治療可誘導(dǎo)EMT，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞失去對(duì)EGFR的依賴，轉(zhuǎn)而激活A(yù)xl、Met等旁路通路，產(chǎn)生獲得性耐藥；在乳腺癌中，化療可誘導(dǎo)CSC比例升高，這些細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如ABCG2）和DNA修復(fù)基因（如BRCA1），清除化療藥物并修復(fù)DNA損傷，導(dǎo)致治療失敗。

3表型可塑性的臨床意義：治療抵抗與轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)3.2遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移中的“播種”與“定植”能力EMT賦予腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)瘤、進(jìn)入血液循環(huán)的能力（“播種”），而MET則幫助其在遠(yuǎn)端器官（如肺、肝、骨）重新形成轉(zhuǎn)移灶（“定植”）。例如，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）需經(jīng)歷EMT以抵抗血流剪切力，在肝微環(huán)境中通過(guò)MET恢復(fù)增殖能力，形成轉(zhuǎn)移灶。

3表型可塑性的臨床意義：治療抵抗與轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)3.3腫瘤異質(zhì)性與治療逃逸的關(guān)聯(lián)表型可塑性導(dǎo)致的腫瘤異質(zhì)性是治療逃逸的根源。由于不同表型細(xì)胞對(duì)治療的敏感性存在差異（如CSC對(duì)放化療不敏感，間質(zhì)細(xì)胞對(duì)靶向治療不敏感），單一治療難以清除所有腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致殘留細(xì)胞在治療壓力下選擇性擴(kuò)增，引發(fā)復(fù)發(fā)。例如，在黑色素瘤中，BRAF抑制劑治療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向神經(jīng)內(nèi)分泌表型轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生耐藥性。04ONE腫瘤代謝重編程與表型可塑性的雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

腫瘤代謝重編程與表型可塑性的雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)代謝重編程與表型可塑性并非獨(dú)立存在，而是通過(guò)“代謝物-信號(hào)分子-表型調(diào)控軸”實(shí)現(xiàn)雙向互作，共同塑造腫瘤的惡性表型。理解這種雙向調(diào)控機(jī)制，是揭示腫瘤適應(yīng)微環(huán)境本質(zhì)的關(guān)鍵。

1代謝重編程驅(qū)動(dòng)表型可塑性代謝重編程通過(guò)提供代謝物、調(diào)控代謝酶的雙重功能及誘導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)，直接或間接驅(qū)動(dòng)表型轉(zhuǎn)換。

1代謝重編程驅(qū)動(dòng)表型可塑性1.1代謝物作為信號(hào)分子直接調(diào)控表型轉(zhuǎn)換代謝中間產(chǎn)物不僅是合成原料，更是表觀遺傳修飾的底物和信號(hào)通路激活劑，直接影響基因表達(dá)和表型狀態(tài)。-α-KG與琥珀酸：α-KG是TCA循環(huán)中間產(chǎn)物，也是組蛋白去甲基化酶（TET、JmjC-domain家族）和DNA去甲基化酶的輔因子；琥珀酸則可抑制α-KG依賴的脯氨酸羥化酶（PHD），穩(wěn)定HIF-1α。在腎癌中，VHL基因突變導(dǎo)致HIF-1α持續(xù)積累，激活EMT相關(guān)基因，驅(qū)動(dòng)侵襲轉(zhuǎn)移；而補(bǔ)充α-KG可部分逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程。-S-腺苷甲硫氨酸（SAM）：SAM是甲基供體，其水平影響組蛋白和DNA甲基化。在肝癌中，蛋氨酸依賴的SAM合成不足，導(dǎo)致基因組低甲基化，激活原癌基因，促進(jìn)去分化。

1代謝重編程驅(qū)動(dòng)表型可塑性1.1代謝物作為信號(hào)分子直接調(diào)控表型轉(zhuǎn)換-乳酸：糖酵解產(chǎn)生的乳酸不僅導(dǎo)致微環(huán)境酸化，還可通過(guò)組蛋白乳酸化修飾（如H3K18la），抑制抑癌基因表達(dá)，促進(jìn)EMT和CSC特性。例如，在乳腺癌中，乳酸通過(guò)激活MCT1轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)Snail表達(dá)，增強(qiáng)侵襲能力。

