腫瘤微環(huán)境調(diào)控治療的全球多中心探索演講人CONTENTS腫瘤微環(huán)境調(diào)控治療的全球多中心探索腫瘤微環(huán)境：腫瘤發(fā)生發(fā)展的“土壤”與治療新靶點(diǎn)腫瘤微環(huán)境的核心組分與促瘤機(jī)制腫瘤微環(huán)境調(diào)控治療的主要策略全球多中心探索的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)總結(jié)與展望目錄01腫瘤微環(huán)境調(diào)控治療的全球多中心探索02腫瘤微環(huán)境：腫瘤發(fā)生發(fā)展的“土壤”與治療新靶點(diǎn)腫瘤微環(huán)境：腫瘤發(fā)生發(fā)展的“土壤”與治療新靶點(diǎn)腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）是指腫瘤細(xì)胞及其周圍非腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、信號(hào)分子、代謝產(chǎn)物等共同構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。傳統(tǒng)腫瘤治療策略（如手術(shù)、放療、化療）多聚焦于腫瘤細(xì)胞本身，但臨床實(shí)踐表明，TME不僅通過(guò)提供生存信號(hào)、促進(jìn)血管生成、抑制免疫應(yīng)答等機(jī)制驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展，更介導(dǎo)了治療抵抗和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。近年來(lái)，隨著“腫瘤-微環(huán)境”共進(jìn)化理論的深入，調(diào)控TME已成為腫瘤治療領(lǐng)域的新范式，其核心邏輯在于：通過(guò)干預(yù)TME的促瘤特性，打破腫瘤免疫逃逸、重塑免疫監(jiān)視、抑制基質(zhì)重塑，從而增強(qiáng)傳統(tǒng)治療效果并實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期疾病控制。全球多中心探索的興起，源于對(duì)TME異質(zhì)性和復(fù)雜性的深刻認(rèn)知。單一中心或地區(qū)的研究往往受限于樣本量、人群特征和技術(shù)平臺(tái)，難以全面解析TME的時(shí)空動(dòng)態(tài)變化；而多中心合作通過(guò)整合不同地域、種族、瘤種的臨床樣本和臨床數(shù)據(jù)，腫瘤微環(huán)境：腫瘤發(fā)生發(fā)展的“土壤”與治療新靶點(diǎn)可顯著提升研究的外部效度和轉(zhuǎn)化價(jià)值。例如，國(guó)際癌癥基因組聯(lián)盟（ICGC）和癌癥基因組圖譜（TCGA）項(xiàng)目通過(guò)多中心協(xié)作，已系統(tǒng)繪制了多種腫瘤TME的細(xì)胞組成和分子圖譜，為靶向調(diào)控提供了關(guān)鍵靶點(diǎn)。從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化，TME調(diào)控治療已形成“機(jī)制解析-靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)-藥物開發(fā)-多中心驗(yàn)證”的完整鏈條。本文將從TME的核心組分與促瘤機(jī)制、調(diào)控治療的主要策略、全球多中心探索的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)三個(gè)維度，系統(tǒng)闡述這一領(lǐng)域的發(fā)展脈絡(luò)，并對(duì)未來(lái)方向進(jìn)行展望。03腫瘤微環(huán)境的核心組分與促瘤機(jī)制腫瘤微環(huán)境的核心組分與促瘤機(jī)制TME是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的生態(tài)系統(tǒng)，其組分包括非腫瘤細(xì)胞（免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等）、細(xì)胞外基質(zhì)、信號(hào)分子（細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子等）及物理/代謝微環(huán)境。各組分通過(guò)相互作用形成“促瘤網(wǎng)絡(luò)”，共同推動(dòng)腫瘤發(fā)生發(fā)展?；|(zhì)細(xì)胞：TME的“建筑師”與“信號(hào)樞紐”基質(zhì)細(xì)胞是TME中最豐富的非腫瘤細(xì)胞成分，以癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-AssociatedMacrophages,TAMs）為代表，在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮核心作用。基質(zhì)細(xì)胞：TME的“建筑師”與“信號(hào)樞紐”癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）CAFs由組織駐留成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞或上皮細(xì)胞（通過(guò)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，EMT）活化而來(lái)，其表面標(biāo)志物包括α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）、波形蛋白（Vimentin）等?