胰島素發(fā)覺和研究進(jìn)展胰島素與糖尿病第1頁(yè)胰島素與糖尿病糖尿病是個(gè)歷史悠久慢性代謝性疾病，有文字記載歷史已經(jīng)有上千年。但對(duì)糖尿病病因了解和治療上有實(shí)質(zhì)上進(jìn)展還不到一百年。胰島素發(fā)覺對(duì)改變糖尿病患者命運(yùn)及揭示糖尿病病因及相關(guān)影響原因意義重大。第2頁(yè)胰島素與糖尿病——按當(dāng)代醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)評(píng)述：糖尿病是以血糖升高為特征、以胰島素缺乏和/或利用障礙（胰島素抵抗）引發(fā)糖代謝異常性疾??；嚴(yán)重高血糖引發(fā)急性并發(fā)癥為酮癥酸中毒及非酮癥性高滲昏迷，如缺乏胰島素治療可造成死亡；長(zhǎng)久血糖升高引發(fā)廣泛性大、小血管病變可致人體多器官、組織功效障礙，甚至功效衰竭。第3頁(yè)胰島素與糖尿病直至20世紀(jì)前兩個(gè)十年，那些因胰島素嚴(yán)重缺乏１型糖尿病患者命運(yùn)就向當(dāng)代人們患上惡性腫瘤或艾滋病一樣，生命岌岌可危。其后，得于胰島素發(fā)覺和用于臨床治療，不但能很好控制高血糖，也使糖尿病患者恢復(fù)原有壽命，得到與正常人相同享受生活權(quán)利。第4頁(yè)胰島素起源

胰腺是人體主要消化器官，主要包含分泌消化酶為主外分泌細(xì)胞和導(dǎo)管系統(tǒng)，及由各種內(nèi)分泌細(xì)胞組成胰島。胰島素是由胰島中?細(xì)胞分泌肽類激素，分子結(jié)構(gòu)為51個(gè)氨基酸組成有兩個(gè)二硫鍵連接2條肽鏈。胰島素單體胰島胰腺第5頁(yè)胰島素合成與分泌?細(xì)胞最初生成胰島素原，后經(jīng)分泌小泡運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜，由胞吐作用經(jīng)細(xì)胞膜釋放入血。釋放過程中脫去一段C肽，形成A、B鏈結(jié)構(gòu)胰島素。血液中內(nèi)生胰島素和C肽百分比是對(duì)等。胰島素原C肽B鏈A鏈C肽B鏈第6頁(yè)胰島素結(jié)構(gòu)胰島素兩個(gè)肽鏈分別為21個(gè)氨基酸組成A鏈和30個(gè)氨基酸組成B鏈，氨基酸排列有種屬差異。豬胰島素與人胰島素僅在B鏈第30位氨基酸上有所不一樣，牛胰島素在A鏈上還有兩個(gè)氨基酸不一樣。人胰島素一級(jí)結(jié)構(gòu)第7頁(yè)胰島素作用受血糖濃度增加及體內(nèi)其它原因調(diào)整釋放入血液，運(yùn)輸?shù)饺砀鹘M織、臟器；與臟器內(nèi)細(xì)胞膜上胰島素受體結(jié)合，經(jīng)過一系列生物化學(xué)反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取、儲(chǔ)存和利用，也有利于脂肪、蛋白質(zhì)合成代謝。胰島素是人體能量代謝不可缺乏激素之一。胰島素與胰島素受體結(jié)合后信號(hào)傳導(dǎo)胰島素胰島素受體細(xì)胞膜第8頁(yè)胰島素研發(fā)史自18世紀(jì)至今，在很多研究者不停進(jìn)取努力下，胰島素研究經(jīng)歷了五個(gè)階段：

發(fā)覺胰島素

得到胰島素

了解胰島素

合成胰島素

改造胰島素第9頁(yè)與胰島素研究相關(guān)諾貝爾獎(jiǎng)項(xiàng)斯德哥爾摩-諾貝爾頒獎(jiǎng)大廳1923--F.G.Banting醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)J.J.R.Macleod生理學(xué)獎(jiǎng)