1代謝重編程驅(qū)動(dòng)表型可塑性1.2代謝酶的雙重功能：催化與信號(hào)調(diào)控部分代謝酶除催化反應(yīng)外，還可通過(guò)非催化功能調(diào)控信號(hào)通路，影響表型轉(zhuǎn)換。-PKM2：作為糖酵解關(guān)鍵酶，PKM2二聚體形式積累糖酵解中間產(chǎn)物，促進(jìn)生物合成；同時(shí)，PKM2可入核作為轉(zhuǎn)錄共激活因子，與HIF-1α、β-catenin相互作用，激活EMT和CSC相關(guān)基因（如TWIST1、OCT4）。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，PKM2核轉(zhuǎn)位是維持腫瘤干細(xì)胞特性的關(guān)鍵。-IDH1/2：異檸檬酸脫氫酶1/2催化異檸檬酸生成α-KG，其突變（如IDH1R132H）產(chǎn)生2-羥基戊二酸（2-HG），抑制α-KG依賴的TET酶和組蛋白去甲基化酶，導(dǎo)致組蛋白和DNA高甲基化，驅(qū)動(dòng)膠質(zhì)瘤和白血病的去分化。-G6PD：磷酸戊糖途徑關(guān)鍵酶，產(chǎn)生NADPH維持氧化還原平衡；同時(shí)，G6PD可通過(guò)與p53相互作用，抑制p53的促凋亡功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和EMT。

1代謝重編程驅(qū)動(dòng)表型可塑性1.3代謝壓力誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)與表型適應(yīng)代謝應(yīng)激（如缺氧、營(yíng)養(yǎng)匱乏）可通過(guò)激活應(yīng)激通路，誘導(dǎo)表型轉(zhuǎn)換以適應(yīng)環(huán)境。-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）：缺氧和營(yíng)養(yǎng)失衡可導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊蛋白積累，激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），通過(guò)IRE1α-XBP1、PERK-eIF2α-ATF4等通路，促進(jìn)EMT和CSC特性。例如，在胰腺癌中，ERS激活的ATF4可上調(diào)SLC7A11（胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體），增強(qiáng)谷胱甘肽合成，抵抗氧化應(yīng)激，同時(shí)誘導(dǎo)EMT轉(zhuǎn)錄因子ZEB1表達(dá)。-氧化應(yīng)激：ROS水平升高是代謝重編程的常見(jiàn)結(jié)果，適度的ROS可作為信號(hào)分子激活MAPK、NF-κB等通路，促進(jìn)增殖和EMT；而過(guò)量的ROS則導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞凋亡。腫瘤細(xì)胞通過(guò)代謝重編程（如NADPH合成）維持ROS平衡，在促轉(zhuǎn)移的“氧化窗口”內(nèi)實(shí)現(xiàn)侵襲轉(zhuǎn)移。

2表型可塑性重塑代謝模式表型轉(zhuǎn)換通過(guò)改變細(xì)胞代謝需求，重塑代謝網(wǎng)絡(luò)，以適應(yīng)不同表型的功能需求。

2表型可塑性重塑代謝模式2.1不同表型細(xì)胞的代謝偏好差異-EMT細(xì)胞：間質(zhì)細(xì)胞依賴線粒體OXPHOS和FAO獲取能量，遷移能力強(qiáng)但增殖速度慢。例如，在肺癌EMT模型中，Twist1激活CPT1A表達(dá)，促進(jìn)FAO，支持細(xì)胞遷移；抑制FAO可逆轉(zhuǎn)EMT表型。-CSC：以糖酵解和OxPhos“雙供能”為特征，對(duì)糖酵解抑制劑（如2-DG）和線粒體抑制劑（如寡霉素）均不敏感。例如，在乳腺癌CSC中，線粒體復(fù)合物I活性升高，OXPHOS增強(qiáng)；而抑制OXPHOS可降低CSC自我更新能力。-去分化細(xì)胞：如神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化的前列腺癌細(xì)胞，依賴谷氨酰胺和脂肪酸合成，通過(guò)谷氨酰胺生成α-KG進(jìn)入TCA循環(huán)，支持快速增殖。

2表型可塑性重塑代謝模式2.2表型轉(zhuǎn)換過(guò)程中的代謝重編程時(shí)序性表型轉(zhuǎn)換伴隨代謝途徑的動(dòng)態(tài)調(diào)整，具有嚴(yán)格的時(shí)序性。例如，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移過(guò)程中，CTCs先通過(guò)EMT獲得遷移能力，此時(shí)依賴糖酵解和FAO；進(jìn)入血液循環(huán)后，通過(guò)上調(diào)GLUT1和LDHA增強(qiáng)糖酵解，抵抗氧化應(yīng)激；在肝微環(huán)境中，通過(guò)MET恢復(fù)增殖，上調(diào)核苷酸合成酶，支持DNA復(fù)制。這種“代謝-表型”的時(shí)序匹配，是轉(zhuǎn)移成功的關(guān)鍵。