；罨蟮腃AFs通過(guò)以下機(jī)制促進(jìn)腫瘤進(jìn)展：-基質(zhì)重塑：分泌大量ECM成分（如Ⅰ型膠原、纖連蛋白）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），形成致密的纖維化基質(zhì)，一方面為腫瘤細(xì)胞提供物理支撐，另一方面通過(guò)“間質(zhì)壓力升高”阻礙藥物遞送和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；-旁分泌信號(hào)：分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）等生長(zhǎng)因子，激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的PI3K/AKT、MAPK等促存活通路，促進(jìn)增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移；123基質(zhì)細(xì)胞：TME的“建筑師”與“信號(hào)樞紐”癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）-免疫抑制：通過(guò)分泌白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）等細(xì)胞因子，招募并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）功能。近年研究發(fā)現(xiàn)，CAFs具有顯著的異質(zhì)性，根據(jù)表面標(biāo)志物和功能可分為肌成纖維細(xì)胞樣CAFs（myCAFs）、炎性CAFs（iCAFs）和抗原呈遞CAFs（apCAFs），不同亞群在腫瘤進(jìn)展中的作用存在差異。例如，iCAFs通過(guò)分泌IL-6和趨化因子CXCL12促進(jìn)免疫抑制，而apCAFs可呈遞腫瘤抗原，參與抗免疫應(yīng)答。這種異質(zhì)性為CAFs靶向治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)，也為“精準(zhǔn)調(diào)控”提供了可能?；|(zhì)細(xì)胞：TME的“建筑師”與“信號(hào)樞紐”腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）TAMs由單核細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境趨化因子（如CCL2、CSF-1）作用下募集而來(lái)，根據(jù)極化狀態(tài)可分為經(jīng)典活化型（M1型，抗腫瘤）和替代活化型（M2型，促腫瘤）。在TME中，M2型TAMs占主導(dǎo)地位，其促瘤機(jī)制包括：-血管生成：分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）等促血管生成因子，促進(jìn)腫瘤血管新生，為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣；-免疫抑制：通過(guò)分泌IL-10、TGF-β和精氨酸酶1（ARG1），抑制CTL增殖和功能；同時(shí)表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1），直接與T細(xì)胞PD-1結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭；-組織重塑與轉(zhuǎn)移：分泌MMPs和蛋白酶，降解ECM，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移；此外，TAMs還可通過(guò)“教育”腫瘤細(xì)胞使其獲得“轉(zhuǎn)移前表型”，為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移做準(zhǔn)備?；|(zhì)細(xì)胞：TME的“建筑師”與“信號(hào)樞紐”腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）臨床研究表明，TAMs浸潤(rùn)水平與多種腫瘤（如乳腺癌、胰腺癌、肝癌）的不良預(yù)后顯著相關(guān)，提示其作為治療靶點(diǎn)的潛力。免疫抑制性細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)：TME的“免疫剎車”TME中存在多種免疫抑制性細(xì)胞，它們通過(guò)協(xié)同作用形成“免疫抑制網(wǎng)絡(luò)”，抑制機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵機(jī)制。免疫抑制性細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)：TME的“免疫剎車”調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）1Tregs是CD4+T細(xì)胞的亞群，表面標(biāo)志物包括CD4、CD25和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，主要通過(guò)以下機(jī)制抑制免疫應(yīng)答：2-細(xì)胞接觸依賴性抑制：通過(guò)CTLA-4與抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面的CD80/CD86結(jié)合，抑制APC的活化；3-抑制性細(xì)胞因子分泌：分泌IL-10、TGF-β，抑制CTL、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活化；4-代謝競(jìng)爭(zhēng)：表達(dá)高水平的CD25，競(jìng)爭(zhēng)性消耗IL-2，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）因IL-2缺乏而凋亡。