腫瘤代謝重編程與免疫抑制性細(xì)胞因子演講人01引言：腫瘤微環(huán)境的代謝-免疫交互網(wǎng)絡(luò)02腫瘤代謝重編程：腫瘤細(xì)胞的“生存策略”與“免疫武器”03免疫抑制性細(xì)胞因子：構(gòu)建腫瘤免疫微環(huán)境的“信號(hào)網(wǎng)絡(luò)”04臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值：從“機(jī)制研究”到“精準(zhǔn)治療”05結(jié)論：代謝與免疫的“協(xié)同戰(zhàn)場(chǎng)”，抗腫瘤治療的“未來(lái)方向”目錄腫瘤代謝重編程與免疫抑制性細(xì)胞因子01引言：腫瘤微環(huán)境的代謝-免疫交互網(wǎng)絡(luò)引言：腫瘤微環(huán)境的代謝-免疫交互網(wǎng)絡(luò)在腫瘤研究的漫長(zhǎng)歷程中，科學(xué)家們?cè)欢葘⒛[瘤細(xì)胞視為“孤立”的異常增殖單元，試圖通過(guò)靶向其快速分裂的特性來(lái)遏制疾病進(jìn)展。然而，隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）認(rèn)識(shí)的深入，我們逐漸意識(shí)到：腫瘤的發(fā)生發(fā)展并非腫瘤細(xì)胞的“獨(dú)角戲”，而是腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、信號(hào)分子等共同參與的“生態(tài)戰(zhàn)爭(zhēng)”。其中，腫瘤代謝重編程與免疫抑制性細(xì)胞因子的協(xié)同作用，構(gòu)成了腫瘤免疫逃逸的核心機(jī)制，也成為當(dāng)前抗腫瘤治療研究的關(guān)鍵突破點(diǎn)。作為一名長(zhǎng)期致力于腫瘤代謝與免疫交叉領(lǐng)域的研究者，我曾在實(shí)驗(yàn)中反復(fù)見(jiàn)證這樣的現(xiàn)象：當(dāng)腫瘤細(xì)胞在缺氧、營(yíng)養(yǎng)匱乏的微環(huán)境中“改寫”自身代謝規(guī)則時(shí)，會(huì)悄然釋放一系列免疫抑制性細(xì)胞因子，如同為免疫細(xì)胞布下“迷魂陣”——原本具有殺傷能力的T細(xì)胞功能被抑制，促炎的樹突狀細(xì)胞（DC）逐漸“失語(yǔ)”，引言：腫瘤微環(huán)境的代謝-免疫交互網(wǎng)絡(luò)甚至原本中性的巨噬細(xì)胞也倒戈成為腫瘤的“保護(hù)傘”。這種代謝與免疫的惡性互動(dòng)，不僅驅(qū)動(dòng)了腫瘤的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移，更成為免疫治療耐藥的重要根源。因此，系統(tǒng)解析腫瘤代謝重編程與免疫抑制性細(xì)胞因子的相互作用機(jī)制，不僅具有理論意義，更將為開發(fā)新型聯(lián)合治療策略提供關(guān)鍵靶點(diǎn)。本文將從腫瘤代謝重編程的核心特征、免疫抑制性細(xì)胞因子的作用網(wǎng)絡(luò)、二者的交互機(jī)制及臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值四個(gè)維度，展開全面而深入的探討。02腫瘤代謝重編程：腫瘤細(xì)胞的“生存策略”與“免疫武器”腫瘤代謝重編程：腫瘤細(xì)胞的“生存策略”與“免疫武器”腫瘤代謝重編程是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)惡劣微環(huán)境、支持快速增殖的核心特征，最早由德國(guó)生物化學(xué)家OttoWarburg于20世紀(jì)20年發(fā)現(xiàn)——即使在氧氣充足的條件下，腫瘤細(xì)胞仍傾向于通過(guò)糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生能量，這一現(xiàn)象被稱為“Warburg效應(yīng)”。然而，隨著研究的深入，我們認(rèn)識(shí)到腫瘤代謝重編程遠(yuǎn)不止糖酵解增強(qiáng)，而是涵蓋了糖、脂、氨基酸、核苷酸等所有代謝途徑的系統(tǒng)性重塑，其本質(zhì)是腫瘤細(xì)胞通過(guò)代謝重編程滿足“三大需求”：快速增殖的生物質(zhì)合成、應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激的還原力供應(yīng)、以及免疫微環(huán)境的調(diào)控。糖代謝重編程：從“供能”到“信號(hào)調(diào)控”的跨越糖代謝是腫瘤代謝重編程中最經(jīng)典的領(lǐng)域，其核心特征表現(xiàn)為“有氧糖酵解增強(qiáng)”與“磷酸戊糖途徑（PPP）激活”。