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胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形產(chǎn)前診斷方案演講人04/產(chǎn)前診斷技術(shù)體系03/胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的概述02/引言:胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的臨床意義與診斷挑戰(zhàn)01/胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形產(chǎn)前診斷方案06/倫理與心理支持05/產(chǎn)前診斷流程與多學(xué)科協(xié)作模式08/總結(jié)與展望07/案例分析與經(jīng)驗(yàn)總結(jié)目錄01胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形產(chǎn)前診斷方案02引言:胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的臨床意義與診斷挑戰(zhàn)引言:胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的臨床意義與診斷挑戰(zhàn)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CentralNervousSystem,CNS)畸形是胎兒結(jié)構(gòu)畸形中最常見的類型之一,發(fā)病率約為1‰-3‰活產(chǎn)兒,在死胎、死產(chǎn)及圍產(chǎn)兒死亡中占比高達(dá)20%-30%。這類畸形包括神經(jīng)管缺陷(如無腦兒、脊柱裂)、腦積水、胼胝體發(fā)育不全、Dandy-Walker綜合征、全前腦畸形等,可導(dǎo)致患兒終身殘疾(如智力障礙、癲癇、癱瘓、大小便失禁等),不僅給家庭帶來沉重的照護(hù)負(fù)擔(dān),也消耗大量醫(yī)療資源。作為產(chǎn)科、超聲科、遺傳科及小兒神經(jīng)科等多學(xué)科協(xié)作的焦點(diǎn),胎兒CNS畸形的早期、準(zhǔn)確診斷是改善圍產(chǎn)兒結(jié)局、實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在我的臨床工作中,曾遇到一位孕24周的孕婦,超聲提示“胎兒顱骨光環(huán)連續(xù)性中斷,可見“檸檬頭”征,小腦形態(tài)異常呈“香蕉小腦”,合并脊柱骶尾部可見連續(xù)性中斷伴囊性包塊”。引言:胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的臨床意義與診斷挑戰(zhàn)結(jié)合血清學(xué)甲胎蛋白(AFP)顯著升高,最終診斷為開放性脊柱裂并Arnold-Chiari畸形。當(dāng)夫婦倆拿到報(bào)告時(shí),母親的眼淚和父親緊握的拳頭讓我深刻體會(huì)到:每一次產(chǎn)前診斷報(bào)告,不僅是一份醫(yī)學(xué)文書,更是一個(gè)家庭的命運(yùn)轉(zhuǎn)折。因此,構(gòu)建一套科學(xué)、規(guī)范、人性化的產(chǎn)前診斷方案,既需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)募夹g(shù)支撐,也需要人文關(guān)懷的溫度。03胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的概述1定義與分類胎兒CNS畸形是指胎兒在胚胎發(fā)育過程中,由于遺傳、環(huán)境或兩者共同作用導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)或功能異常。