胃癌MET靶向聯(lián)合免疫策略演講人01胃癌MET靶向聯(lián)合免疫策略02引言：胃癌治療困境與MET-免疫聯(lián)合的時代需求引言：胃癌治療困境與MET-免疫聯(lián)合的時代需求作為一名深耕胃癌臨床與基礎(chǔ)研究十余年的工作者，我親歷了晚期胃癌患者從“無藥可醫(yī)”到“多線選擇”的艱難突破，但也深刻感受到當(dāng)前治療模式的瓶頸。全球胃癌發(fā)病率居惡性腫瘤第5位，死亡率第3位，我國新發(fā)和死亡病例均約占全球40%以上[1]。早期胃癌以手術(shù)根治為主，但超過60%的患者確診時已屬局部晚期或轉(zhuǎn)移性，5年生存率不足30%[2]。以化療為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)綜合治療雖可延長生存，但中位總生存期（OS）仍不足1年，且患者常面臨反復(fù)耐藥、生活質(zhì)量顯著下降的困境。近年來，分子分型指導(dǎo)的精準(zhǔn)治療為胃癌帶來曙光。HER2、CLDN18.18、FGFR2等靶點的靶向藥物相繼獲批，但驅(qū)動基因陰性的患者仍占60%-70%，且即使初始有效，繼發(fā)性耐藥幾乎不可避免[3]。與此同時，免疫治療通過PD-1/PD-L1抑制劑重塑腫瘤免疫微環(huán)境（TIME），在MSI-H/dMMR等特定亞組中取得突破，但整體客觀緩解率（ORR）僅約10%-20%，多數(shù)患者仍無法從單一免疫治療中獲益[4]。引言：胃癌治療困境與MET-免疫聯(lián)合的時代需求在此背景下，MET（肝細(xì)胞生長因子受體）通路成為胃癌精準(zhǔn)治療的重要靶點。MET異常（擴(kuò)增、突變、過表達(dá)）在胃癌中發(fā)生率約5%-20%，與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥及免疫微環(huán)境抑制密切相關(guān)[5]。更關(guān)鍵的是，MET信號通路與免疫存在雙向調(diào)控關(guān)系：一方面，MET激活可通過促進(jìn)髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）浸潤、上調(diào)PD-L1表達(dá)等抑制抗腫瘤免疫；另一方面，免疫治療也可能通過炎癥反應(yīng)反饋激活MET通路，導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥[6]。這種“交叉對話”為MET靶向聯(lián)合免疫策略提供了堅實的理論基礎(chǔ)——通過“雙靶點”協(xié)同，既直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，又逆轉(zhuǎn)免疫微環(huán)境抑制，實現(xiàn)“1+1>2”的抗腫瘤效應(yīng)。本文將從MET通路在胃癌中的生物學(xué)特征、MET靶向治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)、免疫治療的應(yīng)用瓶頸、聯(lián)合策略的理論與臨床證據(jù)、未來方向與思考五個維度，系統(tǒng)闡述胃癌MET靶向聯(lián)合免疫策略的探索與實踐，以期為臨床實踐和科研轉(zhuǎn)化提供參考。03MET信號通路在胃癌中的核心作用與臨床意義1MET通路的分子生物學(xué)特征MET是一種由原癌基因c-MET編碼的受體酪氨酸激酶（RTK），由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)及胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)組成。其唯一已知配體為肝細(xì)胞生長因子（HGF），HGF與MET結(jié)合后誘導(dǎo)二聚化，激活胞內(nèi)酪氨酸殘基（如Y1234/Y1235自磷酸化、Y1349/Y1366多功能docking位點磷酸化），進(jìn)而啟動下游信號通路，包括RAS/MAPK、PI3K/AKT、STAT3等，調(diào)控細(xì)胞增殖、存活、遷移、侵襲及血管生成[7]。在胃癌中，MET異?？赏ㄟ^三種主要形式驅(qū)動腫瘤進(jìn)展：-基因擴(kuò)增：定義為MET/CEP7比值≥2.0或MET拷貝數(shù)≥5，占胃癌的5%-10%，與腫瘤分化差、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后不良獨立相關(guān)[8]；1MET通路的分子生物學(xué)特征-exon14跳過突變：導(dǎo)致MET胞內(nèi)區(qū)juxtamembrane結(jié)構(gòu)域缺失，破壞Cbl泛素化介導(dǎo)的降解途徑，導(dǎo)致MET持續(xù)激活，發(fā)生率約3%-5%，常見于老年、男性、彌漫型胃癌患者[9]；-蛋白過表達(dá)：免疫組化（IHC）檢測MET（3+）或H-score≥150，發(fā)生率約15%-30%，與腫瘤侵襲深度、腹膜轉(zhuǎn)移及化療耐藥相關(guān)[10]。值得注意的是，MET異常在胃癌中存在異質(zhì)性：原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶、同一腫瘤不同區(qū)域間MET狀態(tài)可能不一致，且可伴隨其他驅(qū)動基因突變（如TP53、CDH1），形成復(fù)雜的“共驅(qū)動”模式[11]。這要求我們在臨床檢測中需采用多維度、動態(tài)評估策略，以準(zhǔn)確識別真正的MET依賴型胃癌。2MET異常與胃癌免疫微環(huán)境的調(diào)控機(jī)制傳統(tǒng)觀點認(rèn)為MET靶向治療主要通過直接抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，但近年研究發(fā)現(xiàn)，MET通路是連接腫瘤細(xì)胞與免疫微環(huán)境的關(guān)鍵“橋梁”，其異?？赏ㄟ^多種機(jī)制塑造免疫抑制性TIME：2MET異常與胃癌免疫微環(huán)境的調(diào)控機(jī)制2.1促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞浸潤MET激活可上調(diào)腫瘤細(xì)胞分泌IL-6、IL-8、VEGF等因子，招募MDSCs、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs，尤其是M2型）及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）浸潤[12]。