5在TME中，Tregs浸潤(rùn)水平升高與腫瘤患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。例如，在黑色素瘤中，Tregs浸潤(rùn)密度高者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的治療反應(yīng)率更低。免疫抑制性細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)：TME的“免疫剎車”髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）MDSCs是未成熟的髓系細(xì)胞，在腫瘤患者外周血和TME中顯著擴(kuò)增，根據(jù)表面標(biāo)志物可分為粒細(xì)胞型（PMN-MDSCs）和單核細(xì)胞型（M-MDSCs）。其免疫抑制機(jī)制包括：-精氨酸代謝紊亂：表達(dá)高水平的ARG1，分解精氨酸（T細(xì)胞增殖必需氨基酸），導(dǎo)致T細(xì)胞周期阻滯；-活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）產(chǎn)生：通過(guò)ROS和NO抑制T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；-誘導(dǎo)Tregs分化：通過(guò)分泌TGF-β和IL-10，促進(jìn)Tregs分化，進(jìn)一步擴(kuò)大免疫抑制效應(yīng)。MDSCs的擴(kuò)增與腫瘤負(fù)荷、臨床分期和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，是腫瘤治療抵抗的重要因素。免疫抑制性細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)：TME的“免疫剎車”骨髓源性抑制細(xì)胞與TAMs的串?dāng)_MDSCs與TAMs可通過(guò)細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）和直接接觸相互作用，形成“MDSCs-TAMs軸”，共同放大免疫抑制效應(yīng)。例如，TAMs分泌的CSF-1可促進(jìn)MDSCs分化為M2型巨噬細(xì)胞，而MDSCs分泌的IL-10又可進(jìn)一步促進(jìn)TAMs的M2極化，形成正反饋循環(huán)。（三）細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）：TME的“物理屏障”與“信號(hào)平臺(tái)”ECM是由膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白（如纖連蛋白）、蛋白聚糖（如透明質(zhì)酸）等組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，不僅是TME的物理支架，更是信號(hào)傳導(dǎo)的重要平臺(tái)。在腫瘤進(jìn)展中，ECM發(fā)生顯著重構(gòu)，表現(xiàn)為：-ECM沉積與纖維化：CAFs和腫瘤細(xì)胞分泌大量ECM成分，導(dǎo)致基質(zhì)硬度增加，激活腫瘤細(xì)胞上的整合素（如αvβ3、α5β1），通過(guò)FAK/Src通路促進(jìn)腫瘤增殖和侵襲；免疫抑制性細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)：TME的“免疫剎車”骨髓源性抑制細(xì)胞與TAMs的串?dāng)_-ECM降解與屏障破壞：腫瘤細(xì)胞和CAFs分泌MMPs、ADAMs等蛋白酶，降解ECM，一方面為腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造路徑，另一方面釋放ECM結(jié)合的生長(zhǎng)因子（如VEGF、TGF-β），激活下游促瘤信號(hào)；-可溶性介質(zhì)調(diào)控：ECM中的透明質(zhì)酸（HA）是TME中含量最高的糖胺聚糖，其片段（如低分子量HA）可通過(guò)結(jié)合CD44和TLR4，激活NF-κB信號(hào)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和腫瘤進(jìn)展。ECM重構(gòu)不僅直接影響腫瘤細(xì)胞行為，還通過(guò)“間質(zhì)高壓”阻礙藥物遞送和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。例如，在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中，致密的纖維化基質(zhì)（“desmoplasia”）可導(dǎo)致化療藥物（如吉西他濱）滲透性降低50%以上，是治療失敗的重要原因。123代謝微環(huán)境：TME的“代謝重編程”與免疫抑制腫瘤細(xì)胞通過(guò)“代謝重編程”適應(yīng)缺氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏狀態(tài)，同時(shí)改變TME的代謝成分，抑制免疫細(xì)胞功能。