根據(jù)畸形發(fā)生的部位與時(shí)期,可分為:-神經(jīng)管缺陷(NeuralTubeDefects,NTDs):最常見的一類,占CNS畸形的40%-50%,包括開放性(如無腦兒、開放性脊柱裂)和閉合性(如隱性脊柱裂、顱裂)兩類,主要因神經(jīng)管閉合失?。ㄅ咛サ?-4周)所致。-腦室系統(tǒng)異常:如腦積水(側(cè)腦室、第三腦室或第四腦室擴(kuò)張)、透明隔缺如/囊腫等,多與腦脊液循環(huán)障礙(如中腦導(dǎo)水管狹窄)或腦實(shí)質(zhì)發(fā)育異常相關(guān)。-顱腦畸形:包括全前腦畸形(端腦未完全分裂,如無葉全前腦、葉狀全前腦)、胼胝體發(fā)育不全/缺失、小腦發(fā)育不全(如Dandy-Walker綜合征、小腦蚓部發(fā)育不良)、小腦扁桃體下疝畸形(Arnold-Chiari畸形)等,涉及前腦、中腦、后腦的分化障礙。1定義與分類-神經(jīng)元遷移異常:如腦回畸形(巨腦回、多小腦回)、灰質(zhì)異位等,源于神經(jīng)元從生發(fā)基質(zhì)遷移至皮層過程中的障礙,常伴發(fā)癲癇與智力障礙。-腦腫瘤:如畸胎瘤、星形細(xì)胞瘤等,雖罕見但可壓迫腦組織導(dǎo)致顱內(nèi)高壓。2流行病學(xué)與危險(xiǎn)因素-流行病學(xué)特征:全球NTDs發(fā)病率約為5-10/萬活產(chǎn)兒,我國(guó)北方地區(qū)高于南方(可能與葉酸缺乏、環(huán)境因素有關(guān));腦積水發(fā)病率約為1-3/萬活產(chǎn)兒,男女比例約2:1;全前腦畸形發(fā)病率約為1-2/萬活產(chǎn)兒,與染色體異常(如13三體、18三體)密切相關(guān)。-危險(xiǎn)因素:-遺傳因素:既往生育過CNS畸形胎兒者再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加2%-5%;染色體異常(如21三體、18三體)或單基因?。ㄈ缂易逍约怪严嚓P(guān)的MTHFR基因突變)患者風(fēng)險(xiǎn)升高。-環(huán)境因素:孕早期葉酸缺乏(增加NTDs風(fēng)險(xiǎn))、母親患糖尿?。ǜ哐侵律窠?jīng)管畸形)、接觸致畸物(如酒精、抗癲癇藥物、農(nóng)藥)、發(fā)熱(孕早期體溫≥39℃)等。-營(yíng)養(yǎng)因素:葉酸、維生素B12、鋅等缺乏,影響神經(jīng)管閉合與DNA合成。04產(chǎn)前診斷技術(shù)體系產(chǎn)前診斷技術(shù)體系胎兒CNS畸形的產(chǎn)前診斷需結(jié)合影像學(xué)、遺傳學(xué)、血清學(xué)等多維度技術(shù),遵循“無創(chuàng)篩查→精準(zhǔn)診斷→產(chǎn)前咨詢”的階梯式原則。以下從技術(shù)原理、臨床應(yīng)用及局限性三方面展開。1影像學(xué)診斷技術(shù)1.1超聲檢查:一線篩查與診斷工具超聲是胎兒CNS畸形產(chǎn)前診斷的首選方法,具有無創(chuàng)、實(shí)時(shí)、可重復(fù)、成本低等優(yōu)勢(shì),其診斷效能依賴于孕周、儀器設(shè)備及操作者經(jīng)驗(yàn)。-早孕期超聲(11-13??周):重點(diǎn)觀察“顱骨光環(huán)”(孕11周可辨認(rèn))、側(cè)腦室(正常寬度<2.5mm)、小腦(孕12周可見小腦半球)及NT厚度(<3mm)。異常征象包括“NT增厚伴腦室擴(kuò)張”“小腦形態(tài)異常”等,需提示進(jìn)一步行NIPT或絨毛穿刺染色體檢查。