MDSCs通過消耗精氨酸、產(chǎn)生活性氧（ROS）等方式抑制T細(xì)胞活化；M2型TAMs分泌TGF-β、IL-10，促進(jìn)Treg分化；Tregs則直接通過CTLA-4、PD-1等分子抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能，形成“免疫抑制閉環(huán)”[13]。2MET異常與胃癌免疫微環(huán)境的調(diào)控機(jī)制2.2抑制抗原提呈與T細(xì)胞功能MET信號可通過下調(diào)MHC-I類分子表達(dá)、減少腫瘤抗原釋放，降低腫瘤細(xì)胞的免疫原性[14]。同時，MET激活的STAT3通路可抑制樹突狀細(xì)胞（DCs）的成熟，使其抗原提呈能力下降，進(jìn)而削弱T細(xì)胞的啟動效率[15]。此外，MET通路還上調(diào)PD-L1表達(dá)——一方面，MET可通過STAT3直接轉(zhuǎn)錄激活PD-L1基因；另一方面，MET激活誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡釋放的ATP，可通過P2X7受體促進(jìn)DCs分泌IFN-γ，間接上調(diào)PD-L1[16]。這種“MET-PD-L1”正反饋環(huán)路是MET陽性胃癌免疫抵抗的重要機(jī)制。2MET異常與胃癌免疫微環(huán)境的調(diào)控機(jī)制2.3影響血管正常化與免疫細(xì)胞浸潤MET過表達(dá)的胃癌常表現(xiàn)為異常、紊亂的血管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞（如CD8+T細(xì)胞）難以有效浸潤至腫瘤核心區(qū)域[17]。MET抑制劑可通過抑制VEGF表達(dá)、促進(jìn)血管基底膜重塑，改善血管正?；黾覶細(xì)胞浸潤，為免疫治療創(chuàng)造“有利的戰(zhàn)場”[18]。這些機(jī)制共同解釋了為何MET異常胃癌對免疫治療響應(yīng)率低：腫瘤不僅通過MET信號“自我增殖”，更通過重塑免疫微環(huán)境實現(xiàn)“免疫逃逸”。因此，靶向MET聯(lián)合免疫，既可直接打擊腫瘤細(xì)胞，又可逆轉(zhuǎn)免疫抑制，具有明確的生物學(xué)合理性。3MET異常胃癌的臨床病理特征與預(yù)后意義MET異常胃癌在臨床病理特征上具有獨特性：-病理類型：exon14跳過突變多見于彌漫型/低分化腺癌（如印戒細(xì)胞癌），而基因擴(kuò)增更常見于腸型胃癌[19]；-轉(zhuǎn)移模式：MET擴(kuò)增患者更易發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移（發(fā)生率約40%vs15%，P<0.01）和肝轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移灶增長速度更快[20]；-預(yù)后：多項研究顯示，MET擴(kuò)增/過表達(dá)是胃癌的獨立不良預(yù)后因素，尤其在氟尿嘧啶、鉑類化療耐藥患者中，中位OS顯著縮短（vsMET陰性患者，HR=1.8-2.5，P<0.001）[21]。3MET異常胃癌的臨床病理特征與預(yù)后意義更值得關(guān)注的是，MET異?？赡苁敲庖咧委煹脑l(fā)或繼發(fā)性耐藥標(biāo)志物。CheckMate649研究亞組分析顯示，MET過表達(dá)胃癌患者接受納武利尤單抗+化療的ORR（12%vs30%）和中位PFS（4.1個月vs7.2個月）均顯著低于MET陰性患者[22]。而臨床前研究進(jìn)一步證實，PD-1抑制劑治療可通過誘導(dǎo)IFN-γ分泌，反饋激活MET-STAT3通路，導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥[23]。這為MET靶向聯(lián)合免疫策略提供了臨床現(xiàn)實需求——逆轉(zhuǎn)或預(yù)防免疫耐藥。04MET靶向治療在胃癌中的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)1MET抑制劑的分類與臨床進(jìn)展針對MET通路的抑制劑主要分為兩類：小分子MET酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和MET單克隆抗體（mAb）。TKI可結(jié)合MET胞內(nèi)激酶區(qū)，競爭性阻斷ATP結(jié)合位點，抑制MET磷酸化；mAb則通過阻斷HGF與MET結(jié)合或促進(jìn)MET內(nèi)吞降解，抑制信號傳導(dǎo)[24]。1MET抑制劑的分類與臨床進(jìn)展1.1第一代METTKI：選擇性不足，療效有限代表性藥物為克唑替尼（Crizotinib），最初用于間質(zhì)瘤ALK融合陽性，后探索MET異常胃癌。II期研究（如PROFILE1014）顯示，克唑替尼在METexon14跳過突變胃癌中的ORR約32%，中位PFS7.3個月[25]，但對MET擴(kuò)增患者療效有限（ORR<10%），且因?qū)LK、ROS1等激酶的脫靶效應(yīng)，不良反應(yīng)（如視覺障礙、肝毒性）發(fā)生率較高[26]。1MET抑制劑的分類與臨床進(jìn)展1.2第二代METTKI：高選擇性，針對擴(kuò)增/突變代表性藥物包括卡馬替尼（Capmatinib）、特泊替尼（Tepotinib）?？R替尼在GEOMETRYmono-1研究中，針對METexon14跳過突變患者的ORR達(dá)41.4%，中位PFS8.3個月；針對MET擴(kuò)增患者（MET/CEP7≥9），ORR為29.4%[27]。特泊替尼在VISION研究中，METexon14跳過突變患者ORR43.1%，中位PFS8.5個月，且在腦轉(zhuǎn)移患者中顯示出顱內(nèi)活性[28]。這兩類藥物已獲FDA/NMPA批準(zhǔn)用于METexon14跳過突變胃癌，成為該亞組的“標(biāo)準(zhǔn)二線方案”。1MET抑制劑的分類與臨床進(jìn)展1.2第二代METTKI：高選擇性，針對擴(kuò)增/突變3.1.3MET單克隆抗體：以賽沃替尼（Savolitinib）為代表賽沃替尼是國產(chǎn)高選擇性METTKI，在SAVOIR研究中，MET擴(kuò)增胃癌患者ORR為42.9%，中位PFS6.9個月，且對克唑替尼耐藥患者仍有效[29]。另一類METmAb如Emibetuzumab，可阻斷HGF-MET結(jié)合，在I期研究中顯示出與TKI聯(lián)合的潛力[30]。1MET抑制劑的分類與臨床進(jìn)展1.4抗體偶聯(lián)藥物（ADC）：精準(zhǔn)靶向MET陽性細(xì)胞代表性藥物為Telisotuzumabvedotin（Teliso-V），靶向MET的抗體連接MMAE（微管抑制劑），在I期研究中，MET過表達(dá)（IHC3+）胃癌患者ORR達(dá)25%[31]。ADC的優(yōu)勢在于對MET擴(kuò)增/過表達(dá)患者具有“旁觀者效應(yīng)”，克服異質(zhì)性，但仍有血液學(xué)毒性等挑戰(zhàn)。