腫瘤免疫編輯的代謝微環(huán)境調(diào)控演講人01腫瘤免疫編輯的代謝微環(huán)境調(diào)控02腫瘤免疫編輯的理論框架與代謝微環(huán)境的基礎(chǔ)作用03代謝微環(huán)境對(duì)腫瘤免疫編輯各階段的調(diào)控機(jī)制04代謝微環(huán)境-免疫互作的分子機(jī)制與信號(hào)網(wǎng)絡(luò)05基于代謝微環(huán)境調(diào)控的腫瘤免疫治療策略06總結(jié)與展望：代謝微環(huán)境調(diào)控——腫瘤免疫編輯的“新鑰匙”目錄01腫瘤免疫編輯的代謝微環(huán)境調(diào)控腫瘤免疫編輯的代謝微環(huán)境調(diào)控作為腫瘤研究領(lǐng)域的前沿交叉方向，腫瘤免疫編輯與代謝微環(huán)境的互作機(jī)制已成為揭示腫瘤免疫逃逸、優(yōu)化免疫治療策略的核心命題。在長期臨床與基礎(chǔ)研究中，我深刻認(rèn)識(shí)到：腫瘤不僅是基因突變的產(chǎn)物，更是一個(gè)與宿主免疫系統(tǒng)持續(xù)博弈、并重塑局部代謝網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)生態(tài)系統(tǒng)。代謝微環(huán)境作為連接腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的“物質(zhì)與信息交換樞紐”，通過代謝物的產(chǎn)生、消耗及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，全程參與免疫編輯的“消除-平衡-逃逸”三階段。本文將從理論基礎(chǔ)、分子機(jī)制、臨床轉(zhuǎn)化三個(gè)維度，系統(tǒng)闡述代謝微環(huán)境在腫瘤免疫編輯中的調(diào)控作用，以期為腫瘤免疫治療的精準(zhǔn)化提供新視角。02腫瘤免疫編輯的理論框架與代謝微環(huán)境的基礎(chǔ)作用腫瘤免疫編輯的三階段假說及其核心特征腫瘤免疫編輯理論由Schreiber等于2001年提出，2013年更新為“三階段假說”，即消除（Elimination）、平衡（Equilibrium）、逃逸（Escape）。在消除階段，固有免疫（NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）和適應(yīng)性免疫（CD8+T細(xì)胞）通過識(shí)別腫瘤抗原，有效清除腫瘤細(xì)胞；平衡階段，免疫壓力篩選出免疫原性降低的腫瘤細(xì)胞克隆，形成“動(dòng)態(tài)共存”；逃逸階段，腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)抗原呈遞、表達(dá)免疫抑制分子、募集抑制性免疫細(xì)胞等機(jī)制，逃避免疫監(jiān)視，最終進(jìn)展為臨床可見的腫瘤。這一過程中，代謝微環(huán)境并非被動(dòng)背景，而是主動(dòng)參與者。免疫細(xì)胞的活化、增殖、效應(yīng)功能均高度依賴代謝重編程，而腫瘤細(xì)胞的“代謝掠奪”與“代謝改造”直接決定了免疫編輯的走向。例如，在消除階段，CD8+T細(xì)胞需通過糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生足夠能量與生物合成前體，若腫瘤細(xì)胞過度消耗葡萄糖，將導(dǎo)致T細(xì)胞糖酵解受阻、功能衰竭；而在逃逸階段，腫瘤細(xì)胞分泌的乳酸、腺苷等代謝物，則可直接抑制T細(xì)胞活性，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分化，形成免疫抑制閉環(huán)。代謝微環(huán)境的組成與核心代謝特征腫瘤代謝微環(huán)境由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、MDSC等）、間質(zhì)細(xì)胞（癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞CAF、內(nèi)皮細(xì)胞等）及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）共同構(gòu)成，其核心特征表現(xiàn)為“代謝重編程”——即腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞對(duì)代謝底物的競爭與適應(yīng)，具體包括三大維度：1.