1958--FrederickSanger化學(xué)獎(jiǎng)1977--RosalynYalow

生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)TheNobelPrize第10頁(yè)1788年ThomasCanley(英)

——證實(shí)胰腺損傷可造成糖尿病1869年Langerhans(德)

——發(fā)覺胰腺內(nèi)含有分泌功效細(xì)胞團(tuán)1889-1893年Vonmering和Minkowski(德)

——證實(shí)胰腺細(xì)胞團(tuán)產(chǎn)生降血糖物質(zhì)1893年EdouardLaguesse(法)

——將胰腺細(xì)胞團(tuán)命名為胰島1909年JeandeMeyer(比利時(shí))

——將胰島分泌降糖物質(zhì)命名為胰島素胰島素研究發(fā)展史—發(fā)覺胰島素第11頁(yè)胰島素研究發(fā)展史—得到胰島素1921年

——從狗胰臟提取了胰島素并用于臨床JamesBCollip(化學(xué)家)FrederickG.Banting(醫(yī)生)獲1923年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

ChariesHBest(學(xué)生助理)J.J.RMacleod(生理學(xué)家)獲1923年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)為紀(jì)念四位科學(xué)家為糖尿病治療做出出色貢獻(xiàn)將班?。˙anting）醫(yī)生生日（11月14日）定為世界糖尿病日第12頁(yè)胰島素研究發(fā)展史—得到胰島素1926年JohnJ.Abel

——得到結(jié)晶胰島素1935年ScottandFiacher——取得高純度結(jié)晶胰島素第13頁(yè)胰島素研究發(fā)展史—得到胰島素1936年

HansChristanHagedorn,etal——合成魚精蛋白鋅胰島素(PZI)1946年HansChristanHagedorn,etal——合成中效胰島素制劑（NPH）Hagedorn，是PZI、NPH主要?jiǎng)?chuàng)造者，內(nèi)科醫(yī)師，博士，丹麥Steno糖尿病中心創(chuàng)始人，兼任主任26年第14頁(yè)胰島素研究發(fā)展史—得到胰島素1951年——鋅胰島素1961年——中性可溶性胰島素1964年——預(yù)混胰島素1972年——單峰胰島素1973年——單組分胰島素（純度到達(dá)99%）第15頁(yè)胰島素研究發(fā)展史—了解胰島素1955年——FrederickSanger(英國(guó))

——說明牛胰島素氨基酸排列次序取得1958年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)第16頁(yè)1965年王應(yīng)睞，鄒承魯，龔岳亭等

(中)KatsoyannisPG(美)Meienhorer(德)——人工合成牛胰島素1967年DonaldF.Steiner(美)

——發(fā)覺胰島素原1969年DorothyHodgkin(英)

——確定胰島素氨基酸排列三維空間結(jié)構(gòu)1971年P(guān)ierreFreychet(美)——確認(rèn)胰島素受體胰島素研究發(fā)展史—了解胰島素第17頁(yè)胰島素研究發(fā)展史—了解胰島素

1958年，由中科院上海生物化學(xué)所、有機(jī)化學(xué)所和北京大學(xué)聯(lián)合進(jìn)行人工合成胰島素研究，1965年取得人工合成牛胰島素。牛胰島素晶體結(jié)構(gòu)模型第18頁(yè)胰島素研究發(fā)展史—了解胰島素RosalynYalow

(andSolomonBerson)（美國(guó)）1959年開始用放射免疫方法測(cè)定血液中胰島素含量1977年，獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

