中國醫(yī)科大學(xué)2026年7月《新藥研究與開發(fā)(本科)》作業(yè)考核試題及答案一、單項選擇題（每題1分，共30分。每題只有一個最佳答案，請將正確選項的字母填在括號內(nèi)）1.根據(jù)ICHM4通用技術(shù)文件（CTD）格式，模塊3“質(zhì)量”部分首次提交時必須包含的“3.2.S”subsection是（）A.原料藥穩(wěn)定性數(shù)據(jù)B.原料藥工藝驗證報告C.原料藥基本信息與生產(chǎn)廠商D.原料藥毒理學(xué)總結(jié)答案：C2.在創(chuàng)新藥IND申請中，F(xiàn)DA推薦的“PreIND會議”最佳召開時間為擬遞交IND前（）A.1個月B.3個月C.6個月D.12個月答案：B3.下列關(guān)于生物標(biāo)記物（biomarker）替代終點（surrogateendpoint）的表述，錯誤的是（）A.替代終點需經(jīng)臨床獲益驗證B.替代終點可縮短臨床試驗周期C.所有生物標(biāo)記物均可直接作為替代終點D.替代終點可降低樣本量答案：C4.用于早期臨床藥代動力學(xué)預(yù)測的異速縮放（allometricscaling）公式中，清除率CL與體重BW的關(guān)系通常表示為（）A.CL＝a·BWB.CL＝a·BW^0.75C.CL＝a·BW^1.0D.CL＝a·log(BW)答案：B5.在抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）開發(fā)中，決定“旁觀者效應(yīng)”強(qiáng)弱的關(guān)鍵參數(shù)是（）A.抗體親和力B.藥物抗體比（DAR）C.連接子血漿穩(wěn)定性D.細(xì)胞毒藥物膜通透性答案：D6.根據(jù)《中國藥典》2025版，注射用無菌制劑的可見異物檢查光照度要求為（）A.1000–1500lxB.2000–2500lxC.3000–3750lxD.4000–5000lx答案：C7.在藥物晶體學(xué)研究中，下列哪種技術(shù)可直接測定絕對構(gòu)型（）A.PXRDB.DSCC.單晶X射線衍射（CuKα）D.拉曼光譜答案：C8.關(guān)于基因治療產(chǎn)品CMC要點，下列說法正確的是（）A.復(fù)制型病毒（RCV）檢測只需在終產(chǎn)品進(jìn)行B.載體基因組滴度可用qPCR測定C.宿主細(xì)胞DNA殘留限度統(tǒng)一為≤10ng/劑D.無菌檢查可替代支原體檢查答案：B9.在免疫原性多層級評估策略中，首選篩查試驗為（）A.細(xì)胞中和抗體試驗B.競爭性配體結(jié)合試驗C.電化學(xué)發(fā)光橋接試驗D.表面等離子共振試驗答案：C10.用于支持首次人體（FIH）試驗的毒理學(xué)種屬選擇原則，不包括（）A.與人體靶點序列同源性≥80%B.出現(xiàn)與預(yù)期人體一致的藥理活性C.代謝譜與人相似D.必須采用靈長類動物答案：D11.根據(jù)ICHQ3D，口服制劑中鉛（Pb）的每日允許暴露量（PDE）為（）A.5μg/dayB.10μg/dayC.15μg/dayD.30μg/day答案：A12.在模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)（MIDD）中，用于描述靶點占據(jù)與效應(yīng)關(guān)系的常用模型是（）A.間接響應(yīng)模型B.最大效應(yīng)模型（Emax）C.轉(zhuǎn)導(dǎo)模型D.信號傳導(dǎo)模型答案：B13.關(guān)于兒科制劑開發(fā)，下列哪種技術(shù)最適合用于苦味掩蔽（）A.熱熔擠出B.離子交換樹脂包載C.微丸包衣D.噴霧干燥答案：B14.在雙特異性抗體平臺中，防止重輕鏈錯配的首選結(jié)構(gòu)設(shè)計是（）A.CrossMabB.BiTEC.TandAbD.DVDIg答案：A15.根據(jù)ICHS7B，hERG抑制IC50與臨床最大游離血漿濃度Cmax的比值大于多少倍時，可認(rèn)為風(fēng)險較低（）A.10B.30C.50D.100答案：B16.用于mRNA疫苗脂質(zhì)納米顆粒（LNP）處方的關(guān)鍵陽離子脂質(zhì)是（）A.DLinMC3DMAB.DOPEC.DPPCD.Cholesterol答案：A17.在藥品注冊分類中，境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市藥品屬于（）A.3類B.4類C.5.1類D.5.2類答案：A18.