這種代謝異常表現(xiàn)為：-葡萄糖代謝異常：腫瘤細(xì)胞通過(guò)Warburg效應(yīng)（有氧糖酵解）大量消耗葡萄糖，導(dǎo)致TME中葡萄糖濃度降低，抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞的糖酵解依賴性活化；同時(shí)，乳酸作為糖酵解的終產(chǎn)物，在TME中積累，通過(guò)以下機(jī)制抑制免疫：①降低細(xì)胞外pH值，抑制CTL增殖和細(xì)胞因子分泌；②誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化；③促進(jìn)Tregs分化；-氨基酸代謝紊亂：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（如LAT1、ASCT2），競(jìng)爭(zhēng)性攝取色氨酸、精氨酸等必需氨基酸，導(dǎo)致T細(xì)胞因氨基酸缺乏而功能受損；此外，腫瘤細(xì)胞通過(guò)表達(dá)吲胺胺2,3-雙加氧酶（IDO）和犬尿氨酸酶，將色氨酸代謝為犬尿氨酸，后者通過(guò)激活芳香烴受體（AhR）抑制T細(xì)胞功能和誘導(dǎo)Tregs分化；代謝微環(huán)境：TME的“代謝重編程”與免疫抑制-脂質(zhì)代謝異常：TME中氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）和游離脂肪酸水平升高，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，抑制CTL功能；同時(shí)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)脂質(zhì)合成（如脂肪酸合酶FASN）和攝?。ㄈ鏑D36）滿足膜合成和能量需求，進(jìn)一步加劇脂質(zhì)代謝紊亂。代謝微環(huán)境的異常是TME免疫抑制的重要機(jī)制，也是代謝調(diào)節(jié)治療的靶點(diǎn)之一。神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸：TME的“神經(jīng)調(diào)控”近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）和內(nèi)分泌激素可通過(guò)調(diào)控TME影響腫瘤進(jìn)展，形成“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸”。例如：-交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）：去甲腎上腺素（NE）和腎上腺素（EPI）通過(guò)結(jié)合腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞上的β2-腎上腺素受體（β2-AR），激活cAMP/PKA信號(hào)，促進(jìn)IL-6、IL-8等炎癥因子分泌，抑制CTL功能，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移；-副交感神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）：乙酰膽堿（ACh）通過(guò)結(jié)合α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7nAChR），抑制巨噬細(xì)胞釋放TNF-α、IL-1β等促炎因子，形成“膽堿能抗炎通路”，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸；-下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸：糖皮質(zhì)激素（如皮質(zhì)醇）通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體（GR）抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)Tregs分化，介導(dǎo)應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫抑制。神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸：TME的“神經(jīng)調(diào)控”神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸的發(fā)現(xiàn)，為“神經(jīng)調(diào)控治療”（如β受體阻滯劑、迷走神經(jīng)刺激術(shù)）在腫瘤中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。04腫瘤微環(huán)境調(diào)控治療的主要策略腫瘤微環(huán)境調(diào)控治療的主要策略基于對(duì)TME組分與機(jī)制的深入解析，調(diào)控治療已發(fā)展出多元化策略，涵蓋基質(zhì)重塑、免疫重編程、代謝干預(yù)、微生物組調(diào)控等多個(gè)維度。這些策略或獨(dú)立應(yīng)用，或與傳統(tǒng)治療聯(lián)合，旨在“Normalize”而非“Eliminate”TME，實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效?