表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗演講人表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗01###四、基于表觀遺傳調(diào)控的腫瘤干細(xì)胞治療策略02###五、總結(jié)與展望03目錄表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗作為腫瘤研究領(lǐng)域的工作者，我在實(shí)驗(yàn)室與臨床一線的交匯處，深切體會(huì)到腫瘤治療抵抗是當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)面臨的核心挑戰(zhàn)之一。傳統(tǒng)化療、放療甚至靶向治療雖能在初期縮小腫瘤負(fù)荷，但殘留的腫瘤細(xì)胞（TumorCells,TCs）常在數(shù)月或數(shù)年后卷土重來(lái)，而驅(qū)動(dòng)這一過(guò)程的“罪魁禍?zhǔn)住?，正是具有自我更新、多向分化及高耐藥特性的腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCells,CSCs）。近年來(lái)，表觀遺傳修飾（EpigeneticModifications）在CSCs命運(yùn)調(diào)控中的作用逐漸明晰——它如同“分子開關(guān)”，在不改變DNA序列的前提下，通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，賦予CSCs強(qiáng)大的治療抵抗能力。本文將從CSCs的生物學(xué)特性入手，系統(tǒng)解析表觀遺傳修飾的類型及其在CSCs治療抵抗中的作用機(jī)制，并探討基于表觀遺傳調(diào)控的治療策略，以期為破解腫瘤治療抵抗難題提供新視角。表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗###一、腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性及其在治療抵抗中的作用####（一）腫瘤干細(xì)胞的定義與核心特征腫瘤干細(xì)胞的概念最早由JohnDick在1997年通過(guò)急性髓系白血?。ˋML）細(xì)胞系移植實(shí)驗(yàn)提出，后續(xù)在乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤等多種實(shí)體瘤中均得到驗(yàn)證。其核心特征可概括為以下四點(diǎn)：1.自我更新能力（Self-renewal）：CSCs通過(guò)不對(duì)稱分裂（AsymmetricDivision）產(chǎn)生一個(gè)子代CSCs和一個(gè)分化祖細(xì)胞，或通過(guò)對(duì)稱分裂（SymmetricDivision）擴(kuò)增CSCs池，確保腫瘤的“永生性”。這一過(guò)程依賴于Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog（Hh）等經(jīng)典信號(hào)通路的精密調(diào)控，而表觀遺傳修飾正是這些通路的關(guān)鍵“調(diào)節(jié)器”。表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗2.多向分化潛能（Multipotency）：CSCs可分化為腫瘤中異質(zhì)性細(xì)胞群體，形成包含增殖性細(xì)胞、侵襲性細(xì)胞和耐藥性細(xì)胞的復(fù)雜腫瘤組織。這種分化能力使腫瘤能夠適應(yīng)微環(huán)境壓力（如化療藥物攻擊），而表觀遺傳修飾通過(guò)調(diào)控分化相關(guān)基因（如轉(zhuǎn)錄因子Pax6、Neurogenin1）的表達(dá)，決定CSCs的分化方向。3.高致瘤性（HighTumorigenicity）：僅少量CSCs（約100-1000個(gè)）即可在免疫缺陷小鼠體內(nèi)形成新的腫瘤，而普通TCs需數(shù)萬(wàn)至數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞才能實(shí)現(xiàn)致瘤。這一特性使CSCs成為腫瘤發(fā)生的“種子細(xì)胞”，也是治療后復(fù)發(fā)的根源。表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗4.治療抵抗性（TherapyResistance）：CSCs對(duì)化療、放療及靶向治療表現(xiàn)出天然或獲得性抵抗，其機(jī)制包括：低增殖速率（逃避周期特異性藥物攻擊）、增強(qiáng)的DNA修復(fù)能力（如高表達(dá)MGMT、BRCA1）、藥物外排泵（如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族）過(guò)表達(dá)、以及凋亡通路異常（如Bcl-2高表達(dá)）。####（二）腫瘤干細(xì)胞與治療抵抗的臨床關(guān)聯(lián)臨床研究已證實(shí)，CSCs的存在與腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。例如：-乳腺癌：CD44+/CD24-/low表型的CSCs與蒽環(huán)類藥物耐藥及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)；-結(jié)直腸癌：Lgr5+CSCs通過(guò)高表達(dá)ALDH1A1（醛脫氫酶1A1），導(dǎo)致5-氟尿嘧啶（5-FU）失活；表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗-腦膠質(zhì)瘤：CD133+CSCs通過(guò)激活PI3K/Akt通路，對(duì)替莫唑胺（TMZ）產(chǎn)生耐藥。更值得關(guān)注的是，傳統(tǒng)治療（如化療）雖可殺傷增殖活躍的TCs，但往往富集CSCs——這一現(xiàn)象被稱為“治療誘導(dǎo)的CSCs富集”（Therapy-InducedCSCEnrichment）。例如，在卵巢癌患者中，紫杉醇治療后腫瘤組織中CD133+CSCs比例較治療前增加3-5倍，成為復(fù)發(fā)的“儲(chǔ)備庫(kù)”。