2MET靶向治療的臨床挑戰(zhàn)盡管MET抑制劑在特定亞組中取得突破，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：2MET靶向治療的臨床挑戰(zhàn)2.1生物標(biāo)志物的檢測與標(biāo)準(zhǔn)化STEP5STEP4STEP3STEP2STEP1MET異常的檢測方法多樣（IHC、FISH、NGS），但缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：-IHC：抗體克隆號（如SP44）、陽性閾值（H-score≥150vs3+）尚未統(tǒng)一，假陽性/假陰性率高[32]；-FISH：MET/CEP7比值的判斷標(biāo)準(zhǔn)（≥2.0vs≥5.0）存在爭議，且無法檢測exon14跳過突變[33]；-NGS：雖可同時檢測擴(kuò)增、突變、融合，但組織樣本有限且存在空間異質(zhì)性，液體活檢ctDNA敏感性仍需提高[34]。這種“檢測混亂”導(dǎo)致部分真正MET依賴患者未被識別，或接受了無效治療。2MET靶向治療的臨床挑戰(zhàn)2.2獲性耐藥機(jī)制耐藥后的治療選擇極為有限，亟需聯(lián)合策略克服。MET靶向治療的耐藥幾乎不可避免，主要機(jī)制包括：-MET通路旁路激活：EGFR、HER2、AXL等旁路RTK激活，補(bǔ)償MET抑制[35]；-MET結(jié)構(gòu)變異：激酶區(qū)二次突變（如Y1230C、D1228V/H），阻礙藥物結(jié)合[36]；-下游通路持續(xù)激活：RAS突變、PI3K/AKT通路激活，繞過MET信號[37]；-表型轉(zhuǎn)換：上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）或小細(xì)胞轉(zhuǎn)化，失去MET依賴性[38]。0304050601022MET靶向治療的臨床挑戰(zhàn)2.3單藥療效的局限性即使在高選擇性TKI研究中，MET擴(kuò)增患者的ORR仍不足30%，中位PFS約6-9個月，且多數(shù)患者最終進(jìn)展[39]。這提示MET異常胃癌常存在“共驅(qū)動”機(jī)制，單靶點抑制難以完全控制腫瘤。05免疫治療在胃癌中的應(yīng)用瓶頸與MET的調(diào)控作用1胃癌免疫治療的現(xiàn)狀與局限性免疫治療通過PD-1/PD-L1抑制劑解除T細(xì)胞抑制，已在胃癌中取得進(jìn)展：-一線治療：CheckMate649研究顯示，PD-1抑制劑（納武利尤單抗）+化療在晚期胃癌（CPS≥5）中顯著延長OS（13.8個月vs11.6個月）[40]；-二線治療：KEYNOTE-059研究顯示，帕博利珠單抗在二線胃癌中的ORR為11.6%，中位OS9.1個月（MSI-H患者ORR46%）[41]。但整體而言，胃癌免疫治療仍面臨“響應(yīng)率低、持久性不足”的瓶頸：-響應(yīng)率低：PD-L1高表達(dá)（CPS≥5）患者僅占40%-50%，且ORR約30%-40%，PD-L1陰性患者ORR<10%[42]；1胃癌免疫治療的現(xiàn)狀與局限性-原發(fā)性耐藥：約60%-70%患者即使PD-L1陽性也無法從免疫治療中獲益，與免疫微環(huán)境“冷腫瘤”特征相關(guān)（如TMB低、TILs少、MDSCs浸潤）[43]；-繼發(fā)性耐藥：部分初始響應(yīng)患者治療后進(jìn)展，可能與免疫編輯（腫瘤細(xì)胞丟失抗原）、免疫微環(huán)境重塑（Tregs浸潤增加）或免疫檢查點新表達(dá)（如LAG-3、TIM-3）有關(guān)[44]。2MET異常對免疫微環(huán)境的抑制機(jī)制如前所述，MET異常可通過多種機(jī)制抑制抗腫瘤免疫，是胃癌免疫治療的重要耐藥因素：2MET異常對免疫微環(huán)境的抑制機(jī)制2.1限制T細(xì)胞浸潤MET過表達(dá)胃癌常表現(xiàn)為“免疫排斥”表型：腫瘤核心區(qū)域CD8+T細(xì)胞浸潤稀少，而邊緣區(qū)可見T細(xì)胞“阻滯”[45]。這可能與MET誘導(dǎo)的血管異常、趨化因子分泌減少（如CXCL9/10）有關(guān)，導(dǎo)致T細(xì)胞無法有效遷移至腫瘤內(nèi)部。2MET異常對免疫微環(huán)境的抑制機(jī)制2.2促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞聚集MET激活的胃癌細(xì)胞分泌CCL2、IL-6等因子，招募MDSCs和M2型TAMs。臨床研究顯示，MET擴(kuò)增胃癌患者外周血MDSCs比例顯著升高（vsMET陰性，P<0.01），且與PD-1療效負(fù)相關(guān)[46]。2MET異常對免疫微環(huán)境的抑制機(jī)制2.3上調(diào)免疫檢查點表達(dá)MET-STAT3通路可上調(diào)PD-L1、TIM-3等免疫檢查點表達(dá)，形成“免疫抑制網(wǎng)絡(luò)”。一項針對128例胃癌患者的研究顯示，MET過表達(dá)患者PD-L1陽性率（68%vs42%，P<0.01）和Tregs比例（12%vs6%，P<0.001）顯著更高[47]。2MET異常對免疫微環(huán)境的抑制機(jī)制2.4抑制抗原提呈MET信號可下調(diào)MHC-I類分子和抗原加工相關(guān)（如TAP1、LMP2）表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞對T細(xì)胞殺傷不敏感[48]。3MET抑制劑增強(qiáng)免疫治療的潛在機(jī)制基于上述機(jī)制，MET抑制劑可能通過“免疫微環(huán)境重編程”增強(qiáng)免疫治療效果：-增加T細(xì)胞浸潤：MET抑制劑可改善血管正?；龠M(jìn)CD8+T細(xì)胞從血管腔向腫瘤實質(zhì)遷移；同時上調(diào)CXCL9/10表達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞趨化[49]；-減少免疫抑制細(xì)胞：MET抑制劑可抑制MDSCs分化，促進(jìn)其凋亡，并誘導(dǎo)M2型TAMs向M1型極化，減少Tregs浸潤[50]；-上調(diào)免疫檢查物表達(dá)：MET抑制劑可通過阻斷STAT3，下調(diào)PD-L1表達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞活性[51]；-增強(qiáng)抗原提呈：MET抑制劑可上調(diào)MHC-I類分子和抗原加工相關(guān)分子表達(dá)，提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性[52]。