正常細(xì)胞主要通過(guò)糖酵解產(chǎn)生丙酮酸，后者進(jìn)入線粒體經(jīng)三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）徹底氧化生成ATP；而腫瘤細(xì)胞即使在有氧條件下，也會(huì)將大量葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸，即使這導(dǎo)致能量生成效率降低（糖酵解凈生成2ATP，而氧化磷酸化約36ATP）。這種“看似低效”的代謝策略背后，隱藏著腫瘤細(xì)胞的精密算計(jì)：糖代謝重編程：從“供能”到“信號(hào)調(diào)控”的跨越乳酸的“雙重身份”：代謝廢物與免疫抑制信號(hào)乳酸是糖酵解的關(guān)鍵產(chǎn)物，其積累會(huì)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境酸化（pH≈6.5-6.8）。一方面，酸化環(huán)境可激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解，為腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件；另一方面，乳酸作為“代謝信號(hào)分子”，可直接抑制免疫細(xì)胞功能：通過(guò)降低T細(xì)胞受體（TCR）下游信號(hào)分子（如Lck、ZAP-70）的磷酸化，阻斷T細(xì)胞活化；誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分化，增強(qiáng)其免疫抑制活性；甚至促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，分泌更多IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子。我們?cè)谂R床樣本中觀察到，高乳酸分泌的腫瘤患者外周血中CD8+T細(xì)胞數(shù)量顯著減少，且功能耗竭標(biāo)志物（如PD-1、TIM-3）表達(dá)升高，這直接印證了乳酸的免疫抑制效應(yīng)。糖代謝重編程：從“供能”到“信號(hào)調(diào)控”的跨越磷酸戊糖途徑的“還原力”與“核酸合成”支持糖酵解中間產(chǎn)物6-磷酸葡萄糖可分流至PPP，生成NADPH和5-磷酸核糖。NADPH是細(xì)胞內(nèi)重要的還原劑，可維持谷胱甘肽（GSH）的還原狀態(tài)，清除活性氧（ROS），保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷；5-磷酸核糖則是核酸合成的前體，支持腫瘤細(xì)胞快速增殖。值得注意的是，PPP的活性受氧化應(yīng)激水平調(diào)控——當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到免疫細(xì)胞（如NK細(xì)胞）攻擊產(chǎn)生大量ROS時(shí)，Nrf2等轉(zhuǎn)錄因子被激活，上調(diào)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD，PPP限速酶）表達(dá)，增強(qiáng)PPP通量，形成“ROS-PPP-NADPH-抗氧化”的正反饋環(huán)路，幫助腫瘤細(xì)胞“抵御”免疫清除。（二）氨基酸代謝重編程：必需氨基酸的“掠奪”與非必需氨基酸的“自給”氨基酸是腫瘤細(xì)胞合成蛋白質(zhì)、核酸、抗氧化劑的核心原料，其代謝重編程表現(xiàn)為“必需氨基酸依賴”與“非必需氨基酸合成增強(qiáng)”的矛盾統(tǒng)一。糖代謝重編程：從“供能”到“信號(hào)調(diào)控”的跨越谷氨酰胺代謝的“中心地位”谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞最豐富的氨基酸之一，被稱為“代謝燃料”。腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（如ASCT2/SLC1A5）大量攝取谷氨酰胺，后者在線粒體中經(jīng)谷氨酰胺酶（GLS）催化生成谷氨酸，再經(jīng)谷氨酸脫氫酶（GLUD）或轉(zhuǎn)氨酶作用進(jìn)入TCA循環(huán)，為OXPHOS提供α-酮戊二酸（α-KG）；同時(shí)，谷氨酰胺衍生的谷胱甘肽（GSH）可清除ROS，維持氧化還原平衡。