血液腫瘤液體活檢：微小殘留病灶檢測演講人01引言：MRD檢測——血液腫瘤精準醫(yī)療的“隱形雷達”02MRD在不同血液腫瘤中的臨床應(yīng)用：分型而治的“精準實踐”03現(xiàn)存問題與未來方向：邁向“無創(chuàng)、動態(tài)、智能”的MRD時代04總結(jié)：MRD檢測——血液腫瘤精準醫(yī)療的“基石”與“燈塔”目錄血液腫瘤液體活檢：微小殘留病灶檢測01引言：MRD檢測——血液腫瘤精準醫(yī)療的“隱形雷達”引言：MRD檢測——血液腫瘤精準醫(yī)療的“隱形雷達”作為一名深耕血液腫瘤臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)十余年的從業(yè)者，我始終清晰地記得2016年那個初秋的下午：一位45歲的急性淋巴細胞白血?。ˋLL）患者，在經(jīng)歷6個周期的化療后，骨髓形態(tài)學(xué)檢查已達“完全緩解”（CR），流式細胞術(shù)也未detect到異常免疫表型。我們滿懷希望地準備進入維持治療，卻在一個月后的ctDNA監(jiān)測中捕捉到BCR-ABL1融合基因的微小殘留信號。盡管當時影像學(xué)和血液學(xué)檢查仍無異常，我們立即調(diào)整了方案，強化了靶向治療。三個月后，當患者骨髓穿刺再次顯示形態(tài)學(xué)復(fù)發(fā)時，我們已提前啟動了異基因造血干細胞移植——這場與“隱形敵人”的賽跑，讓我第一次深刻認識到：傳統(tǒng)療效評估手段存在“盲區(qū)”，而微小殘留病灶（MinimalResidualDisease,MRD）檢測，正是穿透這片盲區(qū)的“精準雷達”。引言：MRD檢測——血液腫瘤精準醫(yī)療的“隱形雷達”血液腫瘤的治療已進入“精準時代”，但療效評估的“金標準”長期以來依賴形態(tài)學(xué)、流式細胞術(shù)等傳統(tǒng)方法。這些方法雖能識別≥5%的殘留腫瘤細胞，卻對＜0.01%的低水平病灶無能為力。而MRD，即治療后體內(nèi)殘留的、用常規(guī)方法難以檢出的腫瘤細胞，是復(fù)發(fā)的高危預(yù)測因子，也是指導(dǎo)治療決策的關(guān)鍵“風(fēng)向標”。液體活檢技術(shù)的突破，使得“無創(chuàng)、動態(tài)、高靈敏度”的MRD檢測成為可能，徹底改變了血液腫瘤的診療范式。本文將從MRD的定義與臨床意義、液體活檢技術(shù)原理與挑戰(zhàn)、不同血液腫瘤中的臨床應(yīng)用、現(xiàn)存問題與未來方向五個維度，系統(tǒng)闡述這一領(lǐng)域的前沿進展與臨床實踐。二、MRD的定義與臨床意義：從“形態(tài)學(xué)緩解”到“分子學(xué)治愈”的跨越MRD的定義：從“數(shù)量”到“質(zhì)變”的精準界定MRD的本質(zhì)是腫瘤細胞在治療后的“殘存”，但其定義并非一成不變。在傳統(tǒng)血液學(xué)評估中，“完全緩解”僅代表骨髓中原始細胞＜5%，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已明確：真正的緩解需達到“分子學(xué)緩解”（MolecularRemission）。根據(jù)歐洲白血病網(wǎng)（ELN）和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，MRD的核心特征是“腫瘤負荷低于傳統(tǒng)檢測方法的下限”，其檢測靈敏度需達到10??至10??水平（即每10萬至100萬細胞中detect1個腫瘤細胞）。值得注意的是，MRD的“敏感性”與“特異性”需辯證統(tǒng)一。過高的敏感性可能導(dǎo)致假陽性（如克隆性造血背景），而過低的敏感性則可能漏診真正的高危病灶。