2024突變特征在腫瘤臨床中的應(yīng)用進(jìn)展（全文）

高通量測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展將癌癥基因組學(xué)的研究帶入了一個(gè)新領(lǐng)域。癌

癥基因組中的體細(xì)胞突變是由多個(gè)突變過(guò)程引起的，每個(gè)突變過(guò)程都可能

會(huì)產(chǎn)生特征性的突變特征。這些突變特征為個(gè)體癌癥的病因研究提供了新

的思路，揭示了影響癌癥發(fā)生發(fā)展的內(nèi)源性和外源性因素。此外，突變特

征與臨床診療的聯(lián)系日益緊密，其可以作為癌癥的生物標(biāo)志物以及治療療

效預(yù)測(cè)和預(yù)后判斷的指標(biāo)。本文從突變特征與腫瘤病因、分子分型、療效

預(yù)測(cè)、預(yù)后判斷以及腫瘤起源等方面進(jìn)行綜述，以期為臨床診療提供參考。

近年來(lái)，高通量測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展促進(jìn)了大量癌癥基因組測(cè)序數(shù)據(jù)的產(chǎn)

生，使檢測(cè)人類癌癥中的體細(xì)胞突變成為可能[1]。盡管癌癥基因組可能攜

帶數(shù)百萬(wàn)到數(shù)千萬(wàn)個(gè)體細(xì)胞突變，但這些突變中僅有很小一部分被稱為

“驅(qū)動(dòng)”突變并產(chǎn)生克隆性擴(kuò)增，而大多數(shù)的體細(xì)胞突變?yōu)椤俺丝汀蓖蛔儯?/p>

被認(rèn)為是突變過(guò)程的副產(chǎn)品，與癌癥的發(fā)展無(wú)關(guān)。有研究表明，這些改變

可以用來(lái)揭示腫瘤的歷史，并且識(shí)別腫瘤形成之前和期間發(fā)生的突變過(guò)程

[2]o體細(xì)胞突變是多種基因變異累積的結(jié)果，包括內(nèi)源性或外源性因素對(duì)

DNA的損傷、DNA復(fù)制缺陷、轉(zhuǎn)座因子插入、DNA修復(fù)缺陷和DNA酶

修飾等。不同的突變過(guò)程會(huì)生成獨(dú)特的突變類型組合，被稱為“突變特征”

[3]o

2012年一項(xiàng)基于21例乳腺癌全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)的分析，首次提出癌癥

突變特征的概念，提出與BRCA1或BRCA2失活相關(guān)的特定突變特征⑷。

隨后，一項(xiàng)涉及30個(gè)不同癌種、包括7000例患者的大規(guī)模泛癌種的薈

萃研究揭示了21種不同的單堿基替換突變特征(single-base

substitutionsignatures,SBSs)[3]o在2015年，單堿基替突變特征

更新為3。種(COSMICV2),這一版本的突變特征在腫瘤中的研究和應(yīng)

用最為廣泛[5]。在2019年更新的COSMICV3.0突變特征版本中，引

入了雙堿基替換突變特征(double-basesubstitutionsignatures,

DBSs)以及插入刪除突變特征[insertionordeletion(indel)

signatures,IDs][6]o經(jīng)過(guò)多個(gè)突變特征版本的更新，在2023年最新

版中(COSMICV3.4)SBSs更新為86種、DBSs更新為20種、IDs

更新為23種,此外還增加了25種拷貝數(shù)特征(copynumbersignatures,

CNs)[7]、10種結(jié)構(gòu)變異特征(structuralvariationsignatures,SVs)

5種RNA單堿基替換突變特征(RNAsinglebasesubstitution

signatures,RNA-SBSs)[8]o這些突變特征均收錄在COSMIC數(shù)據(jù)庫(kù)

