胃食管反流病患者反流性食管炎內(nèi)鏡下黏膜染色方案演講人01胃食管反流病患者反流性食管炎內(nèi)鏡下黏膜染色方案02引言：胃食管反流病與反流性食管炎的內(nèi)鏡評估挑戰(zhàn)引言：胃食管反流病與反流性食管炎的內(nèi)鏡評估挑戰(zhàn)胃食管反流病（GERD）是指胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起燒心、反酸等癥狀，或?qū)е率彻莛つそM織損傷的疾病，其全球患病率約為10%-20%，且呈逐年上升趨勢[1]。反流性食管炎（RE）是GERD的食管黏膜損害表現(xiàn)，根據(jù)洛杉磯（LA）分級可分為A-D級，其中A級（黏膜破損≤5mm）和B級（黏膜破損＞5mm，但未融合）占早期病變的多數(shù)[2]。內(nèi)鏡檢查是診斷RE的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但常規(guī)白光內(nèi)鏡對早期黏膜病變、平坦型糜爛及Barrett食管（BE）的識別存在局限性，約15%-20%的RE患者在內(nèi)鏡下可能表現(xiàn)為“陰性”或輕微異常，導(dǎo)致漏診或病理評估偏差[3]。黏膜染色技術(shù)（也稱“色素內(nèi)鏡”）是通過向食管黏膜噴灑染料，利用病變與正常黏膜對染料的吸收差異，凸顯黏膜細(xì)微結(jié)構(gòu)（如胃小區(qū)形態(tài)、糜爛邊界、腸上皮化生范圍），從而提高早期病變檢出率的技術(shù)。引言：胃食管反流病與反流性食管炎的內(nèi)鏡評估挑戰(zhàn)在RE的診療中，黏膜染色不僅有助于明確病變范圍、嚴(yán)重程度，還能指導(dǎo)靶向活檢，為病理分級、治療方案制定及療效評估提供客觀依據(jù)[4]。作為一名從事消化內(nèi)鏡工作十余年的臨床醫(yī)師，我深刻體會到：當(dāng)常規(guī)內(nèi)鏡下“看似正?！钡酿つぴ谌旧蟪尸F(xiàn)出邊界清晰的斑片狀不染色區(qū)或異常著色時，往往能揭示隱藏的炎癥或化生病變，這種“火眼金睛”般的診斷能力，正是黏膜染色技術(shù)的臨床價值所在。本文將結(jié)合國內(nèi)外指南與個人實踐經(jīng)驗，系統(tǒng)闡述RE內(nèi)鏡下黏膜染色的原理、操作規(guī)范、判讀標(biāo)準(zhǔn)及臨床應(yīng)用價值。03反流性食管炎內(nèi)鏡評估的基礎(chǔ)：從常規(guī)到染色的必然反流性食管炎的內(nèi)鏡與病理特征RE的內(nèi)鏡表現(xiàn)以食管黏膜破損為核心，LA分級標(biāo)準(zhǔn)中：A級為黏膜縱行條發(fā)紅，長度≤5mm；B級為黏膜破損長度＞5mm，但未融合；C級為黏膜破損在食管周徑＜75%；D級為黏膜破損在食管周徑≥75%[2]。但臨床工作中，部分患者內(nèi)鏡下僅表現(xiàn)為黏膜充血、水腫、粗糙，而無明確破損，此類“非糜爛性反流?。∟ERD）”占GERD的50%-70%，其黏膜改變在常規(guī)白光內(nèi)鏡下易被忽略[5]。從病理角度看，RE的黏膜損傷以黏膜上皮細(xì)胞壞死、固有層炎性細(xì)胞浸潤（中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞為主）、乳頭層增生及血管擴張為特征。早期輕度炎癥（LAA-B級）時，黏膜表層上皮的完整性尚未破壞，但細(xì)胞間隙增寬（＞10μm）、細(xì)胞連接蛋白（如緊密連接蛋白occludin）表達下調(diào)，這些微觀改變在常規(guī)內(nèi)鏡下無法識別，卻可能是癥狀產(chǎn)生和疾病進展的基礎(chǔ)[6]。因此，內(nèi)鏡評估不僅需觀察“宏觀破損”，還需捕捉“微觀異?！保つと旧沁B接宏觀與微觀的橋梁。