-中孕期系統(tǒng)超聲(18-24周):CNS篩查的“黃金時(shí)期”,需按國(guó)際指南(如ISUOG、中國(guó)產(chǎn)前診斷技術(shù)規(guī)范)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)切面檢查:1影像學(xué)診斷技術(shù)1.1超聲檢查:一線篩查與診斷工具-橫切面:丘腦水平(觀察側(cè)腦室前角、第三腦室)、側(cè)腦室水平(測(cè)量側(cè)腦室寬度,正?!?0mm,10-15mm為輕度擴(kuò)張,≥15mm為重度擴(kuò)張)、小腦橫切面(觀察小腦半球、蚓部,第四腦室寬度<4mm)、后顱窩池(孕20周前<8mm,孕20周后<10mm)。-矢狀切面:觀察胼胝體(孕20周后可清晰顯示,呈“低回聲帶”)、小腦蚓部(形態(tài)飽滿、無缺失)、脊柱(連續(xù)性、椎體排列)。-冠狀切面:觀察透明隔(孕20周后應(yīng)存在,兩側(cè)腦室間低回聲帶)、側(cè)腦室體部。-關(guān)鍵超聲標(biāo)志物:-“檸檬頭”征:顱骨內(nèi)陷,提示開放性NTDs(敏感性80%-90%);1影像學(xué)診斷技術(shù)1.1超聲檢查:一線篩查與診斷工具-晚孕期超聲(28-34周):對(duì)中孕期未發(fā)現(xiàn)的晚發(fā)畸形(如腦積水進(jìn)展、胼胝體發(fā)育不全遲發(fā)顯現(xiàn))進(jìn)行補(bǔ)充評(píng)估,同時(shí)評(píng)估腦溝回發(fā)育(如腦回形態(tài)、皮質(zhì)厚度)。-“香蕉小腦”征:小腦下蚓部變細(xì)、向前移位,伴后顱窩池消失,提示Arnold-Chiari畸形(常合并開放性脊柱裂);-“露腦畸形”/“無腦兒”:顱骨缺失,腦組織直接浸泡于羊水中,孕12周后可診斷。-“檸檬頭+香蕉小腦”聯(lián)合征:開放性脊柱裂的特異性征象(陽性預(yù)測(cè)值>95%);-局限性:受胎位、羊水量、孕婦肥胖、操作者經(jīng)驗(yàn)影響,對(duì)微小畸形(如局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良)、閉合性NTDs的診斷敏感性較低(約60%-70%)。1影像學(xué)診斷技術(shù)1.2磁共振成像(MRI):超聲的重要補(bǔ)充當(dāng)超聲檢查可疑或無法明確診斷時(shí),胎兒MRI是重要的補(bǔ)充手段,尤其在評(píng)估腦實(shí)質(zhì)、后顱窩結(jié)構(gòu)及脊柱方面具有優(yōu)勢(shì)。-檢查時(shí)機(jī):建議孕24周后(腦實(shí)質(zhì)髓鞘化基本完成),此時(shí)T1WI、T2WI信號(hào)對(duì)比清晰,可更好區(qū)分灰白質(zhì)。-成像序列:?jiǎn)未渭ぐl(fā)快速自旋回波(SSFSE)T2WI(胎兒MRI首選,運(yùn)動(dòng)偽影少)、快速梯度回波(FFE)T1WI(觀察出血、鈣化)、擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI,評(píng)估腦組織缺血)。-臨床應(yīng)用:-超聲可疑腦積水:MRI可明確腦積水類型(梗阻性/交通性)、梗阻部位(如中腦導(dǎo)水管狹窄、第四腦室中孔閉鎖),評(píng)估腦室周圍白質(zhì)是否變薄(提示腦實(shí)質(zhì)損傷);1影像學(xué)診斷技術(shù)1.2磁共振成像(MRI):超聲的重要補(bǔ)充21-后顱窩畸形:超聲對(duì)Dandy-Walker綜合征的小腦蚓部發(fā)育不良顯示不佳,MRI可清晰顯示小腦蚓部缺失、第四腦室囊性擴(kuò)張(“囊袋狀”后顱窩池);-局限性:檢查費(fèi)用較高、耗時(shí)較長(zhǎng)(30-40分鐘),對(duì)孕周<24周者因腦組織含水量高,分辨率有限;幽閉恐懼癥或體內(nèi)有金屬植入物者禁用。-脊柱畸形:對(duì)脊柱裂合并脊髓拴系、脊膜脊髓膨出、脊髓縱裂等,MRI可直觀顯示脊髓圓錐位置、椎管內(nèi)結(jié)構(gòu),指導(dǎo)產(chǎn)后手術(shù)方案制定。