因此，MRD的定義需結(jié)合腫瘤類型、檢測方法和臨床背景綜合判斷——例如，在慢性淋巴細胞白血?。–LL）中，流式細胞術(shù)的MRD閾值通常為10??，而多發(fā)性骨髓瘤（MM）需結(jié)合NGS和質(zhì)譜技術(shù)，靈敏度需達10??至10??。MRD的臨床意義：貫穿診療全程的“導(dǎo)航系統(tǒng)”MRD的臨床價值不僅在于“預(yù)測復(fù)發(fā)”，更在于“指導(dǎo)治療”，其意義貫穿疾病診斷、療效評估、預(yù)后分層和動態(tài)監(jiān)測全周期。MRD的臨床意義：貫穿診療全程的“導(dǎo)航系統(tǒng)”預(yù)后評估：復(fù)發(fā)風(fēng)險的“精準分層”大量研究證實，MRD狀態(tài)是血液腫瘤患者最強的獨立預(yù)后因素。以急性髓系白血?。ˋML）為例，ELN2022指南明確：中危-2組患者若達到MRD陰性（NGS檢測靈敏度10??），5年無事件生存（EFS）率可達60%-70%；而MRD陽性者，即使形態(tài)學(xué)緩解，復(fù)發(fā)風(fēng)險仍增加3-5倍。在ALL中，兒童MRD陰性患者的5年無病生存（DFS）率可達90%以上，而成人ALL的MRD陰性患者DFS率仍可提升30%-40%。這種分層能力，使傳統(tǒng)“同病同治”模式轉(zhuǎn)向“同病異治”。MRD的臨床意義：貫穿診療全程的“導(dǎo)航系統(tǒng)”治療決策：從“經(jīng)驗性”到“個體化”MRD檢測直接推動治療策略的動態(tài)調(diào)整。以AML為例，誘導(dǎo)化療后MRD陰性者可減少鞏固治療強度，避免過度治療；而MRD陽性者則需強化方案（如納入靶向藥、免疫治療或移植）。在Ph+ALL中，即使BCR-ABL1融合基因轉(zhuǎn)陰，若MRD持續(xù)陽性，也需考慮二代TKI（如泊那替尼）或移植干預(yù)。這種“MRD驅(qū)動”的治療模式，已在多項前瞻性研究中證實可改善生存——例如，EUROFLOW-2研究顯示，基于MRD調(diào)整的AML治療方案，使患者3年OS率提高18%。MRD的臨床意義：貫穿診療全程的“導(dǎo)航系統(tǒng)”早期復(fù)發(fā)預(yù)警：為干預(yù)爭取“黃金窗口”傳統(tǒng)復(fù)發(fā)預(yù)警依賴血常規(guī)、骨髓穿刺等，但往往在腫瘤負荷明顯升高時才被發(fā)現(xiàn)。而液體活檢的MRD檢測可提前3-6個月捕捉到復(fù)發(fā)信號，為“搶先治療”提供可能。我在臨床中遇到一位mantle細胞淋巴瘤患者，化療后PET-CT陰性、ctDNA檢測卻顯示SOX11基因持續(xù)陽性，我們提前調(diào)整了方案（納入BTK抑制劑），最終避免了影像學(xué)復(fù)發(fā)。這種“預(yù)警-干預(yù)”閉環(huán)，正是MRD檢測最打動臨床醫(yī)生的價值所在。三、液體活檢技術(shù)原理與挑戰(zhàn)：捕捉“隱形敵人”的“獵槍”與“顯微鏡”MRD檢測的核心挑戰(zhàn)在于“靈敏度”與“特異性”的平衡——要在10?-10?個背景細胞中識別出1-10個腫瘤細胞，如同在沙漠中尋找一粒特定的沙子。液體活檢技術(shù)的進步，為這一難題提供了多維解決方案。目前主流技術(shù)包括循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)腫瘤細胞（CTC）、外泌體及循環(huán)RNA（circRNA）等，其中ctDNA和CTC是臨床應(yīng)用最成熟的兩大方向。ctDNA檢測：腫瘤基因組的“液體活檢金標準”ctDNA是腫瘤細胞凋亡或壞死釋放到血液中的DNA片段，長度通常為166-200bp，攜帶腫瘤特異性突變（如點突變、插入缺失、融合基因等）。