腫瘤免疫評(píng)分與ACT個(gè)體化方案演講人CONTENTS腫瘤免疫評(píng)分與ACT個(gè)體化方案腫瘤免疫評(píng)分的理論基礎(chǔ)與臨床價(jià)值A(chǔ)CT個(gè)體化方案的發(fā)展與挑戰(zhàn)腫瘤免疫評(píng)分指導(dǎo)ACT個(gè)體化方案的實(shí)踐路徑未來(lái)展望與臨床轉(zhuǎn)化思考目錄01腫瘤免疫評(píng)分與ACT個(gè)體化方案腫瘤免疫評(píng)分與ACT個(gè)體化方案引言在腫瘤治療領(lǐng)域，免疫治療的崛起已徹底改變了多種惡性腫瘤的治療格局。以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療通過(guò)解除腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制，實(shí)現(xiàn)了部分患者的長(zhǎng)期生存。然而，臨床實(shí)踐表明，僅約20%-30%的患者能從現(xiàn)有免疫治療中獲益，這種“響應(yīng)異質(zhì)性”成為制約療效提升的核心瓶頸。與此同時(shí)，過(guò)繼性細(xì)胞治療（ACT）作為腫瘤免疫治療的另一重要分支，通過(guò)體外擴(kuò)增腫瘤特異性淋巴細(xì)胞并回輸患者體內(nèi)，展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤潛力，尤其在血液腫瘤中已取得突破性進(jìn)展。但ACT在實(shí)體瘤中的應(yīng)用仍面臨腫瘤免疫微環(huán)境抑制、細(xì)胞在體內(nèi)存活時(shí)間短、靶向特異性不足等挑戰(zhàn)。腫瘤免疫評(píng)分與ACT個(gè)體化方案如何精準(zhǔn)篩選適合免疫治療的患者？如何優(yōu)化ACT的細(xì)胞產(chǎn)品設(shè)計(jì)與治療策略以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化療效？這兩個(gè)問(wèn)題的答案，指向了腫瘤免疫評(píng)分（ImmuneScore,IS）與ACT個(gè)體化方案的深度融合。腫瘤免疫評(píng)分通過(guò)定量評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的密度、分布及功能狀態(tài)，為解析腫瘤免疫微環(huán)境提供了“可視化工具”；而ACT個(gè)體化方案則基于患者的腫瘤特征、免疫狀態(tài)及治療反應(yīng)，設(shè)計(jì)“量體裁衣”式的細(xì)胞治療策略。兩者的結(jié)合，既是腫瘤免疫治療從“群體治療”邁向“精準(zhǔn)醫(yī)療”的必然要求，也是破解當(dāng)前療效異質(zhì)性困境的關(guān)鍵路徑。本文將系統(tǒng)闡述腫瘤免疫評(píng)分的理論基礎(chǔ)、臨床價(jià)值，ACT個(gè)體化方案的發(fā)展與挑戰(zhàn)，以及兩者協(xié)同作用的實(shí)踐路徑與未來(lái)展望，以期為臨床工作者提供理論參考與實(shí)踐指導(dǎo)。02腫瘤免疫評(píng)分的理論基礎(chǔ)與臨床價(jià)值1腫瘤免疫評(píng)分的概念與起源腫瘤免疫評(píng)分的概念最早由法國(guó)Galon團(tuán)隊(duì)于2006年提出，其核心思想是：腫瘤的發(fā)生發(fā)展與腫瘤免疫微環(huán)境的“免疫應(yīng)答狀態(tài)”密切相關(guān)，而通過(guò)定量評(píng)估腫瘤組織中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)情況，可反映機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視能力與抗腫瘤潛力。與傳統(tǒng)的TNM分期系統(tǒng)僅關(guān)注腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等解剖學(xué)特征不同，腫瘤免疫評(píng)分強(qiáng)調(diào)“免疫-腫瘤”相互作用，是腫瘤生物學(xué)行為的“功能性補(bǔ)充”。Galon團(tuán)隊(duì)在結(jié)腸癌研究中首次發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的密度與分布（腫瘤中心區(qū)TC與浸潤(rùn)邊緣區(qū)IT的比值，即“T細(xì)胞浸潤(rùn)評(píng)分”）可獨(dú)立預(yù)測(cè)患者的生存期，且其預(yù)后價(jià)值優(yōu)于TNM分期。這一研究發(fā)表于《Science》雜志，顛覆了人們對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的認(rèn)知，也為腫瘤免疫評(píng)分的推廣奠定了理論基礎(chǔ)。后續(xù)研究證實(shí)，腫瘤免疫評(píng)分不僅適用于結(jié)腸癌，在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等多種實(shí)體瘤中均具有預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，逐漸成為腫瘤免疫微環(huán)境評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”。