常規(guī)內(nèi)鏡的局限性盡管白光內(nèi)鏡是RE診斷的首選工具，但其存在三大局限：1.分辨率不足：對平坦型糜爛、黏膜細(xì)微充血及BE的舌狀島不敏感，尤其對于肥胖、操作經(jīng)驗不足的醫(yī)師，易漏診早期病變[7]；2.主觀性強：對黏膜“發(fā)紅”“水腫”等輕微改變的判讀依賴醫(yī)師經(jīng)驗，不同觀察者間一致性較差（Kappa值僅0.4-0.6）[8]；3.靶向活檢盲目：常規(guī)內(nèi)鏡下對“可疑區(qū)域”的活檢缺乏明確邊界，導(dǎo)致活檢陽性率降低，尤其對BE的檢出率較染色內(nèi)鏡低30%-40%[9]。為克服這些局限，黏膜染色技術(shù)應(yīng)運而生。其通過物理吸附（如染料與細(xì)胞表面結(jié)合）或化學(xué)親和（如染料與DNA/RNA結(jié)合），放大黏膜微觀結(jié)構(gòu)的差異，使“隱性病變”顯性化，為精準(zhǔn)評估提供可能。04內(nèi)鏡下黏膜染色的原理與常用染料選擇黏膜染色的基本原理黏膜染色的核心是“病變-正?！别つθ玖系奈詹町?，這種差異源于黏膜的以下特性：1.上皮完整性：正常食管鱗狀上皮細(xì)胞間連接緊密，染料難以滲入；而炎癥或化生區(qū)域上皮細(xì)胞間隙增寬、細(xì)胞連接破壞，染料易沉積[10]；2.代謝活性：不典型增生或化生細(xì)胞的代謝活性高于正常細(xì)胞，對核染料的攝取能力增強（如甲苯胺藍）；3.表面結(jié)構(gòu)：胃小區(qū)形態(tài)（正常為規(guī)則網(wǎng)狀，RE時可模糊或消失）、黏液分泌（炎癥時黏液減少）影響染料的附著[11]。根據(jù)作用機制，染料可分為三類：吸收型染料（穿透細(xì)胞染色細(xì)胞結(jié)構(gòu)，如甲苯胺藍）、對比型染料（沉積于黏膜表面顯示形態(tài)，如靛胭脂）、反應(yīng)型染料（與細(xì)胞成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，如碘溶液）。不同染料適用于不同類型的RE評估，需根據(jù)臨床目的選擇。常用染料的特點與選擇碘溶液（Lugol碘）1-作用機制：碘與上皮細(xì)胞內(nèi)的糖原發(fā)生特異性反應(yīng)，正常鱗狀上皮因富含糖原呈棕褐色化生（如BE）或癌變上皮因糖原減少/消失呈不染色區(qū)（NCI）[12]；2-濃度與配制：常用1.2%-2.0%Lugol碘溶液（1g碘化鉀+2g碘+100ml蒸餾水），現(xiàn)配現(xiàn)用，避光保存；3-適用場景：RE伴BE篩查、早期食管癌及癌前病變識別。對于RE患者，若內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)食管下段黏膜橘紅色、黏膜血管模糊，可行碘染色，不染色區(qū)提示腸上皮化生或不典型增生，需靶向活檢[13]；4-局限性：對急性炎癥期（黏膜糜爛、滲出）可出現(xiàn)假陽性不染色（炎癥細(xì)胞消耗糖原），建議在炎癥控制后（停用PPI4周后）染色[14]。常用染料的特點與選擇甲苯胺藍（ToluidineBlue）-作用機制：堿性核染料，與細(xì)胞核內(nèi)的DNA磷酸基團結(jié)合，正常上皮細(xì)胞核染色淺，而炎癥、化生或癌變細(xì)胞因核/漿比增加、DNA含量增多呈深藍色[15]；-濃度與配制：0.1%-0.5%甲苯胺藍溶液（0.1g甲苯胺藍+100ml生理鹽水），過濾后使用；-適用場景：RE早期病變（如平坦型糜爛）、不典型增生的識別。對于常規(guī)內(nèi)鏡下黏膜粗糙但無破損的患者，甲苯胺藍可清晰顯示病變邊界，指導(dǎo)活檢[16]；-局限性：染色過深可掩蓋黏膜細(xì)節(jié)，需嚴(yán)格控制染色時間（1-2分鐘）；對口腔、咽喉部黏膜也有染色，術(shù)前需清潔口腔。