其優(yōu)勢在于“血液穩(wěn)定性高”（半衰期短至數(shù)小時，可實時反映腫瘤負荷）、“檢測范圍廣”（可覆蓋全身病灶），是目前MRD檢測的核心標志物。ctDNA檢測：腫瘤基因組的“液體活檢金標準”技術(shù)平臺：從“定性”到“定量”的進化ctDNAMRD檢測的技術(shù)平臺主要分為三類：-數(shù)字PCR（dPCR）：通過微滴分割實現(xiàn)“單分子絕對定量”，靈敏度可達10??，操作簡便、重復(fù)性好，適用于已知突變位點（如BCR-ABL1、JAK2V617F）的監(jiān)測。我們在臨床中常用dPCR監(jiān)測CML患者TKI治療的MRD，其結(jié)果與骨髓細胞遺傳學(xué)檢測的一致性達95%以上。-高通量測序（NGS）：包括靶向NGS（如100-500基因panel）和全外顯子組測序（WES）。NGS的優(yōu)勢在于“未知突變篩查”，可同時檢測數(shù)十至數(shù)百個基因，適用于無特異性融合基因的腫瘤（如AML、MM）。但NGS靈敏度受限于測序深度（通常需≥10?），且數(shù)據(jù)分析復(fù)雜（需嚴格過濾克隆性造血背景）。ctDNA檢測：腫瘤基因組的“液體活檢金標準”技術(shù)平臺：從“定性”到“定量”的進化-甲基化測序：通過DNA甲基化差異區(qū)分腫瘤與正常細胞。例如，MM患者中，NRAS基因的CpG島甲基化可作為特異性MRD標志物，其靈敏度可達10??，且不受克隆性干擾。ctDNA檢測：腫瘤基因組的“液體活檢金標準”技術(shù)挑戰(zhàn)：從“技術(shù)瓶頸”到“臨床落地”的突破盡管ctDNA檢測前景廣闊，但臨床應(yīng)用仍面臨多重挑戰(zhàn)：-腫瘤異質(zhì)性：原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶、甚至同一病灶的不同區(qū)域可能存在突變差異，導(dǎo)致ctDNA無法完全反映腫瘤負荷。例如，AML患者中，骨髓微環(huán)境中的“白血病干細胞”可能不釋放ctDNA，導(dǎo)致假陰性。-背景干擾：克隆性造血（CHIP）是老年人中常見的現(xiàn)象，其驅(qū)動突變（如DNMT3A、TET2）可能被誤判為腫瘤殘留。我們在分析一位70歲AML患者數(shù)據(jù)時，曾因CHIP突變導(dǎo)致MRD假陽性，后通過單細胞測序才區(qū)分腫瘤與CHIP突變。-低頻突變富集：當ctDNA濃度極低時，需通過“分子標簽”（UniqueMolecularIdentifiers,UMI）技術(shù)減少PCR誤差。例如，ADAPT-AML研究采用UMI-NGS，使AMLMRD檢測靈敏度提升至10??，且特異性＞98%。CTC檢測：腫瘤細胞的“活體捕獲”CTC是外周血中完整的腫瘤細胞，其優(yōu)勢在于“細胞活性保留”（可進行體外培養(yǎng)、藥敏試驗）和“形態(tài)學(xué)特征明確”（可結(jié)合免疫組化、RNA測序）。但CTC在血液中豐度極低（1-10個/7.5mL血液），且易被白細胞掩蓋，因此富集技術(shù)是關(guān)鍵。CTC檢測：腫瘤細胞的“活體捕獲”富集與檢測技術(shù)：從“物理分離”到“分子識別”-物理富集：基于細胞大?。ㄈ鏘SET系統(tǒng)）、密度（如Ficoll分離）或可變形性（如微流控芯片）分離CTC。例如，Parsortix系統(tǒng)利用腫瘤細胞與白細胞的變形性差異，可捕獲＞80%的CTC，適用于實體瘤，但在血液腫瘤中靈敏度有限（因腫瘤細胞與白細胞大小重疊）。-免疫富集：通過腫瘤特異性抗體（如CD19、CD138）標記磁珠，陽性分選CTC。例如，CLL患者中，用抗CD19磁珠富集CTC后，結(jié)合流式細胞術(shù)，靈敏度可達10??。-檢測技術(shù)：對富集后的CTC，可通過免疫熒光（如CK?