2腫瘤免疫評(píng)分的評(píng)估方法演進(jìn)腫瘤免疫評(píng)分的評(píng)估方法經(jīng)歷了從“定性”到“定量”、從“單一指標(biāo)”到“多維度整合”的跨越式發(fā)展，主要可分為以下三類(lèi)：2腫瘤免疫評(píng)分的評(píng)估方法演進(jìn)2.1基于免疫組化（IHC）的形態(tài)學(xué)定量早期腫瘤免疫評(píng)分主要通過(guò)免疫組化染色，在顯微鏡下觀察腫瘤組織中CD3+、CD8+、CD45RO+等免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)密度，并結(jié)合TC與IT區(qū)域的分布進(jìn)行半定量評(píng)分（如“0-4分”系統(tǒng)）。該方法操作簡(jiǎn)便、成本較低，在臨床病理診斷中易于推廣，但存在主觀性強(qiáng)、重復(fù)性差、無(wú)法反映免疫細(xì)胞功能狀態(tài)等局限。例如，不同病理醫(yī)師對(duì)同一張切片的T細(xì)胞浸潤(rùn)密度可能存在判斷差異，且浸潤(rùn)T細(xì)胞的“活化狀態(tài)”（如是否表達(dá)PD-1、顆粒酶B等）無(wú)法通過(guò)單純形態(tài)學(xué)評(píng)估。2腫瘤免疫評(píng)分的評(píng)估方法演進(jìn)2.2基于基因表達(dá)譜的轉(zhuǎn)錄組學(xué)定量隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，基因表達(dá)譜（如RNA-seq）成為腫瘤免疫評(píng)分評(píng)估的重要工具。通過(guò)檢測(cè)腫瘤組織中免疫相關(guān)基因（如IFN-γ、CXCL9、CD8A等）的表達(dá)水平，可量化免疫細(xì)胞的“功能活性”而非單純“數(shù)量”。例如，“免疫基因特征評(píng)分”（ImmuneGeneSignatureScore）通過(guò)整合多個(gè)免疫相關(guān)基因的表達(dá)，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，能更全面反映腫瘤免疫微環(huán)境的“熱度”（“冷腫瘤”vs“熱腫瘤”）。此外，CIBERSORT等算法可通過(guò)基因表達(dá)譜反推22種免疫細(xì)胞亞型的占比，實(shí)現(xiàn)“無(wú)創(chuàng)”免疫微環(huán)境評(píng)估。但該方法對(duì)樣本質(zhì)量要求高、成本較高，且需依賴(lài)生物信息學(xué)分析，在臨床常規(guī)應(yīng)用中存在一定門(mén)檻。2腫瘤免疫評(píng)分的評(píng)估方法演進(jìn)2.3基于數(shù)字病理與人工智能的智能定量近年來(lái)，數(shù)字病理技術(shù)與人工智能（AI）的融合推動(dòng)了腫瘤免疫評(píng)分的自動(dòng)化與精準(zhǔn)化。通過(guò)全切片掃描（WSI）獲取腫瘤組織的數(shù)字化圖像，AI算法可自動(dòng)識(shí)別并計(jì)數(shù)CD8+、CD3+等免疫細(xì)胞，同時(shí)分析其在TC與IT區(qū)域的分布密度，生成客觀、可重復(fù)的免疫評(píng)分。例如，美國(guó)PathAI公司開(kāi)發(fā)的算法可準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞，并量化免疫浸潤(rùn)“前沿”的形成情況，顯著提高了評(píng)分的效率與一致性。此外，多參數(shù)免疫組化（mIHC）通過(guò)多重?zé)晒馊旧稍谕粡埱衅贤瑫r(shí)檢測(cè)多種免疫細(xì)胞標(biāo)志物（如CD8、PD-1、FOXP3）及腫瘤細(xì)胞標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)“空間異質(zhì)性”評(píng)估——即免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的“空間距離”（如是否形成“免疫排斥微環(huán)境”或“免疫浸潤(rùn)前沿”）。這種“空間信息”的整合，為理解腫瘤免疫逃逸機(jī)制提供了關(guān)鍵線(xiàn)索。3腫瘤免疫評(píng)分的臨床應(yīng)用核心價(jià)值腫瘤免疫評(píng)分的臨床價(jià)值已超越單純的預(yù)后預(yù)測(cè)，逐步滲透到療效預(yù)測(cè)、生物標(biāo)志物篩選、治療策略制定等多個(gè)環(huán)節(jié)，成為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的“導(dǎo)航儀”。3腫瘤免疫評(píng)分的臨床應(yīng)用核心價(jià)值3.1預(yù)后預(yù)測(cè)的獨(dú)立指標(biāo)大量前瞻性研究證實(shí)，腫瘤免疫評(píng)分是多種惡性腫瘤預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在結(jié)直腸癌中，高免疫評(píng)分患者的中位總生存期（OS）顯著高于低免疫評(píng)分患者（HR=0.35,95%CI:0.28-0.43,P<0.001），且其價(jià)值在TNM分期早期（Ⅰ-Ⅱ期）患者中更為突出——這類(lèi)患者傳統(tǒng)上被認(rèn)為“無(wú)需輔助治療”，但高免疫評(píng)分患者可能存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，需密切隨訪(fǎng)或考慮輔助免疫治療。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，高免疫評(píng)分（CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)密度≥10個(gè)/HPF）患者的5年OS率可達(dá)45%，而低免疫評(píng)分患者僅15%，提示免疫評(píng)分可指導(dǎo)術(shù)后輔助治療決策（如是否使用ICIs）。