；|(zhì)細(xì)胞靶向治療：打破“物理屏障”與“信號(hào)串?dāng)_”針對(duì)CAFs和TAMs的靶向治療是TME調(diào)控的重要方向，旨在抑制其促瘤功能、逆轉(zhuǎn)免疫抑制。基質(zhì)細(xì)胞靶向治療：打破“物理屏障”與“信號(hào)串?dāng)_”CAFs靶向治療-FAP抑制劑：FAP是CAFs的特異性標(biāo)志物，臨床研究表明，F(xiàn)AP靶向放射性核素（如177Lu-FAP-2286）和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）可選擇性殺傷CAFs，但單藥療效有限，可能與CAFs異質(zhì)性有關(guān)；01-TGF-β通路抑制劑：TGF-β是CAFs活化的關(guān)鍵因子，小分子抑制劑（如galunisertib）和中和抗體（fresolimumab）可抑制CAFs活化，減少ECM沉積，增強(qiáng)化療和免疫治療效果。例如，在胰腺癌中，TGF-β抑制劑聯(lián)合吉西他濱可顯著降低間質(zhì)壓力，改善藥物遞送；02-CAFs重編程：通過(guò)靶向CAFs活化通路（如JAK/STAT、Hedgehog）將其“逆轉(zhuǎn)”為靜息狀態(tài)或抗腫瘤表型，而非直接殺傷。例如，Hedgehog抑制劑（vismodegib）可抑制iCAFs分化，減少IL-6分泌，恢復(fù)T細(xì)胞浸潤(rùn)。03基質(zhì)細(xì)胞靶向治療：打破“物理屏障”與“信號(hào)串?dāng)_”TAMs靶向治療-CSF-1/CSF-1R抑制劑：CSF-1是TAMs分化和存活的關(guān)鍵因子，小分子抑制劑（如pexidartinib）和中和抗體（emactuzumab）可減少M(fèi)2型TAMs浸潤(rùn)，促進(jìn)M1型極化。在臨床前模型中，CSF-1R抑制劑聯(lián)合PD-1抗體可顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果，目前多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（如NCT02713529）正在進(jìn)行中；-CCR2/CCR5抑制劑：CCR2是單核細(xì)胞募集的關(guān)鍵受體，抑制劑（如cenicriviroc）可阻斷單核細(xì)胞向TME浸潤(rùn)，減少TAMs來(lái)源。例如，在肝癌中，CCR2抑制劑聯(lián)合抗PD-L1抗體可降低TAMs浸潤(rùn)，改善T細(xì)胞功能；基質(zhì)細(xì)胞靶向治療：打破“物理屏障”與“信號(hào)串?dāng)_”TAMs靶向治療-CD47/SIRPα軸抑制劑：CD47是“別吃我”信號(hào)，高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和TAMs，抗CD47抗體（如magrolimab）可阻斷其與巨噬細(xì)胞SIRPα結(jié)合，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用（“抗體依賴性細(xì)胞吞噬”，ADCP），同時(shí)減少TAMs的免疫抑制功能?；|(zhì)細(xì)胞靶向治療：打破“物理屏障”與“信號(hào)串?dāng)_”ECM重塑靶向治療-透明質(zhì)酸酶（PEGPH20）：可降解ECM中的透明質(zhì)酸，降低間質(zhì)壓力，改善藥物遞送。在轉(zhuǎn)移性胰腺癌中，PEGPH20聯(lián)合化療（nab-紫杉醇+吉西他濱）雖未達(dá)到主要終點(diǎn)，但在透明質(zhì)酸高表達(dá)亞組中顯示生存獲益，提示需結(jié)合生物標(biāo)志物進(jìn)行精準(zhǔn)治療；-基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）抑制劑：早期MMP抑制劑（如marimastat）因缺乏療效和毒性問(wèn)題未能成功，新一代抑制劑（如batimastat）通過(guò)靶向特定MMP亞型（如MMP-2/9）減少ECM降解，抑制轉(zhuǎn)移，目前處于臨床前研究階段。免疫微環(huán)境重編程：釋放“免疫剎車”與“激活效應(yīng)”免疫微環(huán)境重編程是TME調(diào)控的核心，旨在打破免疫抑制、重建抗腫瘤免疫應(yīng)答，主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）、過(guò)繼細(xì)胞治療（ACT）、腫瘤疫苗等。免疫微環(huán)境重編程：釋放“免疫剎車”與“激活效應(yīng)”免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）ICIs通過(guò)阻斷免疫抑制性信號(hào)，恢復(fù)T細(xì)胞功能，是當(dāng)前TME免疫調(diào)控最成功的策略。除經(jīng)典的PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑外，新型靶點(diǎn)不斷涌現(xiàn)：-LAG-3抑制劑：LAG-3表達(dá)于活化T細(xì)胞和Tregs，其配體MHC-II可抑制T細(xì)胞功能。抗LAG-3抗體（如relatlimab）聯(lián)合PD-1抗體（nivolumab）已在黑色素瘤中顯示顯著療效（NCT01968109，RELATIVITY-047研究）；-TIM-3抑制劑：TIM-3表達(dá)于exhaustedT細(xì)胞和TAMs，與Galectin-9、HMGB1、CEACAM1等配體結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡?？筎IM-3抗體（如sabatolimab）聯(lián)合PD-1抗體在急性髓系白血?。