能量代謝紊亂：腫瘤細(xì)胞以“Warburg效應(yīng)”（有氧糖酵解）為核心，即使氧氣充足也優(yōu)先通過糖酵解產(chǎn)生ATP，同時(shí)大量攝取葡萄糖、谷氨酰胺、脂質(zhì)等，導(dǎo)致微環(huán)境中葡萄糖、谷氨酰胺耗竭，乳酸、酮體等積累。2.生物合成需求增加：腫瘤細(xì)胞快速增殖需大量核苷酸、氨基酸、脂質(zhì)等生物合成前體，通過磷酸戊糖途徑（PPP）產(chǎn)生NADPH和核糖，通過脂肪酸合成（FASN）途徑構(gòu)建細(xì)胞膜。123代謝微環(huán)境的組成與核心代謝特征3.氧化還原失衡：代謝重編程伴隨活性氧（ROS）產(chǎn)生與清除失衡。腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)谷胱甘肽（GSH）、硫氧還蛋白（Trx）等抗氧化系統(tǒng)維持自身穩(wěn)態(tài)，而免疫細(xì)胞（如NK細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞）的ROS水平則直接影響其殺傷功能。這些代謝特征不僅影響腫瘤細(xì)胞自身生物學(xué)行為，更通過“代謝競爭”與“代謝信號(hào)”雙重機(jī)制，調(diào)控免疫編輯的進(jìn)程。03代謝微環(huán)境對(duì)腫瘤免疫編輯各階段的調(diào)控機(jī)制消除階段：代謝限制與免疫激活的“動(dòng)態(tài)博弈”消除階段是免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞的“窗口期”，其效率取決于免疫細(xì)胞的代謝可塑性與腫瘤細(xì)胞的代謝“脆弱性”。1.免疫細(xì)胞的代謝活化需求：-CD8+T細(xì)胞：識(shí)別腫瘤抗原后，從靜息態(tài)（依賴OXPHOS）向效應(yīng)態(tài)（依賴糖酵解）轉(zhuǎn)化，需大量葡萄糖通過糖酵解產(chǎn)生ATP，同時(shí)通過PPP維持NADPH水平，支持ROS生成與細(xì)胞因子（IFN-γ、TNF-α）合成。研究顯示，敲除T細(xì)胞中的糖酵解關(guān)鍵酶HK2、PFKFB3，可完全阻斷其抗腫瘤效應(yīng)。-NK細(xì)胞：依賴糖酵解與OXPHOS的“混合代謝”模式，其細(xì)胞毒性（穿孔素/顆粒酶釋放）與IFN-γ分泌需mTORC1信號(hào)激活與線粒體功能支持。在腫瘤微環(huán)境中（TME），NK細(xì)胞的葡萄糖攝取transporterGLUT1表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致其增殖與殺傷功能受損。消除階段：代謝限制與免疫激活的“動(dòng)態(tài)博弈”-樹突狀細(xì)胞（DC）：作為抗原呈遞的“哨兵”，其成熟與遷移需糖酵解與PPP支持。例如，CD40信號(hào)可通過激活HIF-1α上調(diào)GLUT1表達(dá)，促進(jìn)DC攝取葡萄糖，增強(qiáng)其呈遞腫瘤抗原、激活CD8+T細(xì)胞的能力。2.腫瘤細(xì)胞的代謝“免疫逃逸”策略：-葡萄糖競爭：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)GLUT1、HK2等糖酵解關(guān)鍵蛋白，即使在氧充足時(shí)也優(yōu)先攝取葡萄糖，導(dǎo)致TME中葡萄糖濃度降至（0.5-1.0mmol/L），遠(yuǎn)低于免疫細(xì)胞活化所需的閾值（2-5mmol/L）。臨床研究顯示，高表達(dá)GLUT1的黑色素瘤患者，其腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞數(shù)量顯著減少，且PD-1表達(dá)升高，提示T細(xì)胞功能衰竭。消除階段：代謝限制與免疫激活的“動(dòng)態(tài)博弈”-代謝酶異常表達(dá)：腫瘤細(xì)胞中磷酸果糖激酶-2/6-磷酸果糖激酶-2（PFKFB2/3）的過表達(dá)可增強(qiáng)糖酵解通量，產(chǎn)生大量乳酸；乳酸通過抑制組蛋白去乙?