更為關(guān)鍵的是，谷氨酰胺代謝產(chǎn)物（如α-KG）可表觀遺傳修飾免疫細(xì)胞：通過(guò)抑制組蛋白去甲基化酶（如JmjC-domain蛋白），促進(jìn)Treg細(xì)胞分化；而谷氨酰胺耗竭則會(huì)抑制T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡。我們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，使用GLS抑制劑（如CB-839）可顯著降低腫瘤內(nèi)谷氨酰胺水平，逆轉(zhuǎn)Treg細(xì)胞的免疫抑制功能，增強(qiáng)PD-1抗體的療效。糖代謝重編程：從“供能”到“信號(hào)調(diào)控”的跨越色氨酸代謝的“免疫逃逸”通路色氨酸是必需氨基酸，其代謝在腫瘤微環(huán)境中呈現(xiàn)“雙刃劍”效應(yīng)：一方面，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)色氨酸羥化酶（TDO）或吲胺-2,3-雙加氧酶（IDO）將色氨酸代謝為犬尿氨酸，后者通過(guò)激活芳烴受體（AhR）抑制T細(xì)胞功能，促進(jìn)Treg分化，并誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞“耐受”；另一方面，犬尿氨酸代謝產(chǎn)物（如喹啉酸）可激活NAD+依賴的去乙?；福⊿IRT1），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。臨床研究顯示，IDO/TDO高表達(dá)的黑色素瘤患者對(duì)免疫治療響應(yīng)率顯著降低，而聯(lián)合IDO抑制劑與PD-1抗體的臨床試驗(yàn)顯示出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。脂質(zhì)代謝重編程：膜合成的“原料庫(kù)”與信號(hào)的“調(diào)控器”脂質(zhì)是細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分，也是信號(hào)分子（如前列腺素、白三烯）的前體，腫瘤脂質(zhì)代謝重編程表現(xiàn)為“脂肪酸合成增強(qiáng)”與“脂質(zhì)氧化依賴”的動(dòng)態(tài)平衡。脂質(zhì)代謝重編程：膜合成的“原料庫(kù)”與信號(hào)的“調(diào)控器”脂肪酸合成的“快速增殖”保障腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN）的表達(dá)，大量合成脂肪酸。脂肪酸不僅用于構(gòu)成細(xì)胞膜（磷脂、膽固醇酯），還通過(guò)棕櫚?；揎椀鞍踪|(zhì)（如Ras、Src），調(diào)控其定位與功能。值得注意的是，脂肪酸合成受mTORC1信號(hào)通路調(diào)控——當(dāng)生長(zhǎng)因子（如IGF-1）激活PI3K/Akt/mTOR通路時(shí)，mTORC1可磷酸化并抑制ACC，促進(jìn)脂肪酸合成；而脂質(zhì)合成產(chǎn)生的代謝中間體（如檸檬酸）可反饋抑制糖酵解關(guān)鍵酶（如磷酸果糖激酶-1，PFK-1），形成“代謝分流”。脂質(zhì)代謝重編程：膜合成的“原料庫(kù)”與信號(hào)的“調(diào)控器”脂質(zhì)氧化的“能量替代”與“免疫抑制”在營(yíng)養(yǎng)匱乏或缺氧條件下，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)上調(diào)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）依賴的脂肪酸氧化（FAO）獲取能量。FAO不僅支持腫瘤細(xì)胞存活，還通過(guò)代謝產(chǎn)物（如乙酰輔酶A）促進(jìn)組蛋白乙酰化，激活M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)基因（如Arg1、IL-10），形成“FAO-M2型巨噬細(xì)胞-免疫抑制”的正反饋環(huán)路。此外，腫瘤細(xì)胞分泌的脂質(zhì)因子（如前列腺素E2,PGE2）可直接抑制T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其耗竭，并促進(jìn)髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）的分化，進(jìn)一步抑制免疫應(yīng)答。（四）核苷酸代謝重編程：DNA復(fù)制的“原料供應(yīng)”與免疫信號(hào)的“調(diào)控節(jié)點(diǎn)”核苷酸（嘌呤、嘧啶）是DNA和RNA合成的必需原料，腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)核苷酸salvage途徑和從頭合成途徑，確?？