32遺傳學(xué)診斷技術(shù)2.1染色體核型分析:經(jīng)典染色體異常的“金標(biāo)準(zhǔn)”-技術(shù)原理:通過培養(yǎng)羊水絨毛或臍血細(xì)胞,G顯帶后分析染色體數(shù)目與結(jié)構(gòu),分辨率約5-10Mb。-適應(yīng)癥:超聲提示CNS畸形合并其他結(jié)構(gòu)異常(如唇腭裂、心臟畸形)、NTDs、全前腦畸形等,需排除染色體非整倍體(如21三體、18三體)或大片段結(jié)構(gòu)異常(如22q11.2缺失綜合征)。-局限性:培養(yǎng)周期長(zhǎng)(7-14天),無法檢測(cè)微小結(jié)構(gòu)變異(<5Mb)及單基因突變。2遺傳學(xué)診斷技術(shù)2.1染色體核型分析:經(jīng)典染色體異常的“金標(biāo)準(zhǔn)”3.2.2染色體微陣列分析(CMA):高分辨率染色體異常檢測(cè)-技術(shù)原理:基于芯片技術(shù),檢測(cè)全基因組DNA拷貝數(shù)變異(CNVs),分辨率達(dá)50-100kb,可發(fā)現(xiàn)核型分析無法識(shí)別的微缺失/微重復(fù)綜合征。-臨床應(yīng)用:-孤立性CNS畸形:如單純性胼胝體發(fā)育不全,CMA可檢出16p13.3缺失(與MCA/MR綜合征相關(guān))、1q21.1缺失等;-合并其他畸形:如全前腦畸形合并唇腭裂,CMA可檢出13三體、18三體或7q11.23缺失(Williams綜合征);-陰性核型CNS畸形:約10%-15%的核型陰性CNS畸形可通過CMA檢出致病性CNVs(如15q11-q13缺失與Prader-Willi綜合征相關(guān))。2遺傳學(xué)診斷技術(shù)2.1染色體核型分析:經(jīng)典染色體異常的“金標(biāo)準(zhǔn)”-局限性:無法檢測(cè)平衡易位、倒位等染色體結(jié)構(gòu)異常,以及三體嵌合(需結(jié)合FISH驗(yàn)證)。2遺傳學(xué)診斷技術(shù)2.3全外顯子組測(cè)序(WES):?jiǎn)位虿〉木珳?zhǔn)診斷-技術(shù)原理:捕獲并測(cè)序全部外顯子區(qū)域(占人類基因組1%,與85%的致病突變相關(guān)),通過生物信息學(xué)分析篩選致病變異。-適應(yīng)癥:超聲提示特征性單基因病相關(guān)CNS畸形(如小頭畸形伴皮質(zhì)發(fā)育不良、Joubert綜合征、Miller-Dieker綜合征等),或CMA陰性但高度懷疑遺傳性疾病(如家族性CNS畸形史)。-臨床應(yīng)用:-LIS1基因突變:可導(dǎo)致“平滑腦”(lissencephaly),表現(xiàn)為腦回缺失、腦皮質(zhì)增厚,常伴難治性癲癇;-TUBA1A基因突變:與“小頭畸形、胼胝體發(fā)育不全、腦干畸形”相關(guān),是常見的微管蛋白相關(guān)單基因病。2遺傳學(xué)診斷技術(shù)2.3全外顯子組測(cè)序(WES):?jiǎn)位虿〉木珳?zhǔn)診斷-局限性:檢測(cè)成本較高,存在“變異意義未明”(VUS)的解讀難題;需結(jié)合家系驗(yàn)證(父母及先證者)。2遺傳學(xué)診斷技術(shù)2.4無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)(NIPT):篩查技術(shù)的拓展傳統(tǒng)NIPT主要篩查21、18、13三體及性染色體非整倍體,近年來針對(duì)CNS畸形相關(guān)微缺失綜合征(如22q11.2缺失、1p36缺失)的NIPT-plus技術(shù)逐步應(yīng)用于臨床,對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的初篩價(jià)值較高,但不可作為診斷依據(jù),需結(jié)合侵入性產(chǎn)前診斷。