3214常用染料的特點與選擇靛胭脂（IndigoCarmine）-作用機制：非吸收型對比染料，沉積于黏膜表面凹陷處，通過“負(fù)染色”凸顯黏膜微細(xì)形態(tài)（如胃小區(qū)形態(tài)、糜爛邊緣）[17]；-濃度與配制：0.1%-0.5%靛胭脂溶液（0.5g靛胭脂+100ml生理鹽水），充分搖勻；-適用場景：RE黏膜糜爛邊界評估、BE范圍確定。對于LAC-D級RE，靛胭脂可清晰顯示糜爛的深度及融合范圍，幫助判斷內(nèi)鏡下愈合情況[18]；-局限性：對平坦型病變敏感性低，需與吸收型染料聯(lián)合使用。常用染料的特點與選擇醋酸（AceticAcid）-作用機制：3%-5%醋酸可暫時改變細(xì)胞核的折光率，使不典型增生或癌變細(xì)胞核的形態(tài)更清晰（類似宮頸醋酸白試驗），對黏膜血管形態(tài)顯示更佳[19]；-適用場景：RE伴早期癌變的鑒別，尤其對于活檢證實的不典型增生患者，醋酸染色可明確病變范圍指導(dǎo)治療；-局限性：作用時間短（30-60秒），需快速觀察；對操作者經(jīng)驗要求較高。染料選擇原則：-優(yōu)先評估RE病變范圍與邊界：首選靛胭脂；-篩查BE或早期癌變：首選Lugol碘；-識別早期平坦型病變或輕度炎癥：首選甲苯胺藍；-聯(lián)合染色：推薦“碘+靛胭脂”或“甲苯胺藍+醋酸”，互補優(yōu)勢[20]。05反流性食管炎內(nèi)鏡下黏膜染色操作規(guī)范術(shù)前準(zhǔn)備患者準(zhǔn)備-病史評估：排除染料過敏史（如碘過敏者禁用Lugol碘）、嚴(yán)重凝血功能障礙（INR＞1.5，PLT＜50×10?/L）、食管靜脈曲張（染色后活檢可出血）[21]；-停藥時間：PPI停用2周以上（避免抑制胃酸后黏膜修復(fù)，掩蓋炎癥），抗凝藥/抗血小板藥停用5-7天（如阿司匹林、氯吡格雷）；-腸道準(zhǔn)備：檢查前禁食8小時，禁水2小時，避免胃內(nèi)容物反流影響視野；-知情同意：向患者解釋染色目的、流程及可能并發(fā)癥（如輕微不適、過敏反應(yīng)），簽署知情同意書。術(shù)前準(zhǔn)備器械準(zhǔn)備030201-內(nèi)鏡設(shè)備：電子胃鏡（推薦帶NBI窄帶光功能的內(nèi)鏡，染色后可切換NBI觀察微血管形態(tài)）、噴灑導(dǎo)管（前端可彎曲，便于通過賁門）；-染料配置：按前述方法配制染料，現(xiàn)配現(xiàn)用，避免沉淀；-輔助器械：活檢鉗、注射針（必要時標(biāo)記病變）、吸引器（及時清除多余染料）。術(shù)中操作流程常規(guī)內(nèi)鏡初探-先行白光內(nèi)鏡觀察：從食管入口至胃底，仔細(xì)觀察黏膜色澤、血管紋理、有無糜爛、潰瘍或狹窄，記錄LA分級，初步判斷染色區(qū)域[22]；-注意“隱匿病變”：重點關(guān)注食管下段（齒狀線上方3-5cm），此處是RE好發(fā)部位，也是BE常見區(qū)域。術(shù)中操作流程黏膜染色實施

-染料用量：Lugol碘5-10ml、甲苯胺藍2-5ml、靛胭脂10-15ml，根據(jù)病變范圍調(diào)整；-沖洗方法：用生理鹽水輕柔沖洗未結(jié)合的染料，避免用力過猛導(dǎo)致黏膜損傷，清晰顯示染色后形態(tài)[23]。-噴灑技巧：經(jīng)活檢孔道插入噴灑導(dǎo)管，距黏膜1-2cm，均勻噴灑染料，避免“集中噴灑”導(dǎo)致局部染色過深；-染色時間：碘溶液染色后需等待1-3分鐘（待充分反應(yīng)），甲苯胺藍1-2分鐘（避免過度染色），靛胭脂無需等待（立即觀察）；01020304術(shù)中操作流程染色后觀察與記錄A-靜態(tài)觀察：固定內(nèi)鏡，觀察黏膜顏色變化，重點記錄：B-不染色區(qū)（NCI）：邊界、大小、形態(tài)（片狀、地圖狀）；C-異常著色區(qū)：甲苯胺藍深染區(qū)、醋酸白區(qū)；D-黏膜微結(jié)構(gòu)：胃小區(qū)形態(tài)（規(guī)則網(wǎng)狀vs模糊紊亂）、糜爛邊界（清晰vs模糊）[24]；E-動態(tài)觀察：囑患者做吞咽動作，觀察黏膜形態(tài)變化（如BE的舌狀島隨吞咽移動）；F-圖像記錄：對典型病變拍照、錄像，包括白光內(nèi)鏡下、染色后及NBI模式下的圖像，便于對比分析。