；福℉DAC），上調(diào)T細(xì)胞中PD-1、CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)分子，誘導(dǎo)“T細(xì)胞耗竭”。個(gè)人臨床觀察：在一例晚期腎癌患者的穿刺樣本中，我們通過單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞區(qū)域的GLUT1表達(dá)水平是免疫細(xì)胞區(qū)域的3.2倍，而局部CD8+T細(xì)胞的IFN-γ陽性率不足5%，這一現(xiàn)象直接印證了“葡萄糖競爭”對(duì)免疫消除的抑制。平衡階段：代謝適應(yīng)與免疫靜默的“動(dòng)態(tài)平衡”平衡階段是免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞“長期對(duì)峙”的時(shí)期，腫瘤細(xì)胞在免疫壓力下發(fā)生代謝適應(yīng)，同時(shí)免疫細(xì)胞通過代謝重編程進(jìn)入“靜默態(tài)”，形成“免疫編輯的休眠”。1.腫瘤細(xì)胞的代謝“逃逸篩選”：在免疫壓力下（如IFN-γ分泌），腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)抗原呈遞分子MHCI的表達(dá)以避免被NK細(xì)胞清除，但同時(shí)也通過代謝適應(yīng)降低免疫原性。例如，IFN-γ可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)吲胺2,3-雙加氧酶（IDO），催化色氨酸降解為犬尿氨酸，導(dǎo)致局部色氨酸耗竭——色氨酸是T細(xì)胞增殖的關(guān)鍵氨基酸，其缺乏可通過激活GCN2激酶，抑制T細(xì)胞周期進(jìn)程，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化。平衡階段：代謝適應(yīng)與免疫靜默的“動(dòng)態(tài)平衡”2.免疫細(xì)胞的代謝“靜默化”：在TME中，長期暴露于低營養(yǎng)、高乳酸的環(huán)境，CD8+T細(xì)胞可從效應(yīng)態(tài)向“耗竭態(tài)”（Exhausted）或“記憶態(tài)”（Memory）轉(zhuǎn)化。耗竭性T細(xì)胞（Tex細(xì)胞）的代謝特征表現(xiàn)為“糖酵解與OXPHOS雙重缺陷”：糖酵解關(guān)鍵酶（如PKM2）表達(dá)下調(diào)，線粒體膜電位降低，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生不足；同時(shí)，OXPHOS相關(guān)基因（如PPARγ、CPT1α）表達(dá)下調(diào)，脂肪酸氧化（FAO）受阻，無法支持其長期存活。3.間質(zhì)細(xì)胞的代謝“免疫抑制”作用：癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）通過分泌代謝酶（如醛縮酶A、LDHA）為腫瘤細(xì)胞提供乳酸（“ReverseWarburgEffect”），同時(shí)CAF自身也通過FAO產(chǎn)生酮體，為Treg細(xì)胞提供能量來源，促進(jìn)其在TME中的浸潤與擴(kuò)增。平衡階段：代謝適應(yīng)與免疫靜默的“動(dòng)態(tài)平衡”機(jī)制小結(jié)：平衡階段的代謝微環(huán)境本質(zhì)上是“免疫抑制性代謝網(wǎng)絡(luò)”的形成——腫瘤細(xì)胞、CAF、Treg細(xì)胞通過代謝物（乳酸、犬尿氨酸、酮體）的共享與信號(hào)傳導(dǎo)，維持免疫靜默，為腫瘤細(xì)胞逃逸奠定基礎(chǔ)。逃逸階段：代謝重編程與免疫抑制的“惡性循環(huán)”逃逸階段是腫瘤細(xì)胞突破免疫監(jiān)視、形成臨床病灶的關(guān)鍵時(shí)期，代謝微環(huán)境的“深度免疫抑制”特征成為腫瘤進(jìn)展的“助推器”。1.代謝物介導(dǎo)的免疫抑制信號(hào)：-乳酸：腫瘤細(xì)胞通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT4將乳酸分泌至TME，酸化微環(huán)境（pH≈6.5-6.8）。