2表型可塑性重塑代謝模式2.3表型可塑性對(duì)代謝微環(huán)境的反饋?zhàn)饔媚[瘤細(xì)胞通過(guò)表型轉(zhuǎn)換主動(dòng)塑造代謝微環(huán)境，進(jìn)一步促進(jìn)自身惡性進(jìn)展。例如，間質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌乳酸和丙酮酸，酸化微環(huán)境，抑制免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、NK細(xì)胞）功能，同時(shí)激活CAFs，形成“代謝-免疫-基質(zhì)”的正反饋環(huán)路；CSC通過(guò)分泌外泌體（含miR-122、MTDH等），促進(jìn)正常細(xì)胞糖酵解增強(qiáng)，為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)，形成“代謝掠奪”效應(yīng)。

3代謝-表型軸在腫瘤進(jìn)展中的協(xié)同作用代謝重編程與表型可塑性的協(xié)同作用貫穿腫瘤進(jìn)展的全過(guò)程，在原發(fā)瘤生長(zhǎng)、侵襲轉(zhuǎn)移及治療抵抗中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

3代謝-表型軸在腫瘤進(jìn)展中的協(xié)同作用3.1原發(fā)瘤生長(zhǎng)與侵襲階段的代謝-表型聯(lián)動(dòng)在原發(fā)瘤微環(huán)境中，缺氧和營(yíng)養(yǎng)匱乏誘導(dǎo)HIF-1α激活，一方面上調(diào)糖酵解和GLUT1，支持能量供應(yīng)；另一方面激活Twist1，誘導(dǎo)EMT，促進(jìn)局部侵襲。例如，在宮頸癌中，HIF-1α通過(guò)上調(diào)PKM2，激活β-catenin信號(hào)，協(xié)同促進(jìn)EMT和增殖，形成“侵襲性克隆”。

3代謝-表型軸在腫瘤進(jìn)展中的協(xié)同作用3.2轉(zhuǎn)移灶定植與微環(huán)境適應(yīng)的代謝-表型協(xié)同循環(huán)腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)端器官定植前，需經(jīng)歷MET以恢復(fù)增殖能力，此時(shí)依賴脂質(zhì)合成和核苷酸合成。例如，在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中，骨微環(huán)境的TGF-β誘導(dǎo)MET，同時(shí)激活SREBP1，促進(jìn)脂質(zhì)合成，支持轉(zhuǎn)移灶形成。值得注意的是，轉(zhuǎn)移灶的代謝表型與原發(fā)瘤可能存在差異（如骨轉(zhuǎn)移依賴骨來(lái)源的氨基酸和脂質(zhì)），這種“代謝可塑性”是轉(zhuǎn)移灶成功定植的基礎(chǔ)。

3代謝-表型軸在腫瘤進(jìn)展中的協(xié)同作用3.3治療抵抗中的代謝-表型共演化治療壓力（如化療、靶向治療）可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)換（如EMT、CSC分化），同時(shí)伴隨代謝重編程以抵抗治療。例如，在EGFR突變肺癌中，奧希替尼治療誘導(dǎo)EMT，同時(shí)上調(diào)GLS依賴的谷氨酰胺代謝，通過(guò)生成GSH清除ROS，抵抗藥物誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激；聯(lián)合GLS抑制劑可逆轉(zhuǎn)耐藥，提示“代謝-表型”聯(lián)合靶向的潛力。05ONE靶向腫瘤代謝重編程與表型可塑性的治療策略與挑戰(zhàn)

靶向腫瘤代謝重編程與表型可塑性的治療策略與挑戰(zhàn)基于對(duì)代謝重編程與表型可塑性雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解，靶向兩者的治療策略已成為腫瘤研究的熱點(diǎn)。然而，腫瘤的異質(zhì)性和微環(huán)境復(fù)雜性給靶向治療帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。