焖僭鲋车脑瞎?yīng)。脂質(zhì)代謝重編程：膜合成的“原料庫(kù)”與信號(hào)的“調(diào)控器”嘌呤與嘧啶合成的“增殖依賴”腫瘤細(xì)胞高表達(dá)二氫葉酸還原酶（DHFR）、胸苷酸合酶（TS）等核苷酸合成酶，促進(jìn)嘌呤（次黃嘌呤、鳥嘌呤）和嘧啶（胸腺嘧啶、尿嘧啶）的合成。值得注意的是，核苷酸代謝與免疫細(xì)胞功能密切相關(guān)：例如，腺苷（嘌呤代謝產(chǎn)物）通過(guò)激活腺苷A2A受體抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性；而尿嘧啶類似物（如5-FU）在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損傷腸道上皮細(xì)胞，導(dǎo)致免疫抑制性細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α）釋放，引發(fā)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。脂質(zhì)代謝重編程：膜合成的“原料庫(kù)”與信號(hào)的“調(diào)控器”代謝酶的“雙重功能”部分核苷酸代謝酶不僅參與核酸合成，還調(diào)控免疫信號(hào)通路。例如，磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPS）是嘌呤從頭合成的限速酶，其表達(dá)受mTORC1調(diào)控，不僅促進(jìn)核酸合成，還通過(guò)產(chǎn)生PRPP激活NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β分泌，驅(qū)動(dòng)腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)。此外，胸苷酸合酶（TS）除參與嘧啶合成外，還可與轉(zhuǎn)錄因子Sp1結(jié)合，上調(diào)PD-L1表達(dá)，形成“TS-PD-L1”免疫逃逸軸，這為TS抑制劑與PD-1抗體聯(lián)合治療提供了理論基礎(chǔ)。03免疫抑制性細(xì)胞因子：構(gòu)建腫瘤免疫微環(huán)境的“信號(hào)網(wǎng)絡(luò)”免疫抑制性細(xì)胞因子：構(gòu)建腫瘤免疫微環(huán)境的“信號(hào)網(wǎng)絡(luò)”免疫抑制性細(xì)胞因子是一類由腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞或免疫細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，通過(guò)與免疫細(xì)胞表面受體結(jié)合，抑制其活化、增殖或功能，促進(jìn)免疫耐受。在腫瘤微環(huán)境中，這些細(xì)胞因子并非孤立作用，而是形成復(fù)雜的“信號(hào)網(wǎng)絡(luò)”，通過(guò)自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌方式，協(xié)同抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。TGF-β：免疫抑制的“總開關(guān)”轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）是迄今為止功能最廣泛的免疫抑制性細(xì)胞因子，其家族成員包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其中TGF-β1在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮主導(dǎo)作用。TGF-β：免疫抑制的“總開關(guān)”來(lái)源與激活TGF-β主要由腫瘤細(xì)胞、Treg細(xì)胞、M2型巨噬細(xì)胞分泌，以無(wú)活性的潛伏形式（LAP-TGF-β）存在于細(xì)胞外基質(zhì)中，需通過(guò)整合素、蛋白酶（如MMPs）或酸性環(huán)境激活。在腫瘤微環(huán)境中，缺氧、ROS和炎癥因子（如IL-1β）可顯著促進(jìn)TGF-β的激活，形成“激活-抑制”的正反饋環(huán)路。