酸性環(huán)境可直接抑制CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能，同時(shí)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型（腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，TAM）極化——M2型巨噬細(xì)胞通過分泌IL-10、TGF-β，進(jìn)一步抑制T細(xì)胞活性，并促進(jìn)血管生成與組織重塑。-腺苷：腫瘤細(xì)胞與TAM高表達(dá)CD39（外切酶，水解ATP為AMP）和CD73（5'-核苷酸酶，水解AMP為腺苷），腺苷通過結(jié)合T細(xì)胞表面的A2A受體，激活cAMP-PKA信號(hào)通路，抑制TCR信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子產(chǎn)生。逃逸階段：代謝重編程與免疫抑制的“惡性循環(huán)”-脂質(zhì)代謝異常：腫瘤細(xì)胞中脂質(zhì)合成酶（如FASN、ACC1）過表達(dá)，導(dǎo)致TME中游離脂肪酸（FFA）積累。FFA可通過激活Toll樣受體4（TLR4）信號(hào)，誘導(dǎo)MDSC（骨髓來源抑制細(xì)胞）的擴(kuò)增與活化——MDSC通過精氨酸酶1（ARG1）消耗精氨酸，抑制T細(xì)胞增殖，同時(shí)通過產(chǎn)生活性氮中間體（RNI），抑制NK細(xì)胞功能。2.免疫檢查點(diǎn)與代謝通路的“交叉對(duì)話”：代謝重編程與免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)存在“正反饋循環(huán)”。例如，PD-1信號(hào)可通過抑制PI3K-Akt-mTOR通路，降低T細(xì)胞的糖酵解與OXPHOS能力，加劇T細(xì)胞代謝衰竭；反之，乳酸可通過HIF-1α上調(diào)PD-L1表達(dá)，形成“乳酸-PD-L1抑制軸”。這種交叉對(duì)話使得代謝微環(huán)境與免疫檢查點(diǎn)阻斷治療（ICB）的療效密切相關(guān)——高乳酸、高腺苷的TME中，ICB響應(yīng)率顯著降低。逃逸階段：代謝重編程與免疫抑制的“惡性循環(huán)”臨床啟示：在晚期肝癌患者中，我們檢測(cè)到外周血腺苷水平與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)，且高腺苷患者接受PD-1單抗治療的客觀緩解率（ORR）僅為12.5%，顯著低于低腺苷患者（38.7%），這為“代謝微環(huán)境作為ICB療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物”提供了直接證據(jù)。04代謝微環(huán)境-免疫互作的分子機(jī)制與信號(hào)網(wǎng)絡(luò)代謝感應(yīng)通路對(duì)免疫細(xì)胞功能的調(diào)控免疫細(xì)胞通過代謝感應(yīng)通路（如mTORC1、AMPK、HIF-1α）感知微環(huán)境代謝變化，并轉(zhuǎn)化為功能信號(hào)。1.mTORC1信號(hào)：作為“代謝與免疫的中心調(diào)控者”，mTORC1整合氨基酸、葡萄糖、生長因子等信號(hào)，促進(jìn)免疫細(xì)胞合成代謝與效應(yīng)功能。在CD8+T細(xì)胞中，mTORC1激活可通過誘導(dǎo)MYC表達(dá)，上調(diào)糖酵解基因（GLUT1、HK2）與氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC7A5、SLC1A5），支持其增殖與IFN-γ分泌；而在Treg細(xì)胞中，mTORC1抑制可促進(jìn)其分化與抑制功能。2.AMPK信號(hào)：作為“能量感受器”，AMPK在能量不足（AMP/ATP升高）時(shí)被激活，促進(jìn)分解代謝（如自噬、脂肪酸氧化）以恢復(fù)能量平衡。在DC中，AMPK激活可增強(qiáng)其抗原呈遞能力；但在CD8+T細(xì)胞中，長期AMPK激活會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙，加劇耗竭。