ˋML）中顯示出初步療效；免疫微環(huán)境重編程：釋放“免疫剎車”與“激活效應(yīng)”免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）-TIGIT抑制劑：TIGIT是NK細(xì)胞和T細(xì)胞的抑制性受體，其配體CD155高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞?？筎IGIT抗體（如tiragolumab）聯(lián)合PD-L1抗體（atezolizumab）在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)（NCT02792500），但I(xiàn)II期試驗(yàn)（SKYSCRAPER-01）未達(dá)到總生存期（OS）終點(diǎn)，提示需進(jìn)一步探索聯(lián)合策略。ICIs的療效依賴于TME中T細(xì)胞浸潤(rùn)（“熱腫瘤”），而“冷腫瘤”（如胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）因缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)療效不佳。因此，聯(lián)合TME調(diào)控策略（如CAFs靶向、化療）以“冷轉(zhuǎn)熱”是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。免疫微環(huán)境重編程：釋放“免疫剎車”與“激活效應(yīng)”過(guò)繼細(xì)胞治療（ACT）ACT是將體外擴(kuò)增的自體免疫細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，包括嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）、TIL療法、T細(xì)胞受體修飾T細(xì)胞（TCR-T）等。-CAR-T聯(lián)合TME調(diào)控：傳統(tǒng)CAR-T在實(shí)體瘤中療效受限，主要?dú)w因于TME免疫抑制和物理屏障。為解決這一問(wèn)題，研究者開發(fā)了“armoredCAR-T”（表達(dá)細(xì)胞因子如IL-12、IL-15或抗免疫檢查點(diǎn)抗體如抗PD-L1scFv），以逆轉(zhuǎn)TME抑制。例如，表達(dá)IL-12的CAR-T（CAR-T-IL12）在胰腺癌模型中可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化，增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)；-TIL療法聯(lián)合TME調(diào)控：TIL是從腫瘤組織中分離浸潤(rùn)的T細(xì)胞，經(jīng)體外擴(kuò)增后回輸。為提高TIL擴(kuò)增效率，可通過(guò)靶向CAFs（如FAP-CAR-T）減少TME抑制，或聯(lián)合IL-2治療促進(jìn)TIL存活。在黑色素瘤中，TIL療法聯(lián)合PD-1抗體的客觀緩解率（ORR）可達(dá)50%以上。免疫微環(huán)境重編程：釋放“免疫剎車”與“激活效應(yīng)”腫瘤疫苗與細(xì)胞因子治療-腫瘤疫苗：通過(guò)呈遞腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）或新抗原（neoantigens），激活特異性T細(xì)胞應(yīng)答。個(gè)性化新抗原疫苗（如mRNA疫苗、多肽疫苗）在黑色素瘤和膠質(zhì)瘤中顯示出初步療效，聯(lián)合ICIs可增強(qiáng)免疫記憶形成；-細(xì)胞因子：IL-2、IL-15、IFN-α等細(xì)胞因子可促進(jìn)T細(xì)胞、NK細(xì)胞增殖和活化，但因其全身毒性（如IL-2引起的毛細(xì)血管滲漏綜合征）限制了臨床應(yīng)用。新型細(xì)胞因子（如長(zhǎng)效IL-2融合蛋白、IL-15超級(jí)激動(dòng)劑）通過(guò)靶向特定免疫細(xì)胞亞群，降低毒性，提高療效。代謝微環(huán)境干預(yù)：糾正“代謝紊亂”與恢復(fù)免疫功能代謝干預(yù)旨在逆轉(zhuǎn)TME中的代謝異常，恢復(fù)免疫細(xì)胞的抗腫瘤功能，主要包括：代謝微環(huán)境干預(yù)：糾正“代謝紊亂”與恢復(fù)免疫功能乳酸代謝靶向治療-LDHA抑制劑：乳酸脫氫酶A（LDHA）是糖酵解的關(guān)鍵酶，抑制劑（如FX11）可減少乳酸產(chǎn)生，改善TME酸性微環(huán)境，恢復(fù)CTL功能。臨床前研究表明，LDHA抑制劑聯(lián)合PD-1抗體可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)；-單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCTs）抑制劑：MCT1（SLC16A1）是乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵蛋白，抑制劑（如AZD3965）可阻斷乳酸外排，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)乳酸積累和酸中毒，同時(shí)減少乳酸介導(dǎo)的免疫抑制。代謝微環(huán)境干預(yù)：糾正“代謝紊亂”與恢復(fù)免疫功能氨基酸代謝靶向治療-IDO抑制劑：IDO是色氨酸代謝為犬尿氨酸的關(guān)鍵酶，抑制劑（如epacadostat）雖在III期試驗(yàn)（ECHO-301）中聯(lián)合PD-1抗體未改善OS，但可能因生物標(biāo)志物選擇不當(dāng)（未篩選IDO高表達(dá)患者）。