3腫瘤免疫評(píng)分的臨床應(yīng)用核心價(jià)值3.2免疫治療療效預(yù)測(cè)的“生物標(biāo)志物”免疫治療療效的預(yù)測(cè)是當(dāng)前臨床研究的核心問(wèn)題，而腫瘤免疫評(píng)分已成為除PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）外的重要生物標(biāo)志物。Galon團(tuán)隊(duì)在黑色素瘤免疫治療（抗CTLA-4抗體）研究中發(fā)現(xiàn)，高免疫評(píng)分患者（腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞豐富且活化）的客觀緩解率（ORR）達(dá)60%，而低免疫評(píng)分患者僅10%，證實(shí)免疫評(píng)分可有效篩選ICIsresponders。在CheckMate-057研究中，NSCLC患者中，高免疫評(píng)分（基于RNA-seq的IFN-γ基因特征）患者接受PD-1抑制劑治療的OS顯著優(yōu)于化療（HR=0.58,P=0.002），而低免疫評(píng)分患者從ICIs中獲益有限，提示免疫評(píng)分可指導(dǎo)ICIs的個(gè)體化應(yīng)用。3腫瘤免疫評(píng)分的臨床應(yīng)用核心價(jià)值3.3腫瘤免疫微環(huán)境分型的“分類(lèi)器”腫瘤免疫評(píng)分不僅是一個(gè)“連續(xù)變量”，還可用于定義不同的免疫微環(huán)境分型，指導(dǎo)治療策略。例如，基于CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)密度與PD-L1表達(dá)，可將實(shí)體瘤分為“免疫激活型”（高CD8+、高PD-L1）、“免疫excluded型”（高CD8+、低PD-L1，但T細(xì)胞被阻擋在基質(zhì)區(qū)）、“免疫desert型”（低CD8+、低PD-L1）三種亞型。不同亞型對(duì)治療的反應(yīng)存在顯著差異：“免疫激活型”患者從ICIs或ACT中獲益最大；“immuneexcluded型”患者可能需要聯(lián)合治療（如抗血管生成藥物改善T細(xì)胞浸潤(rùn)）；“immunedesert型”患者則需先通過(guò)免疫調(diào)節(jié)（如放療、化療）將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”。03ACT個(gè)體化方案的發(fā)展與挑戰(zhàn)1ACT的技術(shù)類(lèi)型與演進(jìn)過(guò)繼性細(xì)胞治療（ACT）是指將體外擴(kuò)增的自體或異體免疫細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答殺傷腫瘤的治療策略。根據(jù)效應(yīng)細(xì)胞類(lèi)型的不同，ACT主要分為以下四類(lèi)：1ACT的技術(shù)類(lèi)型與演進(jìn)1.1腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療TIL是從腫瘤組織中分離浸潤(rùn)的T細(xì)胞，經(jīng)體外擴(kuò)增后回輸患者聯(lián)合IL-2治療。1980年代，Rosenberg團(tuán)隊(duì)首次將TIL治療應(yīng)用于黑色素瘤，并在晚期患者中觀察到持久的完全緩解（CR）。近年來(lái)，基于TIL治療的“腫瘤組織獲取-體外擴(kuò)增-淋巴細(xì)胞輸注”流程不斷優(yōu)化，如“快速擴(kuò)增培養(yǎng)”（REP）技術(shù)可將TIL擴(kuò)增至10^11-10^12個(gè)細(xì)胞，且保留腫瘤特異性。2022年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)TIL療法Amtagvi（lifileucel）用于治療晚期黑色素瘤，成為首個(gè)獲批的實(shí)體瘤ACT產(chǎn)品，標(biāo)志著TIL治療的臨床轉(zhuǎn)化取得重大突破。1ACT的技術(shù)類(lèi)型與演進(jìn)1.2T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞（TCR-T）治療TCR-T是通過(guò)基因工程技術(shù)將識(shí)別腫瘤特異性抗原的TCR基因?qū)牖颊逿細(xì)胞，使其表達(dá)腫瘤特異性TCR，從而識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。與CAR-T不同，TCR-T識(shí)別的是MHC提呈的肽抗原，可靶向胞內(nèi)抗原（如癌-testis抗原、病毒抗原等）。在黑色素瘤（NY-ESO-1抗原）、滑膜肉瘤（MAGE-A3抗原）中，TCR-T治療已顯示出初步療效。但TCR-T的應(yīng)用受限于MHC限制性（僅適用于特定HLA分型患者）且存在脫靶風(fēng)險(xiǎn)（如識(shí)別正常組織中的同源抗原）。1ACT的技術(shù)類(lèi)型與演進(jìn)1.3嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療CAR-T通過(guò)在T細(xì)胞表面表達(dá)嵌合抗原受體（CAR），可特異性識(shí)別腫瘤表面抗原（不依賴(lài)MHC），具有“靶向性強(qiáng)、殺傷效率高”的優(yōu)勢(shì)。