1靶向代謝重編程的治療探索1.1糖酵解途徑抑制劑-2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）：競(jìng)爭(zhēng)性抑制HK2，阻斷糖酵解第一步，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)（如聯(lián)合放療治療膠質(zhì)瘤），但療效有限，可能與腫瘤細(xì)胞代謝可塑性有關(guān)。-HK2抑制劑（如lonidamine）：靶向HK2與VDAC的相互作用，誘導(dǎo)線粒體凋亡，在臨床試驗(yàn)中顯示出對(duì)乳腺癌和前列腺癌的潛力。-PFKFB3抑制劑（如PFK158）：抑制果糖-2,6-二磷酸合成，降低糖酵解通量，在臨床前模型中抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

1靶向代謝重編程的治療探索1.2谷氨酰胺代謝抑制劑-CB-839（Telaglenastat）：GLS抑制劑，在臨床試驗(yàn)中與紫杉醇聯(lián)用治療三陰性乳腺癌，雖未達(dá)到主要終點(diǎn)，但在GLS高表達(dá)亞組中顯示出療效，提示需要基于生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)治療。-谷氨酰胺類似物（如DON）：不可逆抑制谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和酶，在臨床前模型中有效，但因胃腸道毒性較大，需改進(jìn)給藥策略。

1靶向代謝重編程的治療探索1.3脂質(zhì)代謝調(diào)控劑-ACC抑制劑（如NDI-091143）：抑制ACC活性，減少脂肪酸合成，在肝癌和前列腺癌中抑制腫瘤生長(zhǎng)，與PI3K抑制劑聯(lián)用可增強(qiáng)療效。-FASN抑制劑（如TVB-2640）：在臨床試驗(yàn)中聯(lián)合PD-1抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌，可降低腫瘤負(fù)荷，改善免疫微環(huán)境，提示代謝-免疫聯(lián)合治療的潛力。

2靶向表型可塑性的治療策略2.1EMT逆轉(zhuǎn)劑-TGF-β抑制劑（如galunisertib）：抑制TGF-β受體I型激酶，在臨床前模型中逆轉(zhuǎn)EMT，抑制轉(zhuǎn)移；但臨床試驗(yàn)中因療效有限和不良反應(yīng)（如疲勞、皮疹）進(jìn)展緩慢。-Snail/ZEB抑制劑：如小分子抑制劑（如GSK-2879552）靶向Snail，或利用siRNA沉默ZEB1，在臨床前研究中有效，但遞送效率是關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

2靶向表型可塑性的治療策略2.2腫瘤干細(xì)胞靶向治療-Notch抑制劑（如γ-分泌酶抑制劑，DAPT）：抑制Notch通路激活，降低CSC比例，在臨床試驗(yàn)中聯(lián)合化療治療白血病，可減少?gòu)?fù)發(fā)。-Wnt抑制劑（如PRI-724）：抑制β-catenin/CBP相互作用，在CSC高表達(dá)的腫瘤（如結(jié)腸癌）中顯示療效，但需避免腸道毒性。

2靶向表型可塑性的治療策略2.3表觀遺傳藥物-HDAC抑制劑（如伏立諾他）：通過(guò)組蛋白乙酰化激活抑癌基因，逆轉(zhuǎn)EMT和CSC特性，在淋巴瘤中已獲批，對(duì)實(shí)體瘤療效有限，需聯(lián)合其他治療。-DNMT抑制劑（如阿扎胞苷）：誘導(dǎo)DNA去甲基化，重新激活沉默基因（如E-cadherin），在白血病中有效，對(duì)實(shí)體瘤需優(yōu)化給藥方案。

3代謝-表型聯(lián)合靶向的潛力與挑戰(zhàn)3.1聯(lián)合用藥的協(xié)同效應(yīng)與機(jī)制聯(lián)合靶向代謝和表型可塑性可克服單一治療的耐藥性。例如，在乳腺癌中，聯(lián)合FASN抑制劑（抑制脂質(zhì)合成）和EMT逆轉(zhuǎn)劑（抑制Snail），可協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；在膠質(zhì)瘤中，聯(lián)合IDH1抑制劑（阻斷2-HG生成）和表觀遺傳藥物，可逆轉(zhuǎn)去分化，延長(zhǎng)生存期。

3代謝-表型聯(lián)合靶向的潛力與挑戰(zhàn)3.2腫瘤異質(zhì)性與治療抵抗的應(yīng)對(duì)策略腫瘤異質(zhì)性是聯(lián)合靶向治療的主要挑戰(zhàn)，需基于分子分型和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)制定個(gè)體