3血清學(xué)與生化標(biāo)志物檢測(cè)3.1母血清甲胎蛋白(MS-AFP)21-原理:開放性NTDs時(shí),胎兒血清AFP通過神經(jīng)管缺口進(jìn)入羊水,再通過胎盤屏障進(jìn)入母血,導(dǎo)致MS-AFP顯著升高(正常值<2.5MOM,開放性脊柱裂可升高5-10倍)。-局限性:對(duì)閉合性NTDs、腦積水等其他CNS畸形的篩查價(jià)值有限,且受孕婦體重、孕周、糖尿病等因素影響。-臨床應(yīng)用:孕15-20周(最佳16-18周)篩查開放性NTDs,結(jié)合超聲可提高診斷敏感性(達(dá)90%以上)。33血清學(xué)與生化標(biāo)志物檢測(cè)3.2羊水AFP與乙酰膽堿酯酶(AChE)當(dāng)MS-AFP升高時(shí),需行羊膜腔穿刺檢測(cè)羊水AFP與AChE:羊水AFP升高+羊水AChE陽性,可確診開放性NTDs(特異性>99%);AChE陰性則可能為其他原因(如臍膨出、腹壁裂)所致AFP升高。05產(chǎn)前診斷流程與多學(xué)科協(xié)作模式1階梯式診斷流程根據(jù)孕周、超聲篩查結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)分層,構(gòu)建“三階梯”診斷流程:1階梯式診斷流程1.1第一階梯:孕早期至中孕期常規(guī)篩查1-孕早期(11-13??周):NT超聲+早孕期血清學(xué)(PAPP-A、freeβ-hCG),初步篩查染色體異常及NTDs風(fēng)險(xiǎn)。2-中孕期(18-24周):系統(tǒng)超聲(CNS專項(xiàng)篩查)+血清學(xué)(MS-AFP、freeβ-hCG、uE3),聯(lián)合“早中孕期聯(lián)合篩查”評(píng)估胎兒風(fēng)險(xiǎn)。3-轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn):超聲提示CNS畸形(如側(cè)腦室擴(kuò)張≥10mm、NTDs征象)、血清學(xué)AFP≥2.5MOM,需轉(zhuǎn)診至產(chǎn)前診斷中心。1階梯式診斷流程1.2第二階梯:產(chǎn)前診斷中心精準(zhǔn)評(píng)估-影像學(xué)升級(jí):對(duì)超聲可疑病例,24周前行胎兒MRI(如孕18周超聲提示“后顱窩池增大”,MRI排除Dandy-Walker綜合征);≥24周行詳細(xì)MRI評(píng)估。-遺傳學(xué)檢測(cè):根據(jù)畸形類型選擇檢測(cè)方案:-孤立性NTDs:核型分析+CMA(排除染色體異常);-多發(fā)畸形:直接行CMA+WES;-家族史陽性:WES+家系驗(yàn)證。-侵入性操作:羊膜腔穿刺(孕16-22周,最佳18-20周)或絨毛穿刺(孕10-13周),獲取胎兒細(xì)胞進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)。1階梯式診斷流程1.3第三階梯:多學(xué)科會(huì)診與產(chǎn)前咨詢由產(chǎn)科、超聲科、遺傳科、小兒神經(jīng)科、新生兒外科、心理科組成MDT團(tuán)隊(duì),結(jié)合影像學(xué)、遺傳學(xué)結(jié)果,評(píng)估胎兒預(yù)后(如生存率、殘疾風(fēng)險(xiǎn)、生活質(zhì)量),向夫婦雙方詳細(xì)告知診斷依據(jù)、治療可能性及預(yù)后,共同制定妊娠管理方案(繼續(xù)妊娠、終止妊娠或?qū)m內(nèi)治療)。