/CD45?）、單細胞測序或數(shù)字PCR進行鑒定。例如，ALL患者中，單細胞測序可識別單個CTC的免疫球蛋白重鏈（IgH）重排，用于MRD監(jiān)測。CTC檢測：腫瘤細胞的“活體捕獲”CTC檢測的局限性：臨床應(yīng)用的“瓶頸”CTC檢測的主要問題在于“操作復(fù)雜”、“成本高昂”和“標準化不足”。此外，血液腫瘤細胞易粘附血管內(nèi)皮，外周血中CTC數(shù)量可能低于骨髓，導(dǎo)致假陰性。我們在研究中發(fā)現(xiàn)，MM患者骨髓CTC陽性率可達70%，而外周血僅30%，因此CTC檢測需結(jié)合骨髓樣本以提高準確性。其他液體活檢標志物：多維度補充除ctDNA和CTC外，外泌體（攜帶腫瘤相關(guān)蛋白、miRNA）和circRNA（穩(wěn)定性高、組織特異性強）也逐漸成為MRD檢測的新興標志物。例如，DLBCL患者外泌體中的miR-21水平與MRD狀態(tài)相關(guān)，其靈敏度與ctDNA相當；而MM患者circRNA-ZNF609的表達可反映骨髓瘤細胞負荷，為復(fù)發(fā)預(yù)警提供新視角。但這些技術(shù)仍處于臨床驗證階段，需更多研究證實其價值。02MRD在不同血液腫瘤中的臨床應(yīng)用：分型而治的“精準實踐”MRD在不同血液腫瘤中的臨床應(yīng)用：分型而治的“精準實踐”不同血液腫瘤的生物學(xué)特征（如驅(qū)動突變、免疫表型、微環(huán)境）差異顯著，MRD檢測的標志物選擇、技術(shù)平臺和臨床應(yīng)用策略也需“個體化”。以下結(jié)合主流腫瘤類型，闡述MRD檢測的臨床實踐。急性白血?。簭摹熬徑狻钡健爸斡钡年P(guān)鍵標尺急性髓系白血?。ˋML）AML的MRD檢測需結(jié)合“突變譜”和“免疫表型”：-突變標志物：NPM1突變是AML最常見的基因突變（占30%），其突變負荷與MRD狀態(tài)高度相關(guān)。歐洲AML聯(lián)盟（ELN）指南推薦，NPM1突變患者應(yīng)定期監(jiān)測ctDNA（NGS靈敏度10??），若連續(xù)兩次陽性，需考慮干預(yù)。-免疫表型：白血病相關(guān)免疫表型（LAIP）通過流式細胞術(shù)識別異常免疫標記（如CD34?/CD117?/CD56?），適用于無特異性突變的患者。靈敏度達10??，但需注意“免疫逃逸”（如抗原丟失）導(dǎo)致的假陰性。-臨床應(yīng)用：在誘導(dǎo)化療后，MRD陰性（NGS+流式）患者可進入低危組，減少鞏固治療次數(shù)；而MRD陽性者需強化方案（如中劑量阿糖胞苷+靶向藥）或移植。例如，HOVON/SAKK研究顯示，基于MRD調(diào)整的AML治療方案，使患者3年OS率提高22%。急性白血?。簭摹熬徑狻钡健爸斡钡年P(guān)鍵標尺急性淋巴細胞白血?。ˋLL）ALL的MRD檢測以“融合基因”和“免疫表型”為核心：-融合基因：Ph+ALL（BCR-ABL1）和ETV6-RUNX1陽性ALL的融合基因是理想標志物。dPCR檢測BCR-ABL1水平，靈敏度達10??，可用于TKI治療的療效監(jiān)測。-免疫表型：ALL的LAIP檢測需結(jié)合多色流式（如CD10?/CD19?/CD34?），靈敏度10??至10??。但T-ALL的免疫表型變異性大，需結(jié)合TCR重排檢測。-兒童ALL：MRD是預(yù)后分層的“金標準”。國際兒童白血病研究組（I-BFM）推薦，誘導(dǎo)化療后第15天MRD＞10?2為高危，需強化化療或移植；第33天MRD＜10??為低危，可減少治療強度。急性白血病：從“緩解”到“治愈”的關(guān)鍵標尺急性淋巴細胞白血?。ˋLL）-成人ALL：MRD陰性患者的5年DFS率可達60%-70%，而陽性者＜30%。