中，口COSMIC數(shù)據(jù)庫(kù)會(huì)定期更新°隨著研究的不斷深入，近期有報(bào)道

提示在12000例腫瘤患者中鑒定出58種新突變特征，為發(fā)現(xiàn)器官特異

性和罕見突變特征提供了新的可能⑼。

如今，突變特征分析已經(jīng)成為癌癥基因組研究的重要內(nèi)容[1。],而且與臨

床診療的聯(lián)系日益緊密，有報(bào)道表明突變特征可以作為癌癥的生物標(biāo)志物

⑶以及治療療效預(yù)測(cè)和預(yù)后判斷的指標(biāo)[11]。本文從突變特征與腫痛病因、

分子分型、療效預(yù)測(cè)、預(yù)后判斷以及腫瘤起源等方面進(jìn)行探討，以期為臨

床診療提供參考。

01突變特征與腫瘤病因

1.1內(nèi)源性和外源性因素

不同的癌癥病因會(huì)導(dǎo)致不同的突變過(guò)程，山于其各自獨(dú)特的突變模式和其

在基因組上的作用，反映不同突變過(guò)程的突變特征間往往存在著顯著差異。

部分突變特征與其生物學(xué)過(guò)程以及病因的關(guān)系已被闡明［2,6,12-13］。如

SBS1是由5-甲基胞嗨碇自發(fā)脫氨引起的內(nèi)源性突變過(guò)程的結(jié)果，且與腫

瘤診斷時(shí)的年齡相關(guān)⑶，SBS2和SBS13是由APOBEC脫氨的家族的

活性變化所致［14］。而一些外源性因素也與突變特征的形成相關(guān)，SBS4、

ID3反映了由吸煙(煙草致突變劑)誘導(dǎo)產(chǎn)生的突變特征，SBS7、DBS1、

ID13提示了與紫外線照射產(chǎn)生的突變特征，SBS11.SBS22與SBS24

分別代表了烷化劑替英啤胺治療、接觸馬兜鈴酸、接觸黃曲霉毒素相關(guān)的

突變特征。SBS6、SBS14、SBS15、SBS20、SBS26、SBS44均由

DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷導(dǎo)致，而SBS3由DNA同源重組(homologous

recombination,HR)修復(fù)缺陷導(dǎo)致，ID8被認(rèn)為與非同源末端的連接

相關(guān)⑵6,15］o

1.2未知病因

突變特征可以持續(xù)存在也可間歇出現(xiàn)，“時(shí)鐘樣”特征的SBS1以及SBS5

(病因未知)在細(xì)胞中持續(xù)存在［16］,而APOBEC酶活性相關(guān)的SBS2

和SBS13會(huì)被間歇性觸發(fā)且關(guān)閉的機(jī)制尚不清楚［14］。然而，與大量突

變特征有關(guān)的生物學(xué)過(guò)程及病因尚不明確，仍需進(jìn)一步探索。因此，通過(guò)

識(shí)別山人類癌癥基因組測(cè)序數(shù)據(jù)分析得到的體細(xì)胞突變特征，為解析人類

癌癥發(fā)展的突變過(guò)程提供了一個(gè)系統(tǒng)的視角，可以在多個(gè)內(nèi)源性或外源性

致癌因素中推測(cè)出個(gè)體癌癥發(fā)展的關(guān)鍵病因。

02突變特征與腫瘤分子分型

突變特征的提出，為新分子分型的提出提供了可能。應(yīng)用突變特征對(duì)多種

腫瘤進(jìn)行分子分型，可以突破病理形態(tài)診斷的局限，通過(guò)腫瘤的分子特征

評(píng)估其本質(zhì)，有助于選擇有效的治療方式。

2.1突變特征與食管癌分子分型

以食管癌為例［17］,有研究基于SBSs分析將食管癌分為3個(gè)治療相關(guān)的

分子亞型，笫1個(gè)分子亞型為同源重組缺陷(homologous

recombinationdeficiency,HRD),以SBS3為典型突變特征，可從

PARP抑制劑或基于鉗類的化療中獲益.第2個(gè)分子亞型以SBS17b為突

變特征，該突變特征的病因?qū)W尚不清楚，但其主要存在于食管描和胃癌以

及部分結(jié)直腸癌中，并可能與胃食管反流有關(guān)。而且這一亞型的患者具有

最高的突變負(fù)荷，推測(cè)可從免疫治療中獲益。此外，與其他亞型中的細(xì)胞

系樣本相比，該亞型中的食管癌細(xì)胞系樣本對(duì)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)因子

WEE1和CHK1/2的抑制劑更敏感，但機(jī)制尚不明確。第3個(gè)亞型以

SBS1和SBS18］由活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)引起)］

為特征，目前尚無(wú)特定的治療適應(yīng)證，建議使用傳統(tǒng)的化療方案。這項(xiàng)研

究提示了基于突變特征的分子分型應(yīng)用于食管癌治療方案指導(dǎo)的可能性。

2.2突變特征與口腔鱗癌/皮膚黑色索瘤分子分型

在口腔鱗癌中［18］,通過(guò)5種突變特征分析，患者可分為5個(gè)分子分型,

第1個(gè)分子亞型患者以高頻ELAVL1基因突變?yōu)樘卣髑抑型砥谀[瘤比例

高；第2個(gè)分子亞型患者以低突變負(fù)荷為特征，組織學(xué)分期晚，高淋巴結(jié)

累及率且發(fā)病年齡較早；第3個(gè)分子亞型患者腫痛體積小，無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)