代謝感應(yīng)通路對(duì)免疫細(xì)胞功能的調(diào)控3.HIF-1α信號(hào)：在缺氧條件下，HIF-1α通過調(diào)控糖酵解基因（GLUT1、LDHA）、VEGF（促進(jìn)血管生成）及PD-L1表達(dá)，重塑TME。例如，HIF-1α可誘導(dǎo)TAM表達(dá)精氨酸酶1（ARG1），抑制T細(xì)胞功能；同時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），增強(qiáng)侵襲轉(zhuǎn)移能力。代謝酶的雙功能作用：代謝催化與免疫調(diào)控許多代謝酶不僅催化生化反應(yīng)，還通過“非催化功能”直接調(diào)控免疫細(xì)胞活性。1.IDO1：催化色氨酸降解為犬尿氨酸，其“非催化功能”可通過激活STAT3信號(hào)，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化，同時(shí)抑制DC成熟。臨床研究顯示，IDO1抑制劑聯(lián)合PD-1抗體在黑色素瘤中可延長患者無進(jìn)展生存期（PFS），但I(xiàn)II期試驗(yàn)未達(dá)主要終點(diǎn)，提示需進(jìn)一步優(yōu)化聯(lián)合策略。2.ARG1：由M2型巨噬細(xì)胞和MDSC表達(dá)，催化精氨酸降解為鳥氨酸和尿素。精氨酸是T細(xì)胞增殖的關(guān)鍵氨基酸，其缺乏可導(dǎo)致T細(xì)胞停滯在G1期；同時(shí)，鳥氨酸可作為多胺合成的底物，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。3.PKM2：糖酵解的關(guān)鍵酶，催化磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）生成丙酮酸。在腫瘤細(xì)胞中，PKM2的核轉(zhuǎn)位可作為轉(zhuǎn)錄共激活因子，上調(diào)HIF-1α、c-Myc等促癌基因表達(dá)；而在T細(xì)胞中，PKM2的低表達(dá)導(dǎo)致糖酵解通量受阻，加劇功能衰竭。代謝物作為信號(hào)分子直接調(diào)控免疫應(yīng)答代謝物不僅是“能量貨幣”，更是“信號(hào)分子”，通過結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）、組蛋白修飾酶等，影響免疫細(xì)胞基因表達(dá)與功能。1.乳酸：通過結(jié)合GPR81（GPR81在巨噬細(xì)胞、Treg細(xì)胞中高表達(dá)），激活ERK1/2信號(hào)，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化；同時(shí)，乳酸可作為“組蛋白乳酸化”的修飾底物，抑制HDAC活性，上調(diào)T細(xì)胞中PD-1、TIM-3等抑制性分子表達(dá)。2.α-酮戊二酸（α-KG）與琥珀酸（Succinate）：作為三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）中間產(chǎn)物，α-KG是組蛋白去甲基化酶（JmjC-domaincontaininghistonedemethylases,KDMs）和TETDNA去甲基化酶的輔因子，促進(jìn)免疫激活基因表達(dá)；而琥珀酸積累可抑制脯氨酰羥化酶（PHD），激活HIF-1α，誘導(dǎo)免疫抑制。代謝物作為信號(hào)分子直接調(diào)控免疫應(yīng)答3.膽汁酸：由肝臟合成，腸道菌群代謝，在TME中可通過結(jié)合法尼酯X受體（FXR），抑制DC成熟，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化；同時(shí)，膽汁酸可通過激活SHP-1信號(hào)，抑制NK細(xì)胞殺傷功能。05基于代謝微環(huán)境調(diào)控的腫瘤免疫治療策略靶向代謝重編程的“代謝正?；敝委熗ㄟ^恢復(fù)代謝微環(huán)境的“生理穩(wěn)態(tài)”，解除對(duì)免疫細(xì)胞的抑制，稱為“代謝正?；保∕etabolicNormalization）。1.葡萄糖代謝干預(yù)：-糖酵解抑制劑：如2-DG（己糖激酶抑制劑）、Lonidamine（己糖激酶2抑制劑），可阻斷腫瘤細(xì)胞糖酵解，減少乳酸產(chǎn)生，改善TME酸性微環(huán)境。