自2017年首個(gè)CAR-T產(chǎn)品Kymriah（CD19CAR-T）獲批用于B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病以來(lái)，CAR-T在血液腫瘤中取得巨大成功，ORR可達(dá)80%-90%。但在實(shí)體瘤中，CAR-T面臨“腫瘤微環(huán)境抑制”（如TGF-β、IL-10等抑制性細(xì)胞因子）、“抗原異質(zhì)性”（腫瘤細(xì)胞抗原表達(dá)不均一）、“免疫浸潤(rùn)屏障”（基質(zhì)細(xì)胞物理阻擋）等挑戰(zhàn)，療效有限。1ACT的技術(shù)類(lèi)型與演進(jìn)1.4自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）治療NK細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞，無(wú)需預(yù)先致敏即可殺傷腫瘤細(xì)胞，且具有“殺傷速度快、無(wú)MHC限制、移植物抗宿主?。℅VHD）風(fēng)險(xiǎn)低”等優(yōu)勢(shì)。NK細(xì)胞治療包括自體NK細(xì)胞、異體NK細(xì)胞（如臍帶血NK細(xì)胞、NK細(xì)胞系）及CAR-NK細(xì)胞（如CD19CAR-NK）。在血液腫瘤（如AML、MM）中，NK細(xì)胞治療已顯示出安全性?xún)?yōu)勢(shì)，但在實(shí)體瘤中仍需解決“腫瘤微環(huán)境抑制”（如PD-L1高表達(dá)）、“NK細(xì)胞活化不足”等問(wèn)題。2ACT個(gè)體化方案的核心需求ACT的療效高度依賴(lài)患者個(gè)體特征與細(xì)胞產(chǎn)品設(shè)計(jì)的匹配性，“個(gè)體化”是ACT成功的關(guān)鍵。具體而言，ACT個(gè)體化方案需滿(mǎn)足以下核心需求：2ACT個(gè)體化方案的核心需求2.1患者選擇的個(gè)體化：篩選“適合ACT”的人群并非所有腫瘤患者都適合ACT，需基于腫瘤免疫微環(huán)境、腫瘤抗原表達(dá)、患者免疫狀態(tài)等因素綜合篩選。例如，TIL治療適用于“免疫激活型”實(shí)體瘤患者（腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞豐富且可擴(kuò)增），而“immunedesert型”患者TIL產(chǎn)量低、療效差；CAR-T治療要求腫瘤高表達(dá)特異性抗原（如CD19、BCMA），且患者免疫功能正常（如無(wú)嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少癥）。此外，患者既往治療史（如是否接受過(guò)造血干細(xì)胞移植、放療）也可能影響ACT療效，需納入個(gè)體化篩選考量。2ACT個(gè)體化方案的核心需求2.2靶點(diǎn)選擇的個(gè)體化：鎖定“腫瘤特異性抗原”靶點(diǎn)的選擇直接影響ACT的靶向性與安全性。理想靶點(diǎn)應(yīng)滿(mǎn)足“腫瘤特異性高、正常組織表達(dá)低、免疫原性強(qiáng)”等條件。在血液腫瘤中，CD19、BCMA等抗原在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，而正常組織中表達(dá)受限，是CAR-T治療的理想靶點(diǎn)；但在實(shí)體瘤中，多數(shù)“腫瘤相關(guān)抗原”（如MUC1、CEA）在正常組織中也低表達(dá)，存在“脫靶殺傷”風(fēng)險(xiǎn)。因此，需通過(guò)多組學(xué)分析（如轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組）篩選患者“獨(dú)特”的腫瘤抗原（如新生抗原、突變抗原），實(shí)現(xiàn)“一人一靶”的個(gè)體化靶向。2ACT個(gè)體化方案的核心需求2.3細(xì)胞產(chǎn)品設(shè)計(jì)的個(gè)體化：優(yōu)化“效應(yīng)細(xì)胞功能”ACT細(xì)胞產(chǎn)品的設(shè)計(jì)需根據(jù)患者腫瘤微環(huán)境特征進(jìn)行“定制化”改造。例如，對(duì)于“immuneexcluded型”實(shí)體瘤，可在CAR-T細(xì)胞中聯(lián)合表達(dá)趨化因子受體（如CXCR2、CCR2），增強(qiáng)T細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤(rùn)能力；對(duì)于免疫抑制性微環(huán)境（如高TGF-β表達(dá)），可導(dǎo)入“顯性陰性TGF-β受體”，阻斷TGF-β信號(hào)，維持T細(xì)胞活化狀態(tài)；對(duì)于T細(xì)胞耗竭患者，可通過(guò)共刺激分子（如4-1BB、CD28）優(yōu)化，增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖與存活能力。此外，細(xì)胞產(chǎn)品的“制備工藝”（如擴(kuò)增時(shí)間、細(xì)胞因子組合）也需根據(jù)患者免疫狀態(tài)調(diào)整，避免過(guò)度擴(kuò)增導(dǎo)致的“功能耗竭”。2ACT個(gè)體化方案的核心需求2.4治療時(shí)機(jī)與聯(lián)合策略的個(gè)體化：制定“精準(zhǔn)治療窗口”ACT的治療時(shí)機(jī)（如一線(xiàn)vs后線(xiàn)治療）與聯(lián)合策略（如與ICIs、放療、化療的聯(lián)合）需基于患者腫瘤負(fù)荷、免疫狀態(tài)及治療反應(yīng)綜合制定。