術(shù)中操作流程靶向活檢與病理送檢030201-活檢部位：對染色后異常區(qū)域（如NCI、深染區(qū)）多點活檢（至少4-6塊），包括“異常-正常”交界處；-活檢深度：避免過深（達黏膜肌層），防止出血或穿孔；-病理標(biāo)注：活檢標(biāo)本需標(biāo)記部位（如“食管下段后壁NCI”），用10%甲醛固定，注明“黏膜染色后活檢”，以便病理科醫(yī)師對應(yīng)[25]。術(shù)后處理030201-觀察患者：術(shù)后留觀30分鐘，有無腹痛、嘔血、黑便等并發(fā)癥；-飲食指導(dǎo)：2小時后可進溫涼流質(zhì)，避免過硬、過燙食物；-并發(fā)癥處理：若術(shù)中出血，立即用1:10000腎上腺素局部注射或電凝止血；過敏者予抗組胺藥物或激素治療。06染色后病變識別與判讀標(biāo)準(zhǔn)不同LA分級RE的染色表現(xiàn)-白光內(nèi)鏡：黏膜點狀/條狀發(fā)紅，糜爛≤5mm（A級）或5-10mm（B級），邊界模糊；1-靛胭脂染色：糜爛邊界清晰，周圍黏膜呈網(wǎng)狀染色，糜爛區(qū)因無染料沉積呈“負(fù)染色”；3-染色后：2-甲苯胺藍染色：炎癥區(qū)域細(xì)胞間隙增寬，染料滲入呈淺淡藍色，正常黏膜不著色或淺染[26]。41.LAA-B級（輕度RE）不同LA分級RE的染色表現(xiàn)2.LAC-D級（中重度RE）-白光內(nèi)鏡：糜爛融合，周徑＞50%（C級）或出現(xiàn)潰瘍、狹窄（D級）；-染色后：-靛胭脂染色：清晰顯示糜爛融合范圍及潰瘍邊緣，潰瘍底部因壞死組織呈深黑色；-Lugol碘染色：炎癥區(qū)域因糖原消耗呈不染色，正常黏膜呈棕褐色，有助于判斷潰瘍周圍有無BE[27]。特殊病變的染色表現(xiàn)Barrett食管（BE）-白光內(nèi)鏡：食管下段黏膜橘紅色，呈舌狀或環(huán)狀，血管紋理模糊；01-染色后：02-Lugol碘：BE黏膜因缺乏糖原呈不染色，與周圍棕褐色鱗狀上皮形成鮮明對比；03-甲苯胺藍：BE伴不典型增生時，化生細(xì)胞核增大呈深藍色，可識別“隱匿性BE”[28]。04特殊病變的染色表現(xiàn)早期食管癌及癌前病變-白光內(nèi)鏡：黏膜粗糙、糜爛、小結(jié)節(jié)，無明顯潰瘍；01-染色后：02-Lugol碘：不典型增生或原位癌呈明顯不染色，邊界清晰；03-醋酸：病變區(qū)呈“醋酸白”，血管形態(tài)紊亂（如扭曲、中斷）[29]。04染色結(jié)果判讀與報告規(guī)范在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容染色結(jié)果需結(jié)合白光內(nèi)鏡表現(xiàn)、NBI模式及病理結(jié)果綜合判讀，建議采用“三級報告系統(tǒng)”：在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容1.陰性：黏膜染色均勻，無異常著色或不染色區(qū)，病理提示輕度炎癥或正常；在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容2.陽性（低度風(fēng)險）：輕度不染色或淺淡著色，邊界模糊，病理提示中度炎癥或輕度異型增生；報告需包含：染色染料、病變部位、染色特征（大小、形態(tài)、邊界）、判讀結(jié)果及建議（如“隨訪”“內(nèi)鏡下治療”）。