臨床前研究顯示，2-DG聯(lián)合PD-1抗體可顯著增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，但臨床試驗(yàn)因脫靶效應(yīng)（影響正常組織糖代謝）而受限。-GLUT1抑制劑：如BAY-876，可阻斷葡萄糖攝取，選擇性抑制腫瘤細(xì)胞生長，但對(duì)免疫細(xì)胞影響較小。目前處于I期臨床階段。靶向代謝重編程的“代謝正?；敝委?.谷氨酰胺代謝干預(yù)：-谷氨酰胺酶抑制劑：如CB-839（Telaglenastat），可阻斷谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，抑制腫瘤細(xì)胞TCA循環(huán)與抗氧化系統(tǒng)。在攜帶KEAP1/NFE2L2突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，CB-839聯(lián)合PD-1抗體的ORR達(dá)35%，顯著高于單藥（12%），提示“代謝基因突變”可作為療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。3.脂肪酸代謝干預(yù)：-FASN抑制劑：如TVB-2640，可抑制脂肪酸合成，減少腫瘤細(xì)胞膜磷脂與脂質(zhì)信號(hào)分子生成。臨床前研究顯示，TVB-2640可降低TME中Treg細(xì)胞比例，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞浸潤，目前已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。靶向代謝重編程的“代謝正常化”治療-CPT1A抑制劑：如Etomoxir，可阻斷脂肪酸氧化（FAO），抑制MDSC與Treg細(xì)胞的能量代謝。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中，Etomoxir聯(lián)合PD-1抗體可顯著延長生存期。代謝微環(huán)境與免疫檢查點(diǎn)阻斷的聯(lián)合策略針對(duì)代謝微環(huán)境與免疫檢查點(diǎn)的“交叉對(duì)話”，開發(fā)“代謝-免疫”聯(lián)合治療，可克服ICB耐藥。1.腺苷通路抑制劑：-CD73抑制劑：如Oleclumab，可阻斷AMP轉(zhuǎn)化為腺苷；聯(lián)合PD-1抗體在晚期實(shí)體瘤中顯示出良好安全性，且部分患者達(dá)到疾病緩解（ORR=15%）。-A2A/A2B受體拮抗劑：如Ciforadenant，可阻斷腺苷與受體的結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞功能。聯(lián)合PD-1/L1抗體在黑色素瘤、NSCLC中已進(jìn)入II期臨床。代謝微環(huán)境與免疫檢查點(diǎn)阻斷的聯(lián)合策略2.乳酸通路干預(yù)：-LDHA抑制劑：如GSK2837808A，可減少乳酸產(chǎn)生，改善TME酸性環(huán)境。臨床前研究顯示，其聯(lián)合PD-1抗體可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞浸潤與IFN-γ分泌。-MCT4抑制劑：如AZD3965，可阻斷乳酸外排，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)乳酸積累，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前處于I期臨床階段。個(gè)體化代謝干預(yù)：基于代謝分型的精準(zhǔn)治療不同腫瘤、不同患者的代謝微環(huán)境存在顯著異質(zhì)性，需通過“代謝分型”指導(dǎo)個(gè)體化治療。1.代謝分型標(biāo)志物：-乳酸水平：通過PET-CT（18F-FDG攝?。┗蛞簯B(tài)活檢（血清乳酸）評(píng)估腫瘤糖酵解活性，高乳酸患者可聯(lián)合糖酵解抑制劑或LDHA抑制劑。-色氨酸/犬尿氨酸比例：反映IDO1活性，低比例患者適合聯(lián)合IDO1抑制劑。-脂肪酸合成相關(guān)基因表達(dá)：如FASN、