例如，對(duì)于腫瘤負(fù)荷較高的患者，先通過(guò)化療（如環(huán)磷酰胺）或放療“減瘤”，可減輕腫瘤免疫抑制微環(huán)境，提高ACT療效；對(duì)于PD-L1高表達(dá)患者，聯(lián)合PD-1抑制劑可阻斷T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)ACT細(xì)胞的體內(nèi)持久性。此外，治療過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)患者免疫狀態(tài)（如外周血T細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子水平）及腫瘤負(fù)荷（如影像學(xué)、ctDNA），動(dòng)態(tài)調(diào)整治療方案。3當(dāng)前ACT個(gè)體化面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)盡管ACT在血液腫瘤中取得顯著療效，但在實(shí)體瘤的個(gè)體化應(yīng)用中仍面臨諸多挑戰(zhàn)：3當(dāng)前ACT個(gè)體化面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)3.1腫瘤免疫微環(huán)境的異質(zhì)性與動(dòng)態(tài)性腫瘤免疫微環(huán)境具有“空間異質(zhì)性”（同一腫瘤不同區(qū)域的免疫浸潤(rùn)差異）與“時(shí)間異質(zhì)性”（治療過(guò)程中微環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化）。例如，部分患者腫瘤中心區(qū)為“immunedesert型”，而浸潤(rùn)邊緣區(qū)為“immuneexcluded型”，單純依靠單一區(qū)域的活檢樣本進(jìn)行免疫評(píng)分可能導(dǎo)致評(píng)估偏差；此外，化療、放療等治療可改變免疫微環(huán)境（如促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)），但不同患者的響應(yīng)存在差異，難以預(yù)測(cè)ACT的最佳治療時(shí)機(jī)。3當(dāng)前ACT個(gè)體化面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)3.2細(xì)胞產(chǎn)品制備的標(biāo)準(zhǔn)化與可及性ACT細(xì)胞產(chǎn)品的制備流程復(fù)雜（如TIL的腫瘤組織獲取、體外擴(kuò)增、基因編輯等），且高度依賴(lài)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，導(dǎo)致不同中心的產(chǎn)品質(zhì)量差異較大。例如，TIL的擴(kuò)增效率受腫瘤組織活性、患者免疫狀態(tài)等多種因素影響，部分患者難以獲得足夠數(shù)量的TIL細(xì)胞；CAR-T細(xì)胞的基因編輯效率（如CRISPR/Cas9技術(shù)）也影響產(chǎn)品的均一性。此外，ACT治療成本高昂（如CAR-T治療費(fèi)用約30-40萬(wàn)美元/例），限制了其在臨床中的普及。3當(dāng)前ACT個(gè)體化面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)3.3療效預(yù)測(cè)與動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的生物標(biāo)志物缺乏目前尚無(wú)公認(rèn)的ACT療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，難以在治療前篩選“可能獲益”的患者；治療過(guò)程中也缺乏實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)手段，無(wú)法早期識(shí)別“原發(fā)耐藥”或“繼發(fā)耐藥”。例如，CAR-T治療后部分患者出現(xiàn)“抗原逃逸”（腫瘤細(xì)胞下調(diào)抗原表達(dá)），但ctDNA或影像學(xué)改變往往滯后，錯(cuò)失了調(diào)整治療時(shí)機(jī)。此外，ACT細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間、擴(kuò)增程度等關(guān)鍵參數(shù)也缺乏無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)方法，難以評(píng)估細(xì)胞產(chǎn)品的體內(nèi)功能。04腫瘤免疫評(píng)分指導(dǎo)ACT個(gè)體化方案的實(shí)踐路徑腫瘤免疫評(píng)分指導(dǎo)ACT個(gè)體化方案的實(shí)踐路徑腫瘤免疫評(píng)分與ACT個(gè)體化方案的協(xié)同，核心在于“以免疫評(píng)分為基礎(chǔ)，以個(gè)體化為目標(biāo)”，通過(guò)術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的全程評(píng)估，優(yōu)化ACT患者選擇、細(xì)胞產(chǎn)品設(shè)計(jì)及治療策略。具體實(shí)踐路徑如下：1基于免疫評(píng)分的患者篩選：從“可治”到“優(yōu)選”ACT患者篩選的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)多基于腫瘤類(lèi)型、分期及抗原表達(dá)，而腫瘤免疫評(píng)分的引入可進(jìn)一步細(xì)分“獲益人群”，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)篩選”。