關(guān)于真實世界證據(jù)（RWE）支持監(jiān)管決策，下列哪項不屬于FDA認(rèn)可的RWE來源（）A.電子健康記錄（EHR）B.醫(yī)保索賠數(shù)據(jù)庫C.社交媒體推文D.疾病登記庫答案：C19.在抗體工程化中，降低免疫原性的“去免疫”策略首選（）A.嵌合化B.人源化C.全人源D.駱駝化答案：B20.用于PROTAC分子設(shè)計的“l(fā)inker”化學(xué)性質(zhì)，下列哪項最常用（）A.硫醚B.酰胺C.PEGD.磺酸酯答案：C21.根據(jù)ICHQ5E，生物制品可比性研究中，若工藝變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，應(yīng)首先（）A.直接開展III期臨床B.評估雜質(zhì)安全性C.拒絕變更D.僅做加速穩(wěn)定性答案：B22.在細(xì)胞治療產(chǎn)品放行中，快速檢測微生物污染的金標(biāo)準(zhǔn)方法是（）A.傳統(tǒng)14天培養(yǎng)法B.流式細(xì)胞術(shù)C.基于16SrRNA的NGSD.自動化血培養(yǎng)系統(tǒng)答案：A23.關(guān)于AI輔助藥物設(shè)計（AIDD），下列算法最適合用于分子生成的是（）A.RandomForestB.GANC.SVMD.Kmeans答案：B24.在溶出曲線相似性評價中，f2因子要求變異系數(shù)（CV）早期點不超過（）A.10%B.15%C.20%D.30%答案：C25.用于評價口服藥物吸收風(fēng)險的BCS分類中，高溶解性的定義是（）A.最高劑量在250mlpH1–6.8內(nèi)完全溶解B.最高劑量在500mlpH1–7.5內(nèi)完全溶解C.最高劑量在250mlpH1–7.5內(nèi)完全溶解D.最高劑量在100mlpH1–6.8內(nèi)完全溶解答案：A26.在抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC）檢測中，最常用的效應(yīng)細(xì)胞是（）A.NK92CD16B.JurkatC.THP1D.CHO答案：A27.關(guān)于藥品專利鏈接制度，下列哪項屬于中國2025年修訂后新增內(nèi)容（）A.專利期延長B.專利挑戰(zhàn)成功后12個月獨占期C.試驗數(shù)據(jù)保護(hù)D.簡化新藥申請答案：B28.在納米藥物DMPK研究中，測定組織分布最可靠的方法是（）A.LCMS/MSB.ICPMSC.熒光標(biāo)記成像D.放射標(biāo)記整體自顯影（QWBA）答案：D29.關(guān)于基因編輯脫靶風(fēng)險評估，下列技術(shù)靈敏度最高的是（）A.T7E1B.GUIDEseqC.PCRRFLPD.Surveyor答案：B30.在藥品生命周期管理中，實施“質(zhì)量源于設(shè)計”（QbD）的最終目標(biāo)是（）A.降低生產(chǎn)成本B.提高產(chǎn)率C.建立設(shè)計空間并確保質(zhì)量可控D.減少檢驗批次答案：C二、配伍選擇題（每題1分，共20分。每組試題共用五個備選答案，每個答案可重復(fù)選用，也可不選用）【31–35】備選答案：A.0期試驗B.I期試驗C.II期試驗D.III期試驗E.IV期試驗31.首次用于人體，主要評價藥代動力學(xué)與耐受性（）32.通常采用隨機(jī)對照，用于確證性療效評價（）33.微劑量研究，受試者不超過15人（）34.通常采用隊列擴(kuò)展，用于劑量探索（）35.真實世界研究中，RWS主要發(fā)生在（）答案：31B32D33A34C35E【36–40】備選答案：A.離子對色譜B.手性色譜C.體積排阻色譜D.親水作用色譜E.反相色譜36.測定重組蛋白聚集體（）37.分離對映異構(gòu)體雜質(zhì)（）38.測定高極性核苷類似物（）39.測定含磷酸基團(tuán)前藥（）40.常規(guī)小分子有關(guān)物質(zhì)（）答案：36C37B38D39A40E【41–45】備選答案：A.溶酶體逃逸B.核孔復(fù)合體識別C.內(nèi)含體釋放D.網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)內(nèi)吞E.小窩蛋白介導(dǎo)內(nèi)吞41.AAV2進(jìn)入細(xì)胞主要依賴（）42.LNPmRNA胞質(zhì)釋放關(guān)鍵步驟（）43.寡核苷酸硫代磷酸酯進(jìn)入細(xì)胞后需（）44.直徑>100nm脂質(zhì)體主要內(nèi)吞途徑（）45.核定位信號肽需（）答案：41D42A43C44E45B【46–50】備選答案：A.