第19頁(yè)胰島素研究發(fā)展史—合成胰島素1979年Ullrich和Itakura

——說明了胰島素質(zhì)粒分子序列1979-1981年Goeddel和Chance

——開始用DNA技術(shù)生物合成人胰島素1981年-

——基因合成重組人胰島素系列制劑第20頁(yè)胰島素研究發(fā)展史—了解胰島素用X線衍射法測(cè)出豬胰島素晶體立體結(jié)構(gòu)為(中國(guó)，1971)：六個(gè)胰島素分子和兩個(gè)鋅離子胰島素六聚體。兩個(gè)胰島素分子形成二聚體，三個(gè)二聚體圍繞著三重軸形成對(duì)稱排列六聚體。作為胰島素儲(chǔ)存形式，在胰島素制劑注射到人體內(nèi)也需要經(jīng)過由六聚體解離為二聚體，再分解為單體釋放入血液被利用過程。胰島素六聚體三維結(jié)構(gòu)圖第21頁(yè)20世紀(jì)末——人胰島素類似物研制成功胰島素研究發(fā)展史——改造胰島素胰島素蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)對(duì)維持其生物活性有很主要意義，人工合成胰島素制劑受此影響在皮下注射后需有一定解離時(shí)間才能發(fā)揮效力，故治療時(shí)需提前20-30分鐘注射胰島素。糖尿病人需要更靠近生理狀態(tài)、使用方便胰島素制劑。利用基因重組技術(shù)，修飾胰島素氨基酸組合：第22頁(yè)A1B1213028272728lispro基因合成人胰島素類似物優(yōu)泌樂賴脯胰島素速效胰島素A1B12130天門冬氨酸賴氨酸glulisine谷氨酸賴氨酸谷賴胰島素基因重組速效人胰島素類似物，直接以單體胰島素形式入血，能夠在注射后被快速吸收，注射10分鐘后即可起效。與長(zhǎng)期有效胰島素聯(lián)合應(yīng)用，模擬基礎(chǔ)、餐時(shí)胰島素治療，血糖更易控制，低血糖發(fā)生率低。第23頁(yè)人胰島素類似物

基因重組速效人胰島素類似物預(yù)混制劑，含有餐時(shí)注射起效快，靈活方便特征。A1B12130天門冬氨酸脯氨酸aspart諾和銳門冬胰島素諾和銳30特充速效胰島素第24頁(yè)基因合成人胰島素類似物超長(zhǎng)久有效人胰島素類似物,比常規(guī)長(zhǎng)久有效胰島素作用時(shí)間更長(zhǎng),主要用于24小時(shí)長(zhǎng)久控制基礎(chǔ)血糖。能夠與速效類似物聯(lián)合使用,能很好模擬正常人生理性胰島素分泌,使糖尿病患者血糖水平得到24小時(shí)理想控制。A1B12130肉豆蔻酸賴氨酸detemirA1B12130精氨酸甘氨酸glargin32天門冬氨酸來得時(shí)甘精胰島素中、長(zhǎng)期有效胰島素地特胰島素諾和平第25頁(yè)胰島素注射方式改進(jìn)幾十年來,胰島素注射器已經(jīng)有了很大改進(jìn)。許多品牌廠商制造胰島素專用注射器,針頭經(jīng)過特殊處理,因而注射時(shí)不感到疼痛,而且針眼很小。注射器針筒上直接標(biāo)有胰島素單位(IU)，注射幾個(gè)單位胰島素只要按標(biāo)識(shí)抽取,不需換算。一次性注射器第26頁(yè)胰島素注射方式改進(jìn)一個(gè)利用高壓將胰島素“噴”入皮下裝置，無需針頭，加之其經(jīng)久耐用，常給懼怕針頭兒童使用。但此裝置價(jià)格較貴，拆洗安裝過程較繁瑣，噴射時(shí)局部壓力較大，還未廣泛推廣使用。當(dāng)前高壓注射器多用于人群計(jì)劃免疫和多人集中注射情況。高壓無針注射儀第27頁(yè)胰島素注射方式改進(jìn)胰島素筆是一個(gè)形如鋼筆專用注射裝置,將胰島素液儲(chǔ)存于筆中,使用前調(diào)好劑量旋鈕,患者自己注射方便易行。胰島素筆配有專用筆盒,可隨身攜帶,更方便于旅行出差時(shí)使用。筆上配有觸感式劑量調(diào)整旋紐，也能適合用于眼睛不方便患者。胰島素筆第28頁(yè)胰島素注射方式改進(jìn)

胰島素泵是當(dāng)前最方便、最當(dāng)代化注射方式，能夠自動(dòng)定時(shí)定量地注射胰島素，能很好模擬生理性胰島素分泌，能夠準(zhǔn)確控制胰島素輸