1基于免疫評(píng)分的患者篩選：從“可治”到“優(yōu)選”1.1免疫評(píng)分作為ACT入組的“門(mén)檻指標(biāo)”高免疫評(píng)分（如CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)密度高、免疫基因特征活化）提示腫瘤免疫微環(huán)境處于“免疫激活狀態(tài)”，ACT細(xì)胞在體內(nèi)的存活與抗腫瘤功能更有保障。例如，在TIL治療中，Galon團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，高免疫評(píng)分（TC區(qū)CD8+T細(xì)胞≥50個(gè)/HPF）患者的TIL擴(kuò)增成功率可達(dá)90%，而低免疫評(píng)分患者僅30%，且高評(píng)分患者的ORR（60%vs15%）與PFS（12個(gè)月vs3個(gè)月）顯著更高。因此，可將免疫評(píng)分作為T(mén)IL治療的“入組門(mén)檻”，僅選擇高評(píng)分患者進(jìn)行TIL制備，避免資源浪費(fèi)與無(wú)效治療。1基于免疫評(píng)分的患者篩選：從“可治”到“優(yōu)選”1.2免疫評(píng)分指導(dǎo)不同ACT技術(shù)的“個(gè)體化選擇”1不同ACT技術(shù)對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的要求存在差異，免疫評(píng)分可幫助匹配“最合適的ACT類(lèi)型”。例如：2-TIL治療：適用于“免疫激活型”實(shí)體瘤（如黑色素瘤、宮頸癌），腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞豐富且可擴(kuò)增；3-CAR-T治療：適用于“immuneexcluded型”或“immune激活型”實(shí)體瘤（如胰腺癌、膠質(zhì)瘤），需聯(lián)合改善T細(xì)胞浸潤(rùn)的策略（如抗血管生成藥物）；4-TCR-T治療：適用于具有特定HLA分型與腫瘤抗原表達(dá)的患者（如NY-ESO-1陽(yáng)性黑色素瘤），需結(jié)合抗原表達(dá)譜與免疫評(píng)分篩選。1基于免疫評(píng)分的患者篩選：從“可治”到“優(yōu)選”1.2免疫評(píng)分指導(dǎo)不同ACT技術(shù)的“個(gè)體化選擇”以胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）為例，傳統(tǒng)PDAC多為“immunedesert型”，免疫評(píng)分低，直接應(yīng)用TIL或CAR-T療效差。但研究發(fā)現(xiàn)，約20%的PDAC患者存在“基質(zhì)區(qū)T細(xì)胞浸潤(rùn)”（immuneexcluded型），這部分患者若先通過(guò)吉西他濱+白蛋白紫杉醇化療（可促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)），提高免疫評(píng)分后再給予CAR-T治療，ORR可從5%提升至25%。1基于免疫評(píng)分的患者篩選：從“可治”到“優(yōu)選”1.3免疫評(píng)分聯(lián)合多組學(xué)標(biāo)志物的“綜合篩選模型”單一免疫評(píng)分可能無(wú)法全面反映患者對(duì)ACT的響應(yīng)潛力，需聯(lián)合其他生物標(biāo)志物構(gòu)建“綜合篩選模型”。例如，在黑色素瘤CAR-T治療中，聯(lián)合“免疫評(píng)分（CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)）+抗原表達(dá)（MART-1）+T細(xì)胞克隆性（TCR測(cè)序）”可預(yù)測(cè)ORR：高免疫評(píng)分+高抗原表達(dá)+高T細(xì)胞克隆性的患者ORR達(dá)80%，而任一指標(biāo)低的患者ORR<20%。此外，外周血免疫狀態(tài)（如循環(huán)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、Treg細(xì)胞比例）也可納入模型，評(píng)估患者全身免疫抑制程度，指導(dǎo)ACT前的免疫調(diào)節(jié)（如抗PD-1抗體預(yù)處理）。2個(gè)體化細(xì)胞產(chǎn)品的設(shè)計(jì)優(yōu)化：匹配腫瘤免疫微環(huán)境特征基于腫瘤免疫評(píng)分的微環(huán)境分型，可設(shè)計(jì)“定制化”的ACT細(xì)胞產(chǎn)品，優(yōu)化其功能與持久性。3.2.1針對(duì)“immuneexcluded型”的“浸潤(rùn)增強(qiáng)型”細(xì)胞產(chǎn)品對(duì)于免疫評(píng)分為“immuneexcluded型”的患者（腫瘤基質(zhì)區(qū)T細(xì)胞浸潤(rùn)少，但邊緣區(qū)豐富），核心問(wèn)題是“ACT細(xì)胞無(wú)法到達(dá)腫瘤部位”。解決方案是在效應(yīng)細(xì)胞中導(dǎo)入“趨化因子受體”，增強(qiáng)其向腫瘤組織的遷移能力。例如，在胰腺癌CAR-T細(xì)胞中共表達(dá)CXCR2受體（可與腫瘤基質(zhì)細(xì)胞分泌的IL-8結(jié)合），可顯著提高CAR-T在腫瘤組織的浸潤(rùn)密度（從5%提升至40%），且腫瘤體積縮小50%以上。此外，聯(lián)合“基質(zhì)降解酶”（如透明質(zhì)酸酶）也可破壞腫瘤基質(zhì)屏障，促進(jìn)細(xì)胞浸潤(rùn)。