藍(lán)白篩選B.抗生素壓力C.光激活表達(dá)D.CRISPRiE.Teton系統(tǒng)46.原核克隆常用（）47.哺乳動物可誘導(dǎo)表達(dá)常用（）48.抑制轉(zhuǎn)錄但不切割DNA（）49.需要四環(huán)素存在才關(guān)閉表達(dá)（）50.利用DEACM偶氮苯調(diào)控（）答案：46A47E48D49E50C三、多項選擇題（每題2分，共20分。每題至少有兩個正確答案，多選少選均不得分）51.下列屬于ICHQ6A規(guī)定的“新原料藥”常規(guī)檢測項目的是（）A.外觀B.鑒別C.含量D.粒度分布E.微生物限度答案：ABCE52.關(guān)于抗體藥物Fc工程化改造目的，正確的有（）A.增強(qiáng)ADCCB.降低免疫原性C.延長半衰期D.降低補(bǔ)體激活E.增強(qiáng)與FcRn親和力答案：ACDE53.下列可用于評價藥物心臟毒性的體外模型有（）A.hERG通道B.iPSC衍生心肌細(xì)胞C.Langendorff離體心臟D.斑馬魚胚胎E.Purkinje纖維答案：ABCDE54.關(guān)于口服固體制劑防潮包裝，正確的有（）A.泡罩鋁箔水蒸氣透過率≤0.5g/m2·dayB.可加入干燥劑C.可采用Aclar?高阻隔膜D.雙鋁包裝無需干燥劑E.瓶口需加感應(yīng)墊片答案：ABCE55.下列屬于FDA“突破性療法認(rèn)定”審評特點的有（）A.滾動審評B.優(yōu)先審評券C.多學(xué)科集中審評D.上市申請前會議E.加速批準(zhǔn)答案：ACD56.關(guān)于mRNA疫苗質(zhì)粒DNA模板線性化，下列說法正確的有（）A.常用II型限制酶B.需去除細(xì)菌抗生素耐藥基因C.需進(jìn)行宿主RNA去除D.需進(jìn)行末端加帽E.需進(jìn)行polyA加尾答案：AB57.下列屬于“藥品注冊核查”重點內(nèi)容的有（）A.真實性B.一致性C.可追溯性D.數(shù)據(jù)可靠性E.工藝驗證答案：ABCD58.關(guān)于細(xì)胞治療產(chǎn)品運(yùn)輸，正確的有（）A.需驗證運(yùn)輸溫度B.需記錄震動加速度C.需無菌取樣復(fù)檢D.需使用干冰E.需密封系統(tǒng)驗證答案：ABCE59.下列屬于“真實世界數(shù)據(jù)”來源的有（）A.醫(yī)保結(jié)算數(shù)據(jù)B.可穿戴設(shè)備數(shù)據(jù)C.患者報告結(jié)局D.隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)E.死亡登記數(shù)據(jù)答案：ABCE60.關(guān)于AI預(yù)測藥物相互作用，下列算法可用于CYP3A4底物/抑制劑分類的有（）A.DeepSynergyB.GraphDTAC.XGBoostD.DeepCIDE.RandomForest答案：CE四、名詞解釋（每題5分，共20分）61.藥物抗體比（DAR）答案：指抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）中每個抗體分子所連接的小分子細(xì)胞毒藥物平均數(shù)量，通常用紫外–可見光譜或質(zhì)譜法測定，是控制ADC均一性和療效/安全性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。62.設(shè)計空間（DesignSpace）答案：根據(jù)ICHQ8定義，設(shè)計空間是輸入變量（如物料屬性、工藝參數(shù)）的多維組合與相互作用范圍，在此范圍內(nèi)運(yùn)行可確保產(chǎn)品質(zhì)量，變更無需再注冊，是QbD的核心要素。63.微劑量（Microdose）答案：指單次給藥劑量不超過100μg或小于藥理活性劑量1/100的極微量藥物，用于0期臨床試驗，旨在早期獲得人體藥代動力學(xué)與生物分布信息，降低開發(fā)風(fēng)險。64.復(fù)制型病毒（RCV）答案：在基因治療載體生產(chǎn)過程中，因同源重組或包裝信號殘留而產(chǎn)生的具有復(fù)制能力的病毒，具有潛在致病性，需通過敏感細(xì)胞培養(yǎng)法或qPCR嚴(yán)格檢測并控制。五、簡答題（每題10分，共30分）65.簡述建立hERG抑制體外–體內(nèi)外推（IVIVE）模型的關(guān)鍵步驟。