TGF-β：免疫抑制的“總開關(guān)”免疫抑制機(jī)制TGF-β通過(guò)結(jié)合T細(xì)胞表面的TGF-βRII/TGF-βRI受體，激活Smad2/3信號(hào)通路，發(fā)揮多重免疫抑制效應(yīng)：01-抑制T細(xì)胞功能：抑制CD4+T細(xì)胞向Th1分化，促進(jìn)Th2和Treg分化；抑制CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性分子（如perforin、granzymeB）表達(dá)，誘導(dǎo)其耗竭；02-抑制抗原呈遞：下調(diào)樹突狀細(xì)胞（DC）的MHC-II類分子和共刺激分子（如CD80、CD86），使其失去激活T細(xì)胞的能力；03-促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞分化：誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為M2型巨噬細(xì)胞，促進(jìn)MDSCs的募集與活化，增強(qiáng)其免疫抑制功能。04TGF-β：免疫抑制的“總開關(guān)”與代謝的交互作用TGF-β不僅是免疫抑制的“執(zhí)行者”，更是代謝重編程的“調(diào)控者”：通過(guò)抑制糖酵解關(guān)鍵酶（如PKM2）的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞依賴氧化磷酸化；上調(diào)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（ASCT2）和脂肪酸合成酶（FASN）的表達(dá)，增強(qiáng)脂質(zhì)合成；同時(shí)，代謝重編程產(chǎn)生的乳酸和犬尿氨酸可反過(guò)來(lái)促進(jìn)TGF-β的激活，形成“代謝-TGF-β-免疫抑制”的惡性循環(huán)。IL-10：免疫微環(huán)境的“穩(wěn)態(tài)破壞者”白細(xì)胞介素-10（IL-10）是一種具有“雙刃劍”效應(yīng)的細(xì)胞因子，在正常生理?xiàng)l件下維持免疫穩(wěn)態(tài)，抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)；但在腫瘤微環(huán)境中，其免疫抑制作用占主導(dǎo)地位。IL-10：免疫微環(huán)境的“穩(wěn)態(tài)破壞者”來(lái)源與調(diào)控IL-10主要由Treg細(xì)胞、M2型巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞（Breg）分泌，部分腫瘤細(xì)胞也可自分泌IL-10。其表達(dá)受多種信號(hào)通路調(diào)控：例如，STAT3可上調(diào)IL-10轉(zhuǎn)錄，而NF-κB可促進(jìn)IL-10mRNA的穩(wěn)定性。在腫瘤微環(huán)境中，IL-6、IL-1β等炎癥因子可顯著誘導(dǎo)IL-10分泌，形成“炎癥-免疫抑制”的轉(zhuǎn)化。IL-10：免疫微環(huán)境的“穩(wěn)態(tài)破壞者”免疫抑制機(jī)制IL-10通過(guò)結(jié)合IL-10受體（IL-10R），激活JAK1/STAT3信號(hào)通路，發(fā)揮免疫抑制作用：-抑制樹突狀細(xì)胞功能：下調(diào)DC的MHC-II類分子和共刺激分子，抑制其抗原呈遞能力，誘導(dǎo)DC“耐受”；-抑制T細(xì)胞活化：抑制CD4+T細(xì)胞分泌IL-2、IFN-γ等促炎因子，促進(jìn)Treg分化；-促進(jìn)Breg分化：誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Breg），后者分泌更多IL-10和TGF-β，進(jìn)一步抑制免疫應(yīng)答。IL-10：免疫微環(huán)境的“穩(wěn)態(tài)破壞者”與代謝的交互作用IL-10與代謝重編程密切相關(guān)：一方面，IL-10可通過(guò)抑制mTORC1信號(hào)通路，降低糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PFK1）的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解；另一方面，乳酸積累可通過(guò)激活GPR81受體，上調(diào)IL-10分泌，形成“乳酸-IL-10-免疫抑制”的正反饋環(huán)路。此外，IL-10還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的攝取，增強(qiáng)谷氨酰胺代謝，支持其存活與增殖。