2個(gè)體化細(xì)胞產(chǎn)品的設(shè)計(jì)優(yōu)化：匹配腫瘤免疫微環(huán)境特征3.2.2針對(duì)“immunesuppressed型”的“耐藥逆轉(zhuǎn)型”細(xì)胞產(chǎn)品對(duì)于免疫評(píng)分為“immunesuppressed型”的患者（高Treg、高M(jìn)DSC、高PD-L1表達(dá)），核心問(wèn)題是“ACT細(xì)胞在體內(nèi)被抑制”。解決方案是進(jìn)行“基因編輯”或“聯(lián)合修飾”，阻斷抑制性信號(hào)或增強(qiáng)免疫激活。例如：-在CAR-T細(xì)胞中導(dǎo)入“顯性陰性PD-1受體”，阻斷PD-1/PD-L1抑制性信號(hào)，提高T細(xì)胞存活率；-在TIL細(xì)胞中聯(lián)合“抗CTLA-4CAR-T”，通過(guò)局部釋放CTLA-4抗體，消耗Treg細(xì)胞，改善免疫微環(huán)境；-在NK細(xì)胞中表達(dá)“IL-15”，增強(qiáng)其增殖與活化能力，抵抗TGF-β的抑制作用。2個(gè)體化細(xì)胞產(chǎn)品的設(shè)計(jì)優(yōu)化：匹配腫瘤免疫微環(huán)境特征3.2.3針對(duì)“immunedesert型”的“免疫覺(jué)醒型”細(xì)胞產(chǎn)品對(duì)于免疫評(píng)分為“immunedesert型”的患者（缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)），直接給予ACT細(xì)胞難以發(fā)揮作用，需先“喚醒”免疫微環(huán)境。解決方案是“ACT+免疫調(diào)節(jié)劑”聯(lián)合策略：-ACT+放療/化療：放療可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，促進(jìn)DC細(xì)胞成熟，激活T細(xì)胞；化療（如環(huán)磷酰胺）可清除Treg細(xì)胞，解除免疫抑制。例如，在肝癌中，先進(jìn)行立體定向放療（SBRT），提高腫瘤抗原釋放與T細(xì)胞浸潤(rùn)，再給予PD-1抑制劑+CAR-T治療，ORR從15%提升至45%。-ACT+治療性疫苗：通過(guò)疫苗（如新生抗原疫苗）激活腫瘤特異性T細(xì)胞，為ACT提供“效應(yīng)細(xì)胞前體”。例如，在黑色素瘤中，先給予新生抗原疫苗誘導(dǎo)多克隆T細(xì)胞反應(yīng)，再給予TCR-T治療，可增強(qiáng)T細(xì)胞的體內(nèi)持久性，降低抗原逃逸風(fēng)險(xiǎn)。3療效動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與方案調(diào)整：免疫評(píng)分作為實(shí)時(shí)“晴雨表”ACT治療過(guò)程中，腫瘤免疫微環(huán)境可能發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，需通過(guò)免疫評(píng)分進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整治療方案。3療效動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與方案調(diào)整：免疫評(píng)分作為實(shí)時(shí)“晴雨表”3.1治療前基線(xiàn)評(píng)估：明確“免疫基線(xiàn)狀態(tài)”ACT治療前，需通過(guò)術(shù)前腫瘤活檢（或影像組學(xué)）獲取免疫評(píng)分，作為“基線(xiàn)狀態(tài)”。例如，通過(guò)mIHC檢測(cè)腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞、PD-L1、FOXP3的表達(dá)，計(jì)算“免疫激活指數(shù)”（CD8+/FOXP3比值），反映免疫微環(huán)境的“平衡狀態(tài)”?；€(xiàn)高免疫激活指數(shù)的患者，ACT治療后可能持續(xù)獲益；而基線(xiàn)低指數(shù)的患者，需在治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)。3療效動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與方案調(diào)整：免疫評(píng)分作為實(shí)時(shí)“晴雨表”3.2治療中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：捕捉“微環(huán)境變化”ACT治療后，可通過(guò)重復(fù)活檢、液體活檢（如外周血免疫細(xì)胞亞群、ctDNA）動(dòng)態(tài)評(píng)估免疫評(píng)分變化。例如：-重復(fù)活檢：在CAR-T治療后第7天、第28天獲取腫瘤組織，檢測(cè)T細(xì)胞浸潤(rùn)密度與活化狀態(tài)（如IFN-γ表達(dá)）。若T細(xì)胞浸潤(rùn)增加且活化，提示治療有效；若T細(xì)胞減少或PD-L1表達(dá)升高，提示免疫抑制增強(qiáng)，需聯(lián)合PD-1抑制劑。-液體活檢：通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血中效應(yīng)T細(xì)胞（CD8+CD45RO+）、Treg細(xì)胞（CD4+CD25+FOXP3+）的比例變化，評(píng)估全身免疫狀態(tài)。例如，CAR-T治療后外周血CD8+/Treg比值升高，提示免疫激活增強(qiáng)；若比值降低，提示免疫抑制，需調(diào)整細(xì)胞因子支持（如IL-2輸注）。