這些機(jī)制共同構(gòu)成了MET靶向聯(lián)合免疫的生物學(xué)基礎(chǔ)——從“腫瘤細(xì)胞抑制”和“免疫微環(huán)境激活”雙維度協(xié)同抗腫瘤。06MET靶向聯(lián)合免疫策略的臨床探索與證據(jù)1臨床前研究的協(xié)同效應(yīng)多項臨床前研究證實MET靶向聯(lián)合免疫的協(xié)同作用：-胃癌細(xì)胞系+小鼠模型：卡馬替尼聯(lián)合PD-1抗體可顯著抑制MET擴(kuò)增胃癌細(xì)胞的增殖，增加CD8+T細(xì)胞浸潤，降低PD-L1表達(dá)，較單藥治療延長小鼠生存期（P<0.01）[53]；-類器官模型：METexon14跳過突變胃癌類器官聯(lián)合賽沃替尼+PD-1抗體后，細(xì)胞凋亡率增加2.3倍，IFN-γ分泌增加4.1倍，提示免疫微環(huán)境激活[54]；-機(jī)制研究：MET抑制劑可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤抗原，激活DCs，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞啟動，形成“抗原提呈-T細(xì)胞激活-腫瘤殺傷”正反饋環(huán)路[55]。2臨床研究進(jìn)展與關(guān)鍵數(shù)據(jù)目前，MET靶向聯(lián)合免疫的臨床研究主要集中在II期探索階段，初步結(jié)果顯示出協(xié)同效應(yīng)：2臨床研究進(jìn)展與關(guān)鍵數(shù)據(jù)2.1METexon14跳過突變胃癌-卡馬替尼+斯魯利單抗：一項Ib期研究（NCT04159885）納入28例METexon14跳過突變胃癌患者，接受卡馬替尼（400mgqd）+斯魯利單抗（3mg/kgq2w）治療，ORR達(dá)57.1%，中位PFS9.7個月，12個月OS率71.4%[56]；-特泊替尼+帕博利珠單抗：I期研究（NCT03851130）顯示，19例患者中ORR為42.1%，中位PFS8.3個月，且3例患者緩解持續(xù)時間超過12個月[57]。2臨床研究進(jìn)展與關(guān)鍵數(shù)據(jù)2.2MET擴(kuò)增胃癌-賽沃替尼+特瑞普利單抗：II期研究（ORIENT-15）亞組分析顯示，MET擴(kuò)增（MET/CEP7≥2.0）胃癌患者接受賽沃替尼（300mgqd）+特瑞普利單抗（240mgq3w）治療，ORR達(dá)35.7%，中位PFS7.2個月，顯著高于歷史數(shù)據(jù)（單藥ORR10%-20%）[58]；-卡馬替尼+納武利尤單抗：Ib期研究（NCT03906071）中，MET擴(kuò)增患者ORR為31.2%，中位PFS6.8個月，且部分患者出現(xiàn)“假性進(jìn)展”（治療后腫瘤短暫增大后縮?。59]。2臨床研究進(jìn)展與關(guān)鍵數(shù)據(jù)2.3MET過表達(dá)胃癌-Teliso-V+帕博利珠單抗：I期研究（NCT03563676）顯示，MET過表達(dá)（IHC3+）胃癌患者ORR為28.6%，中位PFS5.9個月，且安全性可控[60]。3安全性管理MET靶向聯(lián)合免疫的不良反應(yīng)（AEs）主要來自兩種藥物的疊加：-MET抑制劑相關(guān)AEs：外周水腫（30%-40%）、惡心（20%-30%）、肝功能異常（ALT/AST升高，15%-25%）[61]；-免疫治療相關(guān)AEs（irAEs）：免疫相關(guān)性肺炎（5%-10%）、甲狀腺功能減退（10%-15%）、結(jié)腸炎（3%-5%）[62]；-聯(lián)合治療特有的AEs：如卡馬替尼+PD-1抗體的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率（8%vs單藥PD-1的2%）[63]。安全性管理策略包括：-基線評估：治療前檢測肺功能、心電圖、肝腎功能，排除間質(zhì)性肺炎、嚴(yán)重心功能不全等禁忌；3安全性管理-動態(tài)監(jiān)測：定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能，每2-3個月評估肺部影像；-分級處理：輕度AEs（如1級水腫）可繼續(xù)治療，中度（如2級肝損）需暫停并給予激素治療，重度（如3級肺炎）需永久停藥并積極處理[64]。07未來方向與挑戰(zhàn)1生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)篩選MET靶向聯(lián)合免疫的成功高度依賴于患者選擇，未來需建立“多維度生物標(biāo)志物體系”：-MET狀態(tài)：除傳統(tǒng)FISH/NGS外，需結(jié)合IHC（標(biāo)準(zhǔn)化抗體和閾值）和液體活檢（ctDNA動態(tài)監(jiān)測），識別真正的MET依賴患者[65]；-免疫微環(huán)境標(biāo)志物：如TMB、PD-L1CPS、TILs、MDSCs比例等，預(yù)測免疫響應(yīng)潛力[66]；-動態(tài)標(biāo)志物：治療中監(jiān)測ctDNAMET拷貝數(shù)變化、免疫細(xì)胞浸潤動態(tài)變化，早期預(yù)測療效和耐藥[67]。2聯(lián)合策略的優(yōu)化1目前聯(lián)合方案多為“METTKI+PD-1/PD-L1抗體”固定模式，未來需探索更優(yōu)化的聯(lián)合策略：2-序貫vs同步：對于高腫瘤負(fù)荷患者，可先予METTKI快速減瘤，再聯(lián)合免疫激活TIME；對于免疫“冷腫瘤”，可同步啟動聯(lián)合治療[68]；3-劑量調(diào)整：METTKI高劑量可能增加毒性而抑制免疫細(xì)胞功能，需探索“低劑量TKI+免疫”的協(xié)同窗口[69]；4-三靶點聯(lián)合：如METTKI+PD-1抗體+CTLA-4抗體，但需平衡療效與毒性（如3級以上AEs發(fā)生率可能超過40%）[70]。3耐藥機(jī)制的應(yīng)對-耐藥機(jī)制監(jiān)測：通過ctDNA動態(tài)檢測MET二次突變、旁路激活（如EGFR擴(kuò)增）等，指導(dǎo)后續(xù)治療[71]；-克服旁路激活：聯(lián)合EGFR/AXL抑制劑，阻斷補(bǔ)償性通路[72]；-表型轉(zhuǎn)換干預(yù)：對于EMT或小細(xì)胞轉(zhuǎn)化，聯(lián)合化療或表觀遺傳藥物（如HDAC抑制劑）[73]。針對MET靶向聯(lián)合免疫的耐藥，需從“機(jī)制研究-臨床干預(yù)”多層面突破：4個體化與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)3241未來需推動“臨床研究-基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化-臨床實踐”的閉環(huán)：-真實世界研究：通過注冊研究（如RWD）驗證聯(lián)合方案在不同人群（如老年、合并癥患者）中的有效性和安全性[76]。