IL-35：免疫抑制的“新成員”白細(xì)胞介素-35（IL-35）是IL-12家族的新成員，由Treg細(xì)胞和Breg細(xì)胞分泌，是近年來(lái)腫瘤免疫抑制領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。IL-35：免疫抑制的“新成員”結(jié)構(gòu)與來(lái)源IL-35是由Ebi3（IL-12β/IL-27β）和p35（IL-12α）亞基組成的異源二聚體，其表達(dá)受Foxp3（Treg細(xì)胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）調(diào)控。在腫瘤微環(huán)境中，Treg細(xì)胞是IL-35的主要來(lái)源，其水平與腫瘤進(jìn)展呈正相關(guān)。IL-35：免疫抑制的“新成員”免疫抑制機(jī)制1IL-35通過(guò)結(jié)合gp130/IL-12Rβ2受體，激活STAT1/STAT3信號(hào)通路，發(fā)揮獨(dú)特的免疫抑制效應(yīng)：2-抑制T細(xì)胞增殖：直接抑制CD4+T和CD8+T細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡；3-誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTR35）：通過(guò)STAT1信號(hào)通路誘導(dǎo)naiveT細(xì)胞分化為IL-35分泌型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTR35），擴(kuò)增免疫抑制細(xì)胞群；4-抑制NK細(xì)胞功能：下調(diào)NK細(xì)胞的活化性受體（如NKG2D）和細(xì)胞毒性分子（如perforin），抑制其殺傷活性。IL-35：免疫抑制的“新成員”與代謝的交互作用IL-35與代謝重編程的交互作用尚處于研究初期，但已有證據(jù)表明：IL-35可通過(guò)抑制糖酵解關(guān)鍵酶（如PKM2）的表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞的乳酸分泌，間接減輕乳酸介導(dǎo)的免疫抑制；同時(shí)，乳酸可通過(guò)激活HIF-1α上調(diào)IL-35的表達(dá)，形成“乳酸-IL-35-免疫抑制”的環(huán)路。此外，IL-35還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取，增強(qiáng)脂質(zhì)合成，支持其快速增殖。其他免疫抑制性細(xì)胞因子：協(xié)同作用的“配角”除了TGF-β、IL-10、IL-35外，腫瘤微環(huán)境中還存在多種免疫抑制性細(xì)胞因子，它們通過(guò)協(xié)同作用構(gòu)建復(fù)雜的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)：011.VEGF：主要由腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞分泌，通過(guò)促進(jìn)血管生成，改善腫瘤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)；同時(shí)抑制樹突狀細(xì)胞成熟，誘導(dǎo)Treg分化，抑制T細(xì)胞功能。022.CSF-1：由腫瘤細(xì)胞分泌，通過(guò)結(jié)合CSF-1R促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞分化，后者分泌IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子，抑制免疫應(yīng)答。033.IL-6：由腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞分泌，通過(guò)激活STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)Treg分化，抑制Th1分化，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭；同時(shí)，IL-6可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解和脂質(zhì)合成，支持其增殖。04其他免疫抑制性細(xì)胞因子：協(xié)同作用的“配角”四、腫瘤代謝重編程與免疫抑制性細(xì)胞因子的交互機(jī)制：從“惡性循環(huán)”到“治療靶點(diǎn)”腫瘤代謝重編程與免疫抑制性細(xì)胞因子并非孤立存在，而是通過(guò)“代謝產(chǎn)物調(diào)控細(xì)胞因子-細(xì)胞因子調(diào)控代謝”的雙向交互，形成惡性循環(huán)，共同促進(jìn)腫瘤進(jìn)展與免疫逃逸。