3.陽性（高度風(fēng)險）：明顯不染色或深著色，邊界清晰，病理提示重度異型增生或癌變[30]。07黏膜染色在反流性食管炎診療中的臨床價值提高早期病變檢出率，避免漏診常規(guī)內(nèi)鏡對NERD及輕度RE的漏診率高達20%-30%，而染色技術(shù)可將早期病變檢出率提高40%-50%[31]。例如，對于以“非典型癥狀”（如咽喉異物感、慢性咳嗽）為主要表現(xiàn)的GERD患者，黏膜染色可發(fā)現(xiàn)食管下段的片狀不染色區(qū)，病理證實為輕度RE伴腸上皮化生，從而明確診斷并指導(dǎo)治療。指導(dǎo)精準(zhǔn)治療與療效評估RE的治療目標(biāo)不僅在于緩解癥狀，更在于黏膜愈合。內(nèi)鏡下黏膜愈合（即LA分級0級）是預(yù)后良好的標(biāo)志，但常規(guī)內(nèi)鏡對“微小糜爛”的判斷易受主觀因素影響。染色技術(shù)可通過清晰顯示黏膜微結(jié)構(gòu)，客觀評估愈合情況：-治療中評估：PPI治療4周后，染色顯示糜爛邊界消失、黏膜染色均勻，提示黏膜愈合良好，可維持原劑量；若仍有不染色區(qū)，需調(diào)整劑量或聯(lián)用促動力藥[32]；-治療后隨訪：對于RE伴BE患者，每6-12個月行染色內(nèi)鏡隨訪，監(jiān)測BE長度及不染色區(qū)變化，及時發(fā)現(xiàn)異型增生。識別癌前病變，降低食管癌風(fēng)險RE長期反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致BE，進而發(fā)展為食管腺癌（EAC），其年癌變率為0.5%-1.0%[33]。染色內(nèi)鏡是篩查BE和早期EAC的關(guān)鍵手段：-研究顯示，Lugol碘染色可使BE檢出率提高3倍，對早期EAC的敏感性達85%-90%[34]；-對于染色后不染色區(qū)活檢證實的不典型增生，可行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）或射頻消融術(shù)（RFA），阻斷癌變進展?？蒲信c教學(xué)中的應(yīng)用價值黏膜染色能直觀顯示RE的黏膜病理改變，是臨床教學(xué)的重要工具。通過對比染色前后圖像，年輕醫(yī)師可快速掌握“正常-炎癥-化生-癌變”的黏膜演變特征。此外，染色圖像為RE的發(fā)病機制研究（如黏膜屏障功能、炎癥因子表達）提供了形態(tài)學(xué)依據(jù)，推動個體化治療的發(fā)展。08注意事項與并發(fā)癥防治染料使用的禁忌癥與慎用情況-絕對禁忌癥：對染料成分過敏（如碘過敏者禁用Lugol碘）、食管靜脈曲張（染色后活檢可導(dǎo)致大出血）、急性腐蝕性食管炎[35]；-慎用情況：凝血功能障礙（需糾正后再行染色）、嚴(yán)重心肺疾?。樽盹L(fēng)險）、妊娠期婦女（安全性數(shù)據(jù)不足）。常見并發(fā)癥及處理A1.黏膜刺激與疼痛：多由染料濃度過高或噴灑過快引起，術(shù)后可自行緩解，必要時予口服黏膜保護劑（如硫糖鋁）；B2.過敏反應(yīng)：表現(xiàn)為皮疹、呼吸困難，立即停止操作，予吸氧、抗組胺藥物（如氯雷他定）及激素（如地塞米松）；C3.出血：活檢后出血可予1:10000腎上腺素局部注射或電凝止血；D4.穿孔：罕見，多因活檢過深或操作粗暴，需急診手術(shù)[36]。質(zhì)量控制與規(guī)范化操作-設(shè)備維護：噴灑導(dǎo)管需定期清理，避免堵塞；內(nèi)鏡鏡頭保持清潔，確保圖像清晰；-標(biāo)準(zhǔn)化流程：建立術(shù)前-術(shù)中-術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化操作流程，減少主觀誤差。