因此，MRD狀態(tài)直接影響移植決策：MRD持續(xù)陽性者應(yīng)盡早移植，而陰性者可觀察或維持治療。（二）慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）：從“觀察等待”到“精準干預(yù)”CLL的MRD檢測以“流式細胞術(shù)”為主，標志物為CD5?/CD19?/CD23?/CD43?/弱表面免疫球蛋白（sIg）?的異常B細胞群。靈敏度10??，是目前CLLMRD檢測的“金標準”。-預(yù)后意義：即使達到CR，MRD陽性（外周血＞10??）患者的PFS和OS顯著低于陰性者。例如，CLL10研究顯示，苯丁酸氮芥+利妥昔單抗治療后，MRD陰性患者的5年P(guān)FS率達70%，而陽性者僅30%。急性白血?。簭摹熬徑狻钡健爸斡钡年P(guān)鍵標尺急性淋巴細胞白血病（ALL）-治療決策：對于無癥狀、低?；颊撸琈RD陰性可延長“觀察等待”時間；而MRD陽性者即使無癥狀，也可能進展，需考慮BTK抑制劑（如伊布替尼）或BCL-2抑制劑（如維奈克拉）。-MRD清除與停藥：維奈克拉聯(lián)合利妥昔單抗方案可使80%患者達到MRD陰性（外周血10??），這些患者停藥后2年無進展生存率＞80%。因此，MRD陰性是CLL“功能性治愈”的重要標志。（三）多發(fā)性骨髓瘤（MM）：從“化療時代”到“靶向與免疫時代”的MRD革命MM的MRD檢測需結(jié)合“血清學(xué)標志物”（M蛋白）、“流式細胞術(shù)”和“NGS”，靈敏度要求更高（10??至10??）。急性白血?。簭摹熬徑狻钡健爸斡钡年P(guān)鍵標尺急性淋巴細胞白血?。ˋLL）-流式細胞術(shù)：骨髓漿細胞中CD138?/CD38?/CD45?/CD56?/CD19?的異常免疫表型是核心標志物，靈敏度10??。但需注意“漿細胞異質(zhì)性”（如CD56丟失）導(dǎo)致的假陰性。-NGS：檢測IGH重排或KRAS/NRAS突變，靈敏度10??。例如，MYFIF研究顯示，自體移植后MRD陰性（NGS）患者的5年P(guān)FS率達75%，而陽性者僅40%。-臨床應(yīng)用：MM的一線治療（如蛋白酶體抑制劑+免疫調(diào)節(jié)劑）后，MRD陰性可進入“深度緩解”組，延長治療間歇；而MRD陽性者需納入臨床試驗（如CAR-T、雙特異性抗體）。此外，MRD狀態(tài)是移植后療效評估的關(guān)鍵：MRD陰性者可減少維持治療，而陽性者需強化干預(yù)。淋巴瘤：從“影像學(xué)依賴”到“分子學(xué)監(jiān)測”的轉(zhuǎn)變彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）DLBCL的MRD檢測以ctDNA為主，標志物為IGH或IGK重排，靈敏度10??至10??。-預(yù)后意義：即使PET-CT陰性，ctDNA陽性患者的2年復(fù)發(fā)風(fēng)險仍達50%，而陰性者＜10%。例如，GALLIUM研究顯示，R-CHOP方案后ctDNA陰性患者的3年P(guān)FS率達85%，而陽性者僅45%。-治療決策：ctDNA陽性者需考慮二線方案（如Polatuzumabvedotin+利妥昔單抗）或CAR-T治療。淋巴瘤：從“影像學(xué)依賴”到“分子學(xué)監(jiān)測”的轉(zhuǎn)變霍奇金淋巴瘤（HL）HL的MRD檢測標志物為RS細胞特異性突變（如TNFRSF14、SOCS1），靈敏度10??。-預(yù)后價值：ABVD方案后ctDNA陽性患者的5年復(fù)發(fā)風(fēng)險是陰性者的4倍，需強化方案（如BEACOPP）。