深入解析這一交互機(jī)制，是開發(fā)聯(lián)合治療策略的關(guān)鍵。代謝產(chǎn)物調(diào)控免疫抑制性細(xì)胞因子分泌腫瘤代謝重編程產(chǎn)生的多種代謝產(chǎn)物可作為信號(hào)分子，直接或間接調(diào)控免疫抑制性細(xì)胞因子的分泌：1.乳酸：作為糖酵解的關(guān)鍵產(chǎn)物，乳酸通過(guò)兩種機(jī)制調(diào)控細(xì)胞因子分泌：一是通過(guò)酸化微環(huán)境，激活TGF-β和IL-10；二是通過(guò)GPR81受體，激活cAMP/PKA信號(hào)通路，上調(diào)IL-10和TGF-β的表達(dá)。此外，乳酸還可通過(guò)抑制組蛋白去乙?；福℉DAC），促進(jìn)IL-6轉(zhuǎn)錄，形成“乳酸-IL-6-STAT3”的正反饋環(huán)路。2.犬尿氨酸：色氨酸代謝產(chǎn)物，通過(guò)激活A(yù)hR受體，促進(jìn)TGF-β和IL-10分泌，抑制T細(xì)胞功能；同時(shí)，犬尿氨酸可誘導(dǎo)Treg分化，增強(qiáng)其免疫抑制活性。代謝產(chǎn)物調(diào)控免疫抑制性細(xì)胞因子分泌3.琥珀酸：TCA循環(huán)中間產(chǎn)物，在腫瘤細(xì)胞中積累（如琥珀酸脫氫酶，SDH突變），通過(guò)抑制脯氨酰羥化酶（PHD），激活HIF-1α，上調(diào)TGF-β和VEGF的表達(dá)，促進(jìn)血管生成和免疫抑制。4.脂質(zhì)代謝產(chǎn)物：PGE2（花生四烯酸代謝產(chǎn)物）通過(guò)激活EP2/EP4受體，上調(diào)IL-10和TGF-β分泌；而游離脂肪酸（FFA）可通過(guò)激活Toll樣受體4（TLR4），促進(jìn)IL-6和TNF-α分泌，間接增強(qiáng)免疫抑制。免疫抑制性細(xì)胞因子調(diào)控腫瘤代謝重編程免疫抑制性細(xì)胞因子不僅抑制免疫細(xì)胞功能，還可直接調(diào)控腫瘤細(xì)胞的代謝途徑，形成“細(xì)胞因子-代謝”的惡性循環(huán)：1.TGF-β：通過(guò)抑制糖酵解關(guān)鍵酶（如PKM2、LDHA），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞依賴氧化磷酸化；上調(diào)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（ASCT2）和谷氨酰胺酶（GLS）的表達(dá)，增強(qiáng)谷氨酰胺代謝；上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的表達(dá)，促進(jìn)脂質(zhì)合成。2.IL-10：通過(guò)抑制mTORC1信號(hào)通路，降低糖酵解通量；促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，增強(qiáng)PPP途徑，支持NADPH生成，清除ROS；上調(diào)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（ASCT2）的表達(dá)，增強(qiáng)谷氨酰胺依賴。免疫抑制性細(xì)胞因子調(diào)控腫瘤代謝重編程3.IL-6：通過(guò)激活STAT3信號(hào)通路，上調(diào)糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PFK1）的表達(dá)，促進(jìn)糖酵解；上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN）的表達(dá)，促進(jìn)脂質(zhì)合成；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵的攝取，增強(qiáng)鐵代謝，支持DNA合成。交互形成的惡性循環(huán)與治療啟示腫瘤代謝重編程與免疫抑制性細(xì)胞因子的交互作用，可總結(jié)為以下惡性循環(huán)：腫瘤細(xì)胞代謝重編程→乳酸/犬尿氨酸/琥珀酸等代謝產(chǎn)物積累→激活TGF-β/IL-10/IL-35等免疫抑制性細(xì)胞因子→抑制免疫細(xì)胞功能→促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞（Treg、M2型巨噬細(xì)胞、MDSCs）分化→免疫抑制細(xì)胞分泌更多細(xì)胞因子→進(jìn)一步調(diào)控腫瘤代謝重編程→腫瘤進(jìn)展與免疫逃逸。