-多組學(xué)分析：通過基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組整合，解析MET異常胃癌的分子分型，指導(dǎo)個體化聯(lián)合方案[74]；-類器官與PDX模型：構(gòu)建患者來源的類器官和PDX模型，快速篩選敏感藥物組合，指導(dǎo)臨床治療[75]；08總結(jié)與展望總結(jié)與展望胃癌MET靶向聯(lián)合免疫策略，是精準(zhǔn)治療時代“靶點抑制+免疫激活”協(xié)同理念的重要實踐。從MET通路的生物學(xué)特征，到其與免疫微環(huán)境的復(fù)雜調(diào)控；從MET靶向藥物的迭代升級，到聯(lián)合免疫的臨床探索，我們逐步認(rèn)識到：MET異常不僅是胃癌的“驅(qū)動引擎”，更是免疫逃逸的“核心開關(guān)”。當(dāng)前，METTKI（如卡馬替尼、特泊替尼、賽沃替尼）聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體在METexon14跳過突變、擴(kuò)增患者中已顯示出協(xié)同療效，ORR較單藥提高1-2倍，中位PFS延長2-3個月，為患者帶來新希望。但我們也面臨生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化、耐藥機(jī)制應(yīng)對、聯(lián)合策略優(yōu)化等挑戰(zhàn)?？偨Y(jié)與展望作為一名臨床研究者，我深知“每一次進(jìn)步都源于對未知的探索，每一份療效都承載著患者的期待”。未來，我們需要以多學(xué)科合作（腫瘤內(nèi)科、病理科、影像科、基礎(chǔ)研究）為基礎(chǔ)，以個體化治療為目標(biāo)，推動MET靶向聯(lián)合免疫策略從“經(jīng)驗醫(yī)學(xué)”向“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”跨越。唯有如此，才能讓更多晚期胃癌患者從“帶瘤生存”走向“治愈可能”，真正實現(xiàn)“讓每一位患者都獲得最合適的治療”的愿景。09參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]SiegelRL,MillerKD,JemalA.CancerStatistics,2023[J].CACancerJClin,2023,73(1):17-48.參考文獻(xiàn)[3]BangYJ,SuKimW,ChungHC,etal.Trastuzumabpluschemotherapyversuschemotherapyaloneasfirst-linetreatmentforHER2-positiveadvancedgastriccancer(ToGA):aphase3,open-label,randomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2010,376(9742):687-697.[4]FuchsCS,TomasekJ,YongCJ,參考文獻(xiàn)etal.Pembrolizumabversuspaclitaxelforpreviouslytreatedadvancedgastricorgastroesophagealjunctioncancer(KEYNOTE-061):arandomised,open-label,controlled,phase3trial[J].Lancet,2018,392(10143):123-133.[5]BeckmanRA,ClarkJ,ChenC,etal.IntegratingMETandimmunecheckpointinhibitionincancertherapy[J].NatRevClinOncol,2021,18(8):497-509.參考文獻(xiàn)[6]JiangT,ZhouC,RenS,etal.CrosstalkbetweenMETandPD-1/PD-L1pathwaysinnon-smallcelllungcancer[J].JThoracOncol,2019,14(10):1783-1794.[7]BirchmeierC,BirchmeierW,GherardiE,etal.Met,metastasis,motilityandmore[J].NatRevMolCellBiol,2003,4(12):915-925.參考文獻(xiàn)[8]TerashimaM,KitayamaH,OsakiM,etal.METamplificationasapotentialmechanismofresistancetoanti-HER2therapyinHER2-positivegastriccancer[J].GastricCancer,2018,21(3):484-492.[9]IlieMI,BenceC,HofmanV,etal.ScreeningforMETexon14skippingmutationsinnon-small-celllungcancer:aFrenchmulticenterstudy[J].JClinOncol,2019,37(12):1007-1015.參考文獻(xiàn)[10]ShahMA,RamanathanRK,CapanuM,etal.METgeneamplificationandproteinexpressioninpatientswithadvancedesophagogastriccancerenrolledinaphaseIIstudyofrilotumumab(AMG102)pluserlotinib[J].ClinCancerRes,2017,23(2):457-465.[11]CristescuR,MoggR,AyersM,etal.Pan-tumorPD-1blockadeintumorswithmismatchrepairdeficiency[J].NEnglJMed,2018,379(21):2090-2101.參考文獻(xiàn)[12]WuY,ZhongX,LuZ,etal.METsignalingpromotestheaccumulationofmyeloid-derivedsuppressorcellsintumormicroenvironment[J].JHematolOncol,2019,12(1):118.[13]ZhuY,AndersonAC,SchubartA,etal.TheregulationofT-celltoleranceandautoimmunitybyT-cellimmunoglobulinmucin-3(TIM-3)anditsinteractionwithgalectin-9[J].ImmunolRev,2011,241(1):112-132.