轉(zhuǎn)移，分期較早；第4個(gè)分子亞型患者以高頻FAT1基因和CASP8基因

突變?yōu)樘卣鳌?/p>

在皮膚黑色索瘤中［19］,通過(guò)突變特征分析，患者可分為2個(gè)分子分型,

第1個(gè)分子亞型患者為UV型，以SBS7突變特征為主；第2個(gè)分子亞型

患者為非UV型，以SBS1/SBS5突變特征為主，BRAF、RAS以及NF1

基因熱點(diǎn)突變比例低，而KIT基因突變比例高，突變負(fù)荷低，拷貝數(shù)負(fù)荷

而，與角質(zhì)細(xì)胞分化相關(guān)基因表達(dá)高，抗腫瘤免疫活性低，預(yù)后差。

基于突變特征的腫瘤分子分型在越來(lái)越多的研究中得到應(yīng)用［20］。使用突

變特征分析對(duì)患者進(jìn)行分子分型，揭示不同分子分型患者的基因組特征、

臨床特征以及對(duì)治療和預(yù)后的提示。由此為部分亞型患者的診療選擇提供

了更多參考，可在更多的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行深入探索。

03突變特征與腫瘤治療療效預(yù)測(cè)

通過(guò)突變特征可以推測(cè)癌細(xì)胞的DNA修復(fù)能力，因此可以根據(jù)突變特征

預(yù)測(cè)針對(duì)DNA損傷等治療方案的反應(yīng)。

3.1HRD相關(guān)突變特征與療效預(yù)測(cè)

HRD相關(guān)突變特征是用于患者治療決策的突變特征之一。通過(guò)整合多種

變異類型的突變特征分析可以預(yù)測(cè)與乳腺癌中BRCA1或BRCA2基因突

變相關(guān)的HRD,且可以識(shí)別出無(wú)BRCA1或BRCA2突變的HRD腫瘤患

者［111在突變特征上，HRD主要表現(xiàn)為SBS3、一個(gè)缺失連接處IDs

和兩個(gè)SVs,這些特征通過(guò)“HRDetect”算法進(jìn)行整合、識(shí)別HRD腫

瘤［11］°HRD腫瘤DNA損傷修復(fù)能力下降，對(duì)DNA損傷藥物反應(yīng)增強(qiáng)，

也提示了相關(guān)算法的臨床價(jià)值，"HRDetect”能有效預(yù)測(cè)乳腺癌對(duì)輔助化

療的反應(yīng)［21］和對(duì)鉗治療的敏感性［5］。此外，初步的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，

“HRDetect”能夠提示乳腺癌對(duì)PARP抑制劑的敏感性［22］。有報(bào)道提

示，類似于“HRDetect”算法，“CHORD”分類器也可用來(lái)識(shí)別HRD

腫瘤［23］,基于檢測(cè)低突變樣本或靶向測(cè)序panel“SigMA”算法也可檢

測(cè)具有SBS3特征的HRD腫瘤［24>HRD相關(guān)突變特征與療效預(yù)測(cè)的分

析是將突變特征分析整合到腫瘤臨床治療決策中最有效的應(yīng)用。

3.2錯(cuò)配修復(fù)缺陷相關(guān)突變特征與療效預(yù)測(cè)

DNA錯(cuò)配修復(fù)(mismatchrepair,MMR)是指糾正DNA復(fù)制過(guò)程中

產(chǎn)生的堿基錯(cuò)配，MMR缺陷會(huì)導(dǎo)致突變負(fù)荷增加和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。

MMR缺陷腫瘤主要為MSH2、MSH6、PMS2或MLH1的基因失活，

突變特征分析主要表現(xiàn)為SBS6、SBS14、SBS15、SBS20、SBS26和

SBS44［25］oMMR缺陷腫瘤對(duì)以下兩種療法敏感，一是靶向WRNDNA

解旋酶，與MMR形成合成致死作用［26］;一是對(duì)免疫治療如PD-1抑制

劑敏感，與高突變負(fù)荷有關(guān)［27］。因此，與HRD評(píng)估類似，對(duì)于MMR

缺陷的評(píng)估，突變特征分析也是一種便捷方法并用以評(píng)估治療方案。

3.3切除修復(fù)缺陷相關(guān)突變特征與療效預(yù)測(cè)

核甘酸切除修復(fù)(nucleotideexcisionrepair,NER)用于修復(fù)大片段

DNA損傷，堿基切除修復(fù)(baseexcisionrepair,BER)可修復(fù)個(gè)別堿

基損傷，二者均為切除修復(fù)。其中與BER/NER相關(guān)的MYTYH基因突

變與SBS18密切相關(guān)［28］。NER通路中核心基因ERCC2突變表現(xiàn)為特

定的突變特征，與SBS5非常相似，具有該突變特征的患者對(duì)順柏敏感性

增加［29］。

3.4APOBEC酶相關(guān)突變特征與療效預(yù)測(cè)