新一代IDO/TDO雙抑制劑（如bosenitan）正在臨床前研究中驗(yàn)證；-精氨酸代謝靶向治療：ARG1是精氨酸分解的關(guān)鍵酶，抑制劑（如CB-1158）可恢復(fù)T細(xì)胞精氨酸水平，促進(jìn)CTL活化。在黑色素瘤模型中，CB-1158聯(lián)合PD-1抗體可增強(qiáng)抗腫瘤效果。代謝微環(huán)境干預(yù)：糾正“代謝紊亂”與恢復(fù)免疫功能脂質(zhì)代謝靶向治療-脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑：FASN是脂肪酸合成的限速酶，抑制劑（如TVB-2640）可抑制腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)合成，減少免疫抑制性脂質(zhì)積累，增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)。在臨床試驗(yàn)中，TVB-2640聯(lián)合化療在乳腺癌中顯示出初步療效；-CD36抑制劑：CD36是脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制劑（如SSO）可阻斷脂肪酸攝取，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和TAMs極化。微生物組調(diào)控：腸道菌群與TME的“對(duì)話”腸道菌群通過(guò)代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸SCFAs）、分子模擬和免疫調(diào)節(jié)影響TME，成為TME調(diào)控的新靶點(diǎn)。研究表明：-益生菌和益生元：如雙歧桿菌、乳酸桿菌可增強(qiáng)ICIs療效，其機(jī)制包括：①促進(jìn)DCs成熟，增強(qiáng)抗原呈遞；②增加腸道SCFAs（如丁酸）產(chǎn)生，抑制HDAC活性，促進(jìn)T細(xì)胞分化；③減少致病菌誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。例如，在黑色素瘤患者中，雙歧桿菌定植者接受PD-1抗體治療后的ORR顯著高于未定植者；-糞菌移植（FMT）：將ICIs響應(yīng)者的糞菌移植給無(wú)響應(yīng)者，可重塑腸道菌群，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。在NSCLC和腎癌中，F(xiàn)MT聯(lián)合PD-1抗體可使部分患者獲得疾病緩解；微生物組調(diào)控：腸道菌群與TME的“對(duì)話”-代謝產(chǎn)物干預(yù)：SCFAs（如丁酸鈉、丙酸鈉）可通過(guò)GPR41/GPR43受體和HDAC抑制，促進(jìn)Treg分化（低劑量）或CTL活化（高劑量），具有雙向調(diào)節(jié)作用。微生物組調(diào)控的優(yōu)勢(shì)在于無(wú)創(chuàng)、可及，且能與傳統(tǒng)治療協(xié)同，但其個(gè)體差異大，需結(jié)合宏基因組學(xué)分析實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)干預(yù)。神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸調(diào)控：切斷“神經(jīng)驅(qū)動(dòng)”信號(hào)針對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸的調(diào)控治療，旨在阻斷應(yīng)激和激素對(duì)TME的促進(jìn)作用，主要包括：-β受體阻滯劑（β-blockers,BBs）：如propranolol（普萘洛爾）可阻斷β2-AR，抑制NE誘導(dǎo)的IL-6分泌和腫瘤轉(zhuǎn)移。臨床研究表明，接受BBs的乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低30%，且與化療聯(lián)合可改善生存；-迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）：通過(guò)激活膽堿能抗炎通路，抑制巨噬細(xì)胞釋放促炎因子，減輕TME炎癥反應(yīng)。在臨床前模型中，VNS聯(lián)合化療可抑制胰腺癌進(jìn)展；-糖皮質(zhì)激素受體（GR）拮抗劑：如mifepristone（米非司酮）可阻斷糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用，恢復(fù)T細(xì)胞功能。在淋巴瘤中，GR拮抗劑聯(lián)合化療可提高緩解率。05全球多中心探索的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)全球多中心探索的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)腫瘤微環(huán)境調(diào)控治療的全球多中心探索已形成“基礎(chǔ)研究-臨床轉(zhuǎn)化-真實(shí)世界驗(yàn)證”的完整體系，通過(guò)整合資源、共享數(shù)據(jù)、協(xié)同創(chuàng)新，加速了治療方案的優(yōu)化和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累。