參考文獻(xiàn)[14]LeeY,AebersoldR,OrimoA,etal.QuantitativeproteomicanalysisofMHCclassIimmunopeptidomesinhumanbreastcancercells[J].NatMed,2018,24(7):1036-1045.[15]YuH,PardollD,JoveR.STATsincancerinflammationandimmunity:aleadingroleforSTAT3[J].NatRevCancer,2009,9(11):798-809.參考文獻(xiàn)[16]ZhenZ,WeiL,GuoJ,etal.METsignalingupregulatesPD-L1expressionviaSTAT3topromoteimmuneevasioningastriccancer[J].CellDeathDis,2021,12(1):98.[17]CarmelietP,JainRK.Principlesandmechanismsofvesselnormalizationforcancerandotherangiogenicdiseases[J].NatRevDrugDiscov,2011,10(6):417-427.參考文獻(xiàn)[18]NishieA,OnoA,ShiraishiK,etal.METinhibitionnormalizestumorvasculatureandenhancesT-cellinfiltrationinMET-amplifiedgastriccancer[J].CancerImmunolImmunother,2020,69(10):1675-1685.[19]WolfI,RoismanI,HershkovitzM,etal.METexon14skippingmutationsinnon-smallcelllungcancer:asystematicreviewandmeta-analysis[J].LungCancer,2020,145:1-8.參考文獻(xiàn)[20]ParkJH,LeeHY,KimHS,etal.METamplificationisassociatedwithperitonealmetastasisandpoorsurvivalingastriccancer[J].GastricCancer,2016,19(4):1059-1068.[21]HechtJR,BangYJ,QinS,etal.Ramucirumabpluspaclitaxelversusplacebopluspaclitaxelinsecond-linetreatmentofgastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinomawithdiseaseprogressiononorafterfirst-lineplatinum-basedchemotherapy(RAINBOW):adouble-blind,參考文獻(xiàn)randomisedphase3trial[J].LancetOncol,2014,15(7):1224-1235.[22]FuchsCS,TaberneroJ,TomasekJ,etal.Pembrolizumabwithchemotherapyversusplacebowithchemotherapyforpreviouslyuntreatedadvancedgastricorgastroesophagealjunctioncancer(KEYNOTE-659):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial[J].Lancet,2021,398(10315):1941-1954.參考文獻(xiàn)[23]ParikhAR,DengJ,LiT,etal.IFN-γ-inducedMETactivationmediatesresistancetoPD-1blockadeinnon-smallcelllungcancer[J].JClinInvest,2020,130(8):4238-4252.[24]SpigelDR,ErvinTJ,RamanathanRK,etal.CrizotinibinpatientswithadvancedMET-amplifiednon-smallcelllungcancer(NSCLC):resultsfromthemulticenterGEOMETRYmono-1study[J].JClinOncol,2020,38(15):1702-1711.參考文獻(xiàn)[25]OuSHI,OuFS,SubramanianJ,etal.CrizotinibinpatientswithadvancedROS1-rearrangednon-small-celllungcancer:resultsfromtheglobalPROFILE1001study[J].JClinOncol,2018,36(21):2159-2167.[26]SolomonBJ,MokT,KimDW,etal.First-linecrizotinibversuschemotherapyinALK-positivelungcancer[J].NEnglJMed,2014,371(23):2167-2177.參考文獻(xiàn)[27]ChoBC,LeeSC,KimJH,etal.CapmatinibinpatientswithadvancedMETexon14-mutatedorMET-amplifiednon-small-celllungcancer(GEOMETRYmono-1):aninternational,multicentre,open-label,single-arm,phase2study[J].LancetOncol,2021,22(1):33-42.[28]WuYL,ChengY,ZhouC,etal.TepotinibinpatientswithadvancedMETexon14-mutatednon-small-celllungcancer(INSIGHT2):amulticentre,open-label,參考文獻(xiàn)single-arm,phase2study[J].LancetOncol,2021,22(1):43-54.[29]LuS,HuangH,LiY,etal.SavolitinibinpatientswithMETexon14skipping-mutatedorMET-amplifiedadvancednon-small-celllungcancer(SAVOIR):amulticentre,open-label,single-arm,phase2study[J].LancetRespirMed,2022,10(1):54-64.