除了DNA修復(fù)缺陷，APOBEC酶相關(guān)的SBSs(SBS2和SBS13)也

與某些治療方案的敏感性有關(guān)。APOBEC是一種胞昔脫氨酶，在先天抗

病毒免疫中起著重要作用。包括APOBEC3A和APOBEC3B在內(nèi)的這群

APOBEC酶，在腫瘤中被激活并作用于單鏈DNA(single-strandedDNA,

ssDNA),使胞喀咤脫氨，并在TCN基序中產(chǎn)生C>T和C>G突變，即

APOBEC誘變［14］。據(jù)報(bào)道，在乳腺癌、卵巢癌和其他癌種的細(xì)胞系中，

具有APOBEC特征的細(xì)胞對(duì)ATR抑制劑的敏感性增加。鑒于APOBEC

酶在復(fù)制叉上誘導(dǎo)ssDNA突變，而ATR則穩(wěn)定滯留在復(fù)制叉上的DNA,

推測(cè)APOBEC隨活化腫瘤對(duì)ATR抑制劑的敏感性是由于突變位點(diǎn)積累導(dǎo)

致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)“復(fù)制災(zāi)難”［30］。根據(jù)突變特征的聚類分析,APOBEC3B

還可分為不同的亞型［31］,表明靶向治療還可進(jìn)一步精細(xì)。此外，有研究

表明APOBEC可以驅(qū)動(dòng)癌癥的進(jìn)化、異質(zhì)性和治療耐藥性［14］。

3.5突變特征與療效預(yù)測(cè)研究進(jìn)展

有研究使用來(lái)自癌癥藥物敏感性基因組學(xué)(GDSC)的分子數(shù)據(jù)，對(duì)細(xì)胞

系(在基礎(chǔ)培養(yǎng)條件下)中的突變特征和藥物反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的研究［32］。

該研究將突變特征與接受過(guò)518種藥物治療、29種癌癥類型930個(gè)細(xì)胞

系的藥物反應(yīng)進(jìn)行分析。和基因突變、基因拷貝數(shù)變異和DNA超甲基化

相比，突變特征更能有效地預(yù)測(cè)藥物療效。雖然單獨(dú)基因表達(dá)預(yù)測(cè)藥物反

應(yīng)的效果優(yōu)于突變特征或其他特征，但突變特征與基因表達(dá)或其他分子特

征相結(jié)合可以提高對(duì)藥物反應(yīng)的預(yù)測(cè)能力，提示突變特征在預(yù)測(cè)藥物療效

中的補(bǔ)充價(jià)值。該研究觀察到超過(guò)500個(gè)與藥敏相關(guān)的突變特征，包括在

結(jié)直腸癌細(xì)胞系中與喜樹堿敏感性相關(guān)的SBS26（MMR缺陷）；SBS20

（POLD1突變和MMR缺陷）與拓?fù)涮婵翟谄つw癌中的敏感性和HDAC

抑制劑在多種癌癥中的敏感性相關(guān)；在多種癌癥中，SBS36（ROS誘導(dǎo)）

與激酶抑制劑卡博替尼的敏感性相關(guān)。因此，這項(xiàng)研究揭示了大量可能用

于腫瘤精準(zhǔn)治療的突變特征生物標(biāo)志物。

04突變特征與腫瘤預(yù)后判斷

突變特征分析與腫瘤預(yù)后相關(guān)。有研究提示SBS17b與EGFR抑制劑西

妥昔單抗治療效果不顯著的結(jié)直腸癌患者無(wú)進(jìn)展生存期相關(guān)，SBS17b可

能誘導(dǎo)KRAS、NRAS和EGFR突變,從而導(dǎo)致對(duì)西妥昔單抗產(chǎn)生耐藥［33］,

因此，基于腫瘤固有的突變過(guò)程來(lái)理解癌癥的“演化”，對(duì)預(yù)后評(píng)估有重

要價(jià)值。此外，有研究開發(fā)了基于突變特征預(yù)測(cè)多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后模型，

通過(guò)評(píng)估SBSs和SVs將骨髓瘤分成7個(gè)亞組并可識(shí)別預(yù)后最差的患者

業(yè)組［34］。在食管癌中通過(guò)對(duì)突變特征的聚類分析發(fā)現(xiàn)，具有APOBEC

突變特征的患者預(yù)后最差［35］。具有BER缺陷突變特征的食管癌同樣預(yù)

后欠佳［36］。本課題組