2多學(xué)科協(xié)作(MDT)的核心作用-產(chǎn)科:評(píng)估孕婦身體狀況,制定分娩計(jì)劃(如剖宮產(chǎn)時(shí)機(jī),合并腦積水者需避免產(chǎn)道壓迫致顱內(nèi)出血);01-超聲科:動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)胎兒CNS結(jié)構(gòu)變化(如腦積水是否進(jìn)展),提供精準(zhǔn)影像學(xué)依據(jù);02-遺傳科:解讀遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果,進(jìn)行再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,指導(dǎo)再生育方案(如葉酸補(bǔ)充、三代試管嬰兒);03-小兒神經(jīng)科/外科:評(píng)估產(chǎn)后手術(shù)干預(yù)時(shí)機(jī)與效果(如脊柱裂患兒生后24小時(shí)內(nèi)行脊髓拴松解術(shù)可改善神經(jīng)功能);04-心理科:對(duì)診斷陽性孕婦進(jìn)行心理疏導(dǎo),緩解焦慮、抑郁情緒,幫助家庭做出理性決策。0506倫理與心理支持1知情同意與倫理原則產(chǎn)前診斷涉及生命倫理問題,需嚴(yán)格遵循“自主、不傷害、有利、公正”原則:-知情同意:在侵入性操作前,向孕婦及家屬充分說明檢查目的、風(fēng)險(xiǎn)(如羊穿流產(chǎn)率約0.5%-1%)、局限性及替代方案,簽署知情同意書;-自主選擇:尊重夫婦雙方的生育選擇權(quán),不強(qiáng)迫終止妊娠或繼續(xù)妊娠;-隱私保護(hù):妥善保管胎兒信息,避免非相關(guān)人員泄露。2產(chǎn)前診斷結(jié)果的心理干預(yù)-陽性結(jié)果:約70%的夫婦在得知胎兒CNS畸形后會(huì)出現(xiàn)急性應(yīng)激反應(yīng)(否認(rèn)、憤怒、自責(zé)),需心理科介入,通過共情式溝通、預(yù)后數(shù)據(jù)解讀(如部分輕度腦積水胎兒出生后可正常發(fā)育)幫助家庭建立理性認(rèn)知;-決策支持:對(duì)猶豫是否終止妊娠者,提供“預(yù)后模擬案例”(如類似畸形患兒的生存質(zhì)量數(shù)據(jù)),輔助決策;-產(chǎn)后支持:對(duì)選擇繼續(xù)妊娠者,鏈接新生兒科、康復(fù)科資源,制定產(chǎn)后隨訪與干預(yù)計(jì)劃,減輕家庭照護(hù)壓力。07案例分析與經(jīng)驗(yàn)總結(jié)1案例一:開放性脊柱裂的早期診斷與干預(yù)病史:孕28歲,G1P0,孕16周MS-AFP5.2MOM(>2.5MOM),孕22周超聲提示“骶尾部脊柱連續(xù)性中斷,可見3cm×2cm囊性包塊,顱內(nèi)見‘檸檬頭’‘香蕉小腦’征”。診斷流程:1.超聲提示開放性脊柱裂合并Arnold-Chiari畸形,轉(zhuǎn)診產(chǎn)前診斷中心;2.孕24周胎兒MRI:骶脊膜膨出,小腦扁桃體下疝,側(cè)腦室輕度擴(kuò)張(12mm);3.羊膜腔穿刺:羊水AFP8.0MOM,AChE陽性;核型分析46,XX,C1案例一:開放性脊柱裂的早期診斷與干預(yù)MA未見異常。MDT決策:診斷為開放性脊柱裂(L3-L4),預(yù)后評(píng)估:生后需多次手術(shù)(脊柱修補(bǔ)、腦積水-腹腔分流術(shù)),下肢可能癱瘓,大小便失禁,智力多正常。夫婦選擇終止妊娠,病理結(jié)果與產(chǎn)前診斷一致。經(jīng)驗(yàn)總結(jié):MS-AFP聯(lián)合超聲“檸檬頭+香蕉小腦”征是開放性脊柱裂的典型表現(xiàn),MRI可明確脊髓損傷程度,羊水AChE是確診關(guān)鍵;早期診斷可避免晚孕期不必要的心理與身體負(fù)擔(dān)。2案例二:孤立性側(cè)腦室擴(kuò)張的預(yù)后評(píng)估病史:孕30歲,G2P1,孕24周超聲提示“左側(cè)側(cè)腦室寬度12mm(輕度擴(kuò)張),右側(cè)腦室8mm,胼胝體、小腦形態(tài)正常,羊水指數(shù)150mm”。診斷流程:1.孕26周復(fù)查超聲:左側(cè)側(cè)腦室寬度11m
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