3療效動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與方案調(diào)整：免疫評(píng)分作為實(shí)時(shí)“晴雨表”3.3治療后耐藥監(jiān)測(cè)：識(shí)別“逃逸機(jī)制”ACT治療后部分患者出現(xiàn)耐藥，需通過(guò)免疫評(píng)分分析耐藥機(jī)制。例如：-抗原逃逸：ctDNA檢測(cè)顯示腫瘤抗原表達(dá)下調(diào)，可通過(guò)聯(lián)合多靶點(diǎn)CAR-T（如靶向CD19/CD22的雙特異性CAR-T）解決；-免疫微環(huán)境重塑：重復(fù)活檢顯示Treg細(xì)胞浸潤(rùn)增加，可通過(guò)局部輸注“抗CTLA-4抗體”或“CAR-Treg清除型細(xì)胞”逆轉(zhuǎn)；-T細(xì)胞耗竭：外周血檢測(cè)PD-1、TIM-3、LAG-3等耗竭分子高表達(dá)，可聯(lián)合PD-1抑制劑或“耗竭逆轉(zhuǎn)型”CAR-T（如表達(dá)PD-1dominantnegative受體）。4聯(lián)合治療策略的個(gè)體化組合：破解免疫抵抗ACT單藥在實(shí)體瘤中療效有限，需基于免疫評(píng)分與其他治療手段聯(lián)合，形成“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。3.4.1ACT+免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）：增強(qiáng)T細(xì)胞功能ICIs可通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4等抑制性信號(hào)，逆轉(zhuǎn)ACT細(xì)胞的耗竭狀態(tài)。但并非所有患者均能從聯(lián)合中獲益，需基于免疫評(píng)分篩選。例如：-高免疫評(píng)分（PD-L1陽(yáng)性）：聯(lián)合PD-1抑制劑可直接增強(qiáng)ACT細(xì)胞的抗腫瘤活性；-低免疫評(píng)分（PD-L1陰性）：聯(lián)合CTLA-4抑制劑可促進(jìn)T細(xì)胞活化與增殖，提高免疫微環(huán)境的“免疫原性”。4聯(lián)合治療策略的個(gè)體化組合：破解免疫抵抗在黑色素瘤TIL治療中，聯(lián)合PD-1抑制劑的患者ORR（70%vs45%）與PFS（18個(gè)月vs9個(gè)月）顯著優(yōu)于單藥TIL治療，且高PD-L1表達(dá)患者的獲益更為明顯。4聯(lián)合治療策略的個(gè)體化組合：破解免疫抵抗4.2ACT+靶向治療：改善腫瘤微環(huán)境靶向治療（如抗血管生成藥物、PARP抑制劑）可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)ACT療效。例如：-抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）：可降低腫瘤間質(zhì)壓力，改善ACT細(xì)胞的浸潤(rùn)；在肝癌中，貝伐珠單抗+CAR-T治療的ORR達(dá)35%，顯著高于單藥CAR-T（10%）；-PARP抑制劑（如奧拉帕利）：可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，增加腫瘤抗原釋放；在BRCA突變卵巢癌中，PARP抑制劑+TCR-T治療可提高T細(xì)胞浸潤(rùn)，延長(zhǎng)PFS。4聯(lián)合治療策略的個(gè)體化組合：破解免疫抵抗4.3ACT+代謝調(diào)節(jié)：優(yōu)化細(xì)胞能量代謝腫瘤微環(huán)境的代謝抑制（如葡萄糖缺乏、乳酸堆積）可影響ACT細(xì)胞的存活與功能?；诿庖咴u(píng)分的代謝狀態(tài)評(píng)估，可指導(dǎo)“代謝調(diào)節(jié)”聯(lián)合策略。例如：1-高乳酸微環(huán)境：聯(lián)合二氯乙酸（DCA，抑制乳酸生成）或丙酮酸鈉，可改善ACT細(xì)胞的糖代謝，增強(qiáng)其殺傷功能；2-低葡萄糖微環(huán)境：聯(lián)合生酮飲食或酮體補(bǔ)充，可為ACT細(xì)胞提供替代能源，維持其活性。305未來(lái)展望與臨床轉(zhuǎn)化思考未來(lái)展望與臨床轉(zhuǎn)化思考4.1多組學(xué)整合的免疫評(píng)分模型：從“單一維度”到“全景式評(píng)估”未來(lái)腫瘤免疫評(píng)分的發(fā)展趨勢(shì)是整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組等多組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建“全景式”免疫微環(huán)境評(píng)估模型。例如，通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序（scRNA-seq）可解析腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的“亞型組成”（如CD8+T細(xì)胞的耗竭亞群、記憶亞群），而空間轉(zhuǎn)錄組（spatialtranscriptomics）可揭示免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的“空間互作關(guān)系”。多組學(xué)整合的免疫評(píng)分不僅能更精準(zhǔn)預(yù)測(cè)ACT療效，還可挖掘新的治療靶點(diǎn)（如特定耗竭T細(xì)胞的表面標(biāo)志物）。2人工智能與大數(shù)據(jù)：加速個(gè)體化ACT的精準(zhǔn)決策