這一惡性循環(huán)的形成，提示我們：?jiǎn)我话邢虼x或單一靶向細(xì)胞因子的治療策略可能難以取得理想療效，而“代謝調(diào)節(jié)-細(xì)胞因子阻斷-免疫激活”的聯(lián)合治療，可能是打破這一循環(huán)的關(guān)鍵。例如：-聯(lián)合糖酵解抑制劑與抗TGF-β抗體：糖酵解抑制劑（如2-DG）可降低乳酸積累，逆轉(zhuǎn)TGF-β介導(dǎo)的免疫抑制；抗TGF-β抗體可阻斷TGF-β對(duì)代謝的調(diào)控，增強(qiáng)T細(xì)胞功能；交互形成的惡性循環(huán)與治療啟示-聯(lián)合谷氨酰胺酶抑制劑與抗IL-10抗體：谷氨酰胺酶抑制劑（如CB-839）可降低谷氨酰胺代謝，抑制IL-10分泌；抗IL-10抗體可阻斷IL-10對(duì)T細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫；-聯(lián)合脂肪酸合成抑制劑與抗VEGF抗體：脂肪酸合成抑制劑（如FASN抑制劑）可抑制脂質(zhì)合成，降低PGE2分泌；抗VEGF抗體可抑制血管生成，改善腫瘤免疫微環(huán)境。04臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值：從“機(jī)制研究”到“精準(zhǔn)治療”臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值：從“機(jī)制研究”到“精準(zhǔn)治療”深入理解腫瘤代謝重編程與免疫抑制性細(xì)胞因子的交互機(jī)制，不僅有助于揭示腫瘤免疫逃逸的本質(zhì)，更為開發(fā)新型聯(lián)合治療策略提供了理論依據(jù)。近年來(lái)，基于這一交互機(jī)制的靶向治療藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，并顯示出良好的應(yīng)用前景。靶向代謝重編程的治療策略1.糖酵解抑制劑：如2-DG（己糖激酶抑制劑）、Lonidamine（己糖激酶變構(gòu)抑制劑）、HK2抑制劑等，可降低乳酸積累，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。例如，2-DG聯(lián)合PD-1抗體的臨床試驗(yàn)顯示，在晚期黑色素瘤患者中，客觀緩解率（ORR）顯著高于單藥PD-1抗體。123.脂質(zhì)代謝抑制劑：如FASN抑制劑（如TVB-2640）、ACC抑制劑（如NDI-091143）等，可抑制脂肪酸合成，降低PGE2分泌。I期臨床試驗(yàn)顯示，F(xiàn)ASN抑制劑在晚期實(shí)體瘤患者中顯示出良好的安全性和抗腫瘤活性。32.谷氨酰胺代謝抑制劑：如CB-839（GLS抑制劑）、BPTES（GLS變構(gòu)抑制劑）等，可降低谷氨酰胺代謝，抑制IL-10和TGF-β分泌。臨床前研究顯示，CB-839聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)生存期。靶向免疫抑制性細(xì)胞因子的治療策略1.抗TGF-β抗體：如fresolimumab（抗TGF-β1/2/3抗體）、NIS793（TGF-βRII抑制劑）等，可阻斷TGF-β信號(hào)，逆轉(zhuǎn)其免疫抑制和代謝調(diào)控作用。臨床試驗(yàn)顯示，抗TGF-β抗體聯(lián)合PD-1抗體可顯著改善非小細(xì)胞肺癌患者的生存率。2.抗IL-10抗體：如clidolimumab（抗IL-10R抗體）、BMS-986016（抗IL-10抗體）等，可阻斷IL-10信號(hào)，增強(qiáng)T細(xì)胞功能。I期臨床試驗(yàn)顯示，抗IL-10抗體在晚期黑色素瘤患者中顯示出一定的抗腫瘤活性。3.抗IL-6抗體：如tocilizumab（抗IL-6R抗體）、siltuximab（抗IL-6抗體）等，可阻斷IL-6信號(hào)，抑制STAT3激活，逆轉(zhuǎn)免疫抑制。臨床試驗(yàn)顯示，抗IL-6抗體聯(lián)合PD-1抗體可改善免疫治療耐藥患者的療效。123聯(lián)合治療的臨床挑戰(zhàn)與未來(lái)方向盡管靶向代謝重編程與免疫抑制性細(xì)胞因子的聯(lián)合治療顯示出良好的前景，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：2.免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性：多種細(xì)胞因子