答案：（1）收集多種化合物hERGIC50數(shù)據(jù)，采用標(biāo)準(zhǔn)化手動膜片鉗；（2）測定化合物血漿蛋白結(jié)合率，計算游離IC50,u；（3）建立PK模型預(yù)測人體Cmax,u；（4）計算安全邊際MS=IC50,u/Cmax,u；（5）整合人心肌細(xì)胞動作電位計算機(jī)模型（CiPA），模擬QT延長；（6）用Bayesian方法整合不確定性，預(yù)測臨床QTc延長風(fēng)險；（7）驗證模型預(yù)測能力，采用ROC曲線評估靈敏度與特異度；（8）根據(jù)驗證結(jié)果設(shè)定早期淘汰閾值，指導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化。66.說明采用“質(zhì)量源于設(shè)計”開發(fā)緩控片劑時，如何建立關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）與關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的數(shù)學(xué)關(guān)系。答案：（1）通過風(fēng)險分析（FMEA）識別潛在CPP，如壓片主壓力、轉(zhuǎn)速、含水量；（2）采用DoE（BoxBehnken或D最優(yōu)設(shè)計）安排多因素實驗；（3）測定CQA：溶出度、硬度、脆碎度、含量均勻度；（4）用多元回歸或PLS建立CPPCQA定量模型，檢驗R2、Q2；（5）采用MonteCarlo模擬預(yù)測設(shè)計空間邊界；（6）通過正常操作范圍（NOR）與已證明可接受范圍（PAR）驗證；（7）建立控制策略，包括實時放行（RTRT）與近紅外（NIR）反饋控制；（8）持續(xù)工藝驗證（CPV）更新模型，實現(xiàn)生命周期管理。67.闡述mRNA疫苗脂質(zhì)納米顆粒（LNP）處方優(yōu)化的關(guān)鍵質(zhì)量屬性及對應(yīng)分析方法。答案：關(guān)鍵質(zhì)量屬性：①粒徑與PDI（DLS、NTA）；②包封率（RiboGreen熒光法）；③Zeta電位（激光多普勒電泳）；④脂質(zhì)組成比例（UHPLCCAD）；⑤mRNA完整性（CE、RIN值）；⑥LNP形態(tài)（冷凍電鏡）；⑦體外表達(dá)效率（熒光報告基因）；⑧內(nèi)毒素（LAL法）；⑨無菌（14天培養(yǎng)法）；⑩氧化降解雜質(zhì)（MDATBA比色法）。優(yōu)化策略：通過DoE考察脂質(zhì)摩爾比、N/P、微流控流速比，以包封率>95%、粒徑80±10nm為目標(biāo)，建立設(shè)計空間，采用RSM尋找最優(yōu)，最終驗證三批GMP中試規(guī)模reproducibility。六、案例分析/論述題（每題25分，共50分）68.案例：某創(chuàng)新藥為PI3Kδ選擇性抑制劑，擬開發(fā)用于復(fù)發(fā)難治濾泡性淋巴瘤。已完成的非臨床研究：①大鼠4周毒性試驗，NOAEL=10mg/kg；②Beagle犬4周毒性試驗，NOAEL=2mg/kg；③hERGIC50=0.8μM；④人體預(yù)測Cmax,u=0.1μM。請回答：（1）計算犬體安全系數(shù)，并評價是否支持FIH起始劑量？（2）若采用MABEL法，已知人外周血單核細(xì)胞PI3Kδ酶抑制EC50=5nM，目標(biāo)靶點占據(jù)90%，預(yù)測人體最低生物效應(yīng)劑量，并比較與NOAEL法差異；（3）結(jié)合ICHM3(R2)，說明如何設(shè)計首次人體試驗劑量遞增方案（SAD部分），包括劑量倍數(shù)、哨兵制、終止規(guī)則；（4）若臨床出現(xiàn)2級ALT升高，請給出非臨床追加研究策略。答案：（1）犬體安全系數(shù)=NOAEL犬/Cmax,u=2mg/kg÷0.1μM，按游離分?jǐn)?shù)換算后≈50倍，符合≥10倍基本要求，可支持FIH。（2）MABEL：EC50=5nM，90%占據(jù)需濃度=10×EC50=50nM；按人體血漿體積3L、游離分?jǐn)?shù)10%，預(yù)測劑量=1.5μg；與NOAEL法（按50kg人換算0.1mg/kg）相差約3000倍，應(yīng)選更低劑量。（3）SAD設(shè)計：起始劑量=MABEL1.5μg；劑量遞增按半對數(shù)增量（×3），共8個劑量組（1.5μg–1mg）；每組2哨兵→6擴(kuò)展；預(yù)設(shè)DLT：≥3級非血液學(xué)或≥4級血液學(xué)；如2例DLT即停止遞增。（4）追加研究：①大鼠與犬13周重復(fù)劑量，含4周恢復(fù)期；②采用人相關(guān)細(xì)胞（HepG2、hiHeps）考察線粒體功能（JC1）、Bileacidt