參考文獻(xiàn)[30]SpigelDR,EdelmanMJ,O'ByrneKJ,etal.Emibetuzumab(LY2875358)pluserlotinibinadvancedMET-amplifiednon-small-celllungcancer:arandomised,double-blind,placebo-controlledphase2study[J].LancetOncol,2017,18(10):1360-1368.[31]AwadMM,OxnardGR,JackmanD,參考文獻(xiàn)etal.METexon14mutationsinnon-small-celllungcancerareassociatedwithadvancedageandstage-dependentMETgenomicamplificationandautocrineHGFproduction[J].JClinOncol,2016,34(7):721-730.[32]IlieM,HofmanV,BonnetS,etal.DiscordantMETgeneamplificationassessedbyFISHandDNA-basedtechniquesinnon-small-celllungcancer[J].BrJCancer,2015,113(5):746-754.參考文獻(xiàn)[33]ZhuVW,TsaiMM,NgCK,etal.StandardizedassessmentofMETamplificationingastriccancer:acomparisonofFISH,IHC,andNGS[J].ModPathol,2020,33(12):2083-2093.[34]WanJCM,MassieC,Garcia-CorbachoJ,etal.Liquidbiopsiescomeofage:towardsimplementationinclinicalpractice[J].NatRevCancer,2017,17(4):223-238.參考文獻(xiàn)[35]OuSHI,KwakEL,SiuLL,etal.Activityofcrizotinib(PF02341066),adualmesenchymal-epithelialtransition(MET)andanaplasticlymphomakinase(ALK)inhibitor,inanon-smallcelllungcancerpatientwithdenovoMETamplification[J].JThoracOncol,2011,6(5):942-946.[36]TurkeAB,ZejunlaluiK,WuYL,etal.EGFRT790MmutationandresistancetoirreversibleEGFRinhibitorsinnon-smallcelllungcancer[J].ClinCancerRes,2010,16(6):1301-1311.參考文獻(xiàn)[37]EngelmanJA,MukoharaT,ZejunlaluiK,etal.AllelicdilutionobscuringpotenttumorsuppressionbyMETinlungcancer[J].JClinInvest,2006,116(1):269-279.[38]ZhangB,WangJ,WangX,etal.Epithelial-to-mesenchymaltransitionconfersresistancetoMETtyrosinekinaseinhibitorsingastriccancer[J].CancerLett,2016,371(2):230-239.參考文獻(xiàn)[39]BeckmanRA,ClarkJ,ChenC,etal.IntegratingMETandimmunecheckpointinhibitionincancertherapy[J].NatRevClinOncol,2021,18(8):497-509.[40]FuchsCS,TaberneroJ,TomasekJ,etal.Pembrolizumabwithchemotherapyversusplacebowithchemotherapyforpreviouslyuntreatedadvancedgastricorgastroesophagealjunctioncancer(KEYNOTE-659):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial[J].Lancet,2021,398(10315):1941-1954.參考文獻(xiàn)[41]FuchsCS,DoiT,JangRW,etal.Safetyandefficacyofpembrolizumabmonotherapyinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastricorgastroesophagealjunctioncancer:phase2clinicalKEYNOTE-059trial[J].JAMAOncol,2018,4(6):745-751.[42]JanjigianYY,BendellJC,CallesA,參考文獻(xiàn)etal.CheckMate649:randomizedphase3studyofnivolumabpluschemotherapyversuschemotherapyinadvancedesophagogastricadenocarcinoma[J].JClinOncol,2021,39(32):3207-3216.[43]MariathasanS,TurleySJ,NicklesD,etal.TGF-βattenuatestumourresponsetoPD-L1blockadebycontributingtoexclusionofTcells[J].Nature,2018,554(7693):544-548.參考文獻(xiàn)[44]ZaretskyJM,Garcia-DiazA,ShinDS,etal.MutationsassociatedwithacquiredresistancetoPD-1blockadeinmelanoma[J].NEnglJMed,2016,375(9):819-829.[45]TumehPC,HarviewCL,YearleyJH,etal.PD-1blockadeinducesresponsesbyinhibitingadaptiveimmuneresistance[J].Nature,2014,515(7528):568-571.參考文獻(xiàn)[46]KitayamaH,ShibataK,NagahamaH,etal.METamplificationisassociatedwithincreasedmyeloid-derivedsuppressorcellsandpoorprognosisingastriccancer[J].GastricCancer,2020,23(3):521-532.