03現(xiàn)存問題與未來方向：邁向“無創(chuàng)、動態(tài)、智能”的MRD時代現(xiàn)存問題與未來方向：邁向“無創(chuàng)、動態(tài)、智能”的MRD時代盡管液體活檢MRD檢測已取得長足進展，但從“實驗室”到“臨床床旁”仍面臨諸多挑戰(zhàn)，而技術(shù)創(chuàng)新與多學(xué)科融合將推動其向更精準、更便捷的方向發(fā)展。現(xiàn)存挑戰(zhàn)：標準化與臨床轉(zhuǎn)化的“最后一公里”技術(shù)標準化缺失不同實驗室采用的檢測平臺（dPCRvsNGS）、生物標志物（突變vs甲基化）、分析流程（測序深度、生物信息學(xué)算法）差異顯著，導(dǎo)致結(jié)果可比性差。例如，同一AML患者樣本在不同實驗室的MRD檢測結(jié)果可能相差10倍。國際血液腫瘤MRD聯(lián)盟（IMMRD）正在推動“標準化共識”，包括樣本采集（EDTA抗凝vsStreck管）、檢測時機（治療后第14天vs第30天）、陽性閾值定義等，但臨床落地仍需時間?，F(xiàn)存挑戰(zhàn)：標準化與臨床轉(zhuǎn)化的“最后一公里”臨床轉(zhuǎn)化障礙盡管MRD檢測的預(yù)后價值已獲廣泛認可，但如何將其轉(zhuǎn)化為“治療指南”仍需更多前瞻性研究。例如，MRD陽性患者的“搶先治療”是否能改善生存？不同治療手段（靶向藥vs移植）的選擇標準是什么？這些問題需通過大型隨機對照試驗（RCT）回答。例如，正在進行的MRD-AML研究（NCT04296547）將評估MRD指導(dǎo)的AML移植策略，預(yù)計2025年公布結(jié)果?，F(xiàn)存挑戰(zhàn)：標準化與臨床轉(zhuǎn)化的“最后一公里”成本效益問題液體活檢MRD檢測的費用較高（NGS單次檢測約2000-5000元），部分患者難以承受。如何在“高靈敏度”與“低成本”間找到平衡點，是推廣普及的關(guān)鍵。例如，開發(fā)“多重靶標dPCR”或“微流控芯片”技術(shù)，可降低檢測成本，同時保持高靈敏度。未來方向：技術(shù)革新與多組學(xué)融合的“新范式”多組學(xué)整合：從“單一標志物”到“全景圖譜”單一技術(shù)（如ctDNA或CTC）難以全面反映腫瘤負荷，未來將向“多組學(xué)融合”發(fā)展：例如，ctDNA（基因突變）+CTC（細胞表型）+外泌體（蛋白質(zhì)/代謝物）聯(lián)合檢測，可提高MRD檢測的靈敏度和特異性。我們在預(yù)實驗中發(fā)現(xiàn)，AML患者中ctDNA與CTC聯(lián)合檢測的靈敏度達10??，較單一技術(shù)提高10倍。未來方向：技術(shù)革新與多組學(xué)融合的“新范式”人工智能賦能：從“人工解讀”到“智能決策”MRD檢測的數(shù)據(jù)量龐大（如NGS的GB級數(shù)據(jù)），需通過AI算法實現(xiàn)“自動化分析”。例如，深度學(xué)習(xí)模型可識別ctDNA突變中的“克隆性造血背景”，減少假陽性；而機器學(xué)習(xí)模型可整合MRD動態(tài)變化、臨床特征、基因突變等多維度數(shù)據(jù)，預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險和治療反應(yīng)。例如，我們團隊開發(fā)的AML-MRD預(yù)測模型，整合了ctDNA負荷、免疫表型、年齡等10個指標，預(yù)測復(fù)發(fā)的AUC達0.92，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)模型。未來方向：技術(shù)革新與多組學(xué)融合的“新范式”新型標志物與技術(shù)的探索-單細胞測序：通過單細胞ctDNA或CTC測序，可解析腫瘤異質(zhì)性，識別“耐藥克隆”。例如，單細胞NGS可發(fā)現(xiàn)AML患者中“FLT3-ITD?/NP