-人員培訓(xùn)：操作醫(yī)師需接受內(nèi)鏡染色專項培訓(xùn)，熟悉染料特性及操作技巧；09總結(jié)與展望總結(jié)與展望內(nèi)鏡下黏膜染色技術(shù)作為反流性食管炎診療的重要補充，通過放大黏膜微觀結(jié)構(gòu)差異，顯著提高了早期病變、BE及癌前病變的檢出率，為精準(zhǔn)診斷、個體化治療及預(yù)后評估提供了可靠依據(jù)。從碘溶液的糖原反應(yīng)到甲苯胺藍的核染色，從靛胭脂的形態(tài)凸顯到醋酸的血管顯示，不同染料各具優(yōu)勢，需根據(jù)臨床目的合理選擇。規(guī)范化的操作流程、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐凶x標(biāo)準(zhǔn)及并發(fā)癥防治意識，是確保染色技術(shù)安全有效的關(guān)鍵。展望未來，隨著“智能內(nèi)鏡”的發(fā)展，如電子染色內(nèi)鏡（FICE、NBI）、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（CLE）等技術(shù)的普及，黏膜染色將向“可視化、定量化、智能化”方向邁進。例如，通過AI算法自動識別染色圖像中的異常區(qū)域，減少人為判讀偏差；結(jié)合分子病理學(xué)技術(shù)，實現(xiàn)“染色-基因”聯(lián)合診斷，為RE的精準(zhǔn)治療開辟新路徑?？偨Y(jié)與展望作為一名消化內(nèi)鏡醫(yī)師，我始終認(rèn)為：技術(shù)的進步最終是為了患者。黏膜染色不僅是一項“工具”，更是一種“思維”——它提醒我們，在看似“正?！钡酿つは?，可能隱藏著疾病的蛛絲馬跡；只有秉持“精益求精、細(xì)節(jié)至上”的態(tài)度，才能讓每一次內(nèi)鏡檢查都成為患者健康的“守護盾”。未來，我們將繼續(xù)探索染色技術(shù)的優(yōu)化與創(chuàng)新，為胃食管反流病患者提供更優(yōu)質(zhì)、更精準(zhǔn)的診療服務(wù)。10參考文獻參考文獻[1]DentJ,El-SeragHB,WallanderMA,etal.Epidemiologyofgastroesophagealrefluxdisease:asystematicreview[J].Gut,2005,54(5):710-717.[2]LundellLR,DentJ,BennettJR,etal.Endoscopicassessmentofoesophagitis:clinicalandfunctionalcorrelatesandfurthervalidationoftheLosAngelesclassification[J].Gut,1999,45(2):172-180.參考文獻[3]FockKM,TalleyN,GohKL,etal.Asia-Pacificconsensusguidelinesongastroesophagealrefluxdisease[J].JGastroenterolHepatol,2004,19(Suppl1):S1-47.[4]SharmaP,WaniS,BansalA,etal.TheAmericanCollegeofGastroenterologyconsensusstatementontheuseofendoscopicbiopsyfortheevaluationofBarrett'sesophagus[J].AmJGastroenterol,2016,111(1):31-42.參考文獻[5]KandulskiA,Weismuelle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