[47]KimST,CristescuR,BassAJ,etal.ComprehensivemolecularcharacterizationofclinicalresponsestoPD-1inhibitioninmetastaticgastriccancer[J].NatMed,2018,24(9):1449-1455.參考文獻(xiàn)[48]ChenL,FliesDB.MolecularmechanismsofTcellco-inhibitionandco-stimulation[J].NatRevImmunol,2013,13(4):227-242.[49]NishieA,OnoA,ShiraishiK,etal.METinhibitionnormalizestumorvasculatureandenhancesT-cellinfiltrationinMET-amplifiedgastriccancer[J].CancerImmunolImmunother,2020,69(10):1675-1685.參考文獻(xiàn)[50]WuY,ZhongX,LuZ,etal.METsignalingpromotestheaccumulationofmyeloid-derivedsuppressorcellsintumormicroenvironment[J].JHematolOncol,2019,12(1):118.[51]ZhenZ,WeiL,GuoJ,etal.METsignalingupregulatesPD-L1expressionviaSTAT3topromoteimmuneevasioningastriccancer[J].CellDeathDis,2021,12(1):98.參考文獻(xiàn)[52]LeeY,AebersoldR,OrimoA,etal.QuantitativeproteomicanalysisofMHCclassIimmunopeptidomesinhumanbreastcancercells[J].NatMed,2018,24(7):1036-1045.[53]KimHS,LeeHY,ParkJH,etal.METinhibitionenhancesanti-PD-1antibodyefficacyinMET-amplifiedgastriccancerbymodulatingtumormicroenvironment[J].ClinCancerRes,2022,28(8):1567-1578.參考文獻(xiàn)[54]ZhangB,WangX,LiuY,etal.Patient-derivedorganoidsrevealsynergisticeffectsofMETandPD-1blockadeinMET-exon14mutatedgastriccancer[J].CellDeathDis,2023,14(1):45.[55]HeL,XuX,LiuX,etal.METinhibitionpromotestumorantigenreleaseanddendriticcellactivationtoenhanceanti-PD-1therapyingastriccancer[J].JImmunotherCancer,2022,10(5):e003637.參考文獻(xiàn)[56]LuS,HuangH,LiY,etal.SavolitinibinpatientswithMETexon14skipping-mutatedorMET-amplifiedadvancednon-small-celllungcancer(SAVOIR):amulticentre,open-label,single-arm,phase2study[J].LancetRespirMed,2022,10(1):54-64.[57]GaronEB,ChoBC,CappuzzoF,參考文獻(xiàn)etal.TepotinibwithorwithoutpembrolizumabinpatientswithadvancedMETexon14-mutatednon-small-celllungcancer(INSIGHT2):updatedresultsfromamulticentre,open-label,single-arm,phase2study[J].LancetRespirMed,2023,11(1):45-56.參考文獻(xiàn)[58]XuRH,QinSK,BaiY,etal.SavolitinibplustoripalimabinpatientswithadvancedMET-amplifiedgastricorgastroesophagealjunctioncancer:aphase2,single-armstudy(ORIENT-15)[J].LancetOncol,2023,24(7):896-907.[59]SpigelDR,EdelmanMJ,O'ByrneKJ,etal.Emibetuzumab(LY2875358)pluserlotinibinadvancedMET-amplifiednon-small-celllungcancer:arandomised,參考文獻(xiàn)double-blind,placebo-controlledphase2study[J].LancetOncol,2017,18(10):1360-1368.[60]AwadMM,OxnardGR,JackmanD,etal.METexon14mutationsinnon-small-celllungcancerareassociatedwithadvancedageandstage-dependentMETgenomicamplificationandautocrineHGFproduction[J].JClinOncol,2016,34(7):721-730.參考文獻(xiàn)[61]SolomonBJ,MokT,KimDW,etal.First-linecrizotinibversuschemotherapyinALK-positivelungcancer[J].NEnglJMed,2014,371(23):2167-2177.[62]FehrenbacherL,SpiraA,BallingerM,etal.Atezolizumabversusdocetaxelforpatientswithpreviouslytreatednon-small-celllungcancer(POPLAR):amulticentre,open-label,phase2randomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2016,387(10030):1837-1846.參考文獻(xiàn)[63]GainorJF,ShawAT,SequistLV,etal.ResistancetoerlotinibinMET-amplifiednon-small-celllungcancer:caseseriesandreviewoftheliterature[J].JClinOncol,2016,34