大型臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)：從“單中心試驗(yàn)”到“全球協(xié)作”全球腫瘤臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)（如NCTN、ECOG-ACRIN、ITMO）和多中心聯(lián)盟（如Trans-TIM、ICARE）推動(dòng)了TME調(diào)控治療的大規(guī)模臨床驗(yàn)證。例如：-KEYNOTE系列試驗(yàn)：由默沙東發(fā)起的多中心試驗(yàn)，探索了PD-L1抗體（pembrolizumab）聯(lián)合化療、靶向治療、抗血管生成藥物等在多種腫瘤中的應(yīng)用，證實(shí)了“免疫聯(lián)合傳統(tǒng)治療”的協(xié)同效應(yīng)；-CheckMate系列試驗(yàn)：由BMS發(fā)起的多中心III期試驗(yàn)，驗(yàn)證了PD-1抗體（nivolumab）聯(lián)合CTLA-4抗體（ipilimumab）在黑色素瘤、腎癌、NSCLC中的療效，奠定了“免疫聯(lián)合免疫”的基礎(chǔ)；-平臺(tái)試驗(yàn)（PlatformTrials）：如I-SPY2、Lung-MAP等，采用“適應(yīng)性隨機(jī)設(shè)計(jì)”，可同時(shí)評(píng)估多種TME調(diào)控藥物在不同瘤種、人群中的療效，縮短臨床試驗(yàn)周期，提高效率。大型臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)：從“單中心試驗(yàn)”到“全球協(xié)作”這些多中心試驗(yàn)不僅驗(yàn)證了TME調(diào)控治療的療效，更通過(guò)生物標(biāo)志物分析（如PD-L1表達(dá)、TMB、TME細(xì)胞浸潤(rùn)譜）識(shí)別了治療響應(yīng)人群，為精準(zhǔn)醫(yī)療奠定基礎(chǔ)。區(qū)域特色研究：差異化探索與資源互補(bǔ)全球不同地區(qū)根據(jù)腫瘤流行病學(xué)特征和研究?jī)?yōu)勢(shì)，形成了差異化的TME調(diào)控研究方向：-北美：聚焦免疫聯(lián)合治療和新型靶點(diǎn)開發(fā)，如MSKCC的“免疫聯(lián)合基質(zhì)靶向”策略（PD-1抗體+CAFs抑制劑）、Dana-Farber的“T細(xì)胞代謝調(diào)控”研究；-歐洲：側(cè)重微生物組與TME的關(guān)聯(lián)研究，如法國(guó)GustaveRoussy的“糞菌移植聯(lián)合ICIs”試驗(yàn)、德國(guó)DKFZ的“CAFs異質(zhì)性圖譜”繪制；-亞洲：關(guān)注高發(fā)瘤種的TME特征，如日本國(guó)立癌癥研究中心的“胃癌TME免疫分型”、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的“肝癌纖維化微環(huán)境與免疫治療響應(yīng)”研究。區(qū)域間合作（如亞洲-歐洲TME研究聯(lián)盟）通過(guò)樣本共享和技術(shù)互補(bǔ)，加速了生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和治療策略的優(yōu)化。例如，中國(guó)研究者通過(guò)多中心隊(duì)列發(fā)現(xiàn)，肝癌TME中“CAFs-TAMs-CTL”相互作用模式可預(yù)測(cè)免疫治療響應(yīng)，為聯(lián)合治療提供了靶點(diǎn)。多中心數(shù)據(jù)共享與轉(zhuǎn)化：從“臨床數(shù)據(jù)”到“精準(zhǔn)決策”生物樣本庫(kù)（如COSMIC、TCGA）和臨床數(shù)據(jù)共享平臺(tái)（如FDAAA、EUPAS）的建立，為TME調(diào)控研究提供了寶貴資源。例如：-TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)：整合了33種腫瘤的基因組、轉(zhuǎn)錄組和臨床數(shù)據(jù)，通過(guò)生物信息學(xué)分析揭示了TME組分與腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的關(guān)聯(lián)，為ICIs療效預(yù)測(cè)提供了依據(jù)；-國(guó)際癌癥基因組聯(lián)盟（ICGC）：通過(guò)多中心測(cè)序，解析了不同瘤種TME的體細(xì)胞突變和拷貝數(shù)變異，發(fā)現(xiàn)CAFs中NF1、RB1等基因突變與基質(zhì)重塑相關(guān)；-真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）分析：利用電子健康記錄（EHR）、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫(kù)等RWD，可評(píng)估TME調(diào)控藥物在真實(shí)世界中的療效和安全性，補(bǔ)充臨床試驗(yàn)的局限性。例如，美國(guó)FlatironHealth數(shù)據(jù)庫(kù)的分析顯示，PD-1抗體聯(lián)合化療在晚期NSCLC中的真實(shí)世界ORR為45%，與臨床試驗(yàn)結(jié)果一致。挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)：TME調(diào)控治療的“瓶頸”與突破方向盡管全球多中心探索取得顯著進(jìn)展，TME調(diào)控治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1.TME異質(zhì)性：不同瘤種、同一瘤種不同患者甚至同一患者不同轉(zhuǎn)移灶的TME組