###二、表觀遺傳修飾的主要類型及其對(duì)腫瘤干細(xì)胞的影響表觀遺傳修飾是指通過(guò)DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控等機(jī)制，在不改變DNA序列的情況下，可遺傳地調(diào)控基因表達(dá)的過(guò)程。在CSCs中，這些修飾形成復(fù)雜的“表觀遺傳網(wǎng)絡(luò)”，維持其干性特征并介導(dǎo)治療抵抗。表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗####（一）DNA甲基化修飾DNA甲基化是在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs：DNMT1、DNMT3A、DNMT3B）催化下，在胞嘧啶第5位碳原子上添加甲基基團(tuán)（5-methylcytosine,5mC）的過(guò)程，通常導(dǎo)致基因沉默。1.全基因組甲基化與啟動(dòng)子區(qū)高甲基化：-全基因組低甲基化：在CSCs中，全基因組常表現(xiàn)為低甲基化狀態(tài)，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定（如轉(zhuǎn)座子激活、原癌基因表達(dá)增加）。例如，在肝癌CSCs中，LINE-1（長(zhǎng)散在核元件1）的低甲基化與其高轉(zhuǎn)移能力相關(guān)。表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗-啟動(dòng)子區(qū)高甲基化：CSCs通過(guò)高甲基化沉默抑癌基因（如p16INK4a、RASSF1A、MGMT），逃避細(xì)胞周期阻滯和DNA損傷修復(fù)。例如，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤CSCs中MGMT啟動(dòng)子高甲基化，不僅導(dǎo)致O6-甲基鳥嘌呤無(wú)法修復(fù)，還使TMZ治療失效（因MGMT可修復(fù)TMZ誘導(dǎo)的DNA損傷）。2.DNMTs在CSCs中的異常表達(dá)：DNMT3A在多種CSCs（如白血病、乳腺癌CSCs）中高表達(dá)，通過(guò)從頭甲基化沉默分化相關(guān)基因，維持CSCs自我更新能力。例如，在急性髓系白血?。ˋML）中，DNMT3A突變（如R882H）可導(dǎo)致HOXA基因簇異常高表達(dá)，促進(jìn)LSCs（白血病干細(xì)胞）的自我更新。####（二）組蛋白修飾表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗組蛋白修飾包括乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化等，通過(guò)改變組蛋白與DNA的親和力，調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)（常染色質(zhì)/異染色質(zhì)）及基因表達(dá)。1.組蛋白乙酰化（HistoneAcetylation）：-由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs：如p300、CBP）催化，添加乙?；鶊F(tuán)至組蛋白N端賴氨酸殘基，中和正電荷，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)松散（常染色質(zhì)），促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄；-由組蛋白去乙酰化酶（HDACs：如HDAC1、HDAC2）催化，去除乙?；鶊F(tuán)，形成異染色質(zhì)，抑制基因轉(zhuǎn)錄。在CSCs中，HDACs常高表達(dá)，導(dǎo)致抑癌基因（如p21、PTEN）沉默。例如，在胰腺癌CSCs中，HDAC1通過(guò)去乙?；M蛋白H3K9，抑制p21表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程，增強(qiáng)吉西他濱耐藥。表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗2.組蛋白甲基化（HistoneMethylation）：由組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTs：如EZH2、MLL）催化，可發(fā)生在組蛋白H3、H4的不同賴氨酸/精氨酸殘基上，產(chǎn)生激活（如H3K4me3、H3K36me3）或抑制（如H3K9me3、H3K27me3）效應(yīng)。-H3K27me3（抑制性標(biāo)記）：由EZH2（PRC2復(fù)合物核心亞基）催化，在CSCs中高表達(dá)，通過(guò)沉默分化相關(guān)基因（如RUNX1、GATA4）維持干性。例如，在乳腺癌CSCs中，EZH2介導(dǎo)的H3K27me3沉默BRCA1，導(dǎo)致PARP抑制劑耐藥；-H3K4me3（激活性標(biāo)記）：由MLL（KMT2）家族催化，在CSCs中調(diào)控多能性基因（如OCT4、SOX2）表達(dá)。例如，在胚胎性癌細(xì)胞中，MLL3通過(guò)H3K4me3激活NANOG表達(dá)，促進(jìn)CSCs自我更新。表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗####（三）非編碼RNA調(diào)控非編碼RNA（ncRNA）包括microRNA（miRNA）、長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）、環(huán)狀RNA（circRNA）等，通過(guò)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄或翻譯影響CSCs特性。1.miRNA：-miRNA通過(guò)結(jié)合靶基因mRNA的3’UTR區(qū)，抑制翻譯或促進(jìn)降解，在CSCs中發(fā)揮促干性或抗干性作用。例如：-miR-21在多種CSCs（如肝癌、肺癌CSCs）中高表達(dá)，靶向PTEN（抑癌基因），激活PI3K/Akt通路，促進(jìn)CSCs存活和耐藥；表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗-miR-34a（p53下游靶點(diǎn)）在CSCs中低表達(dá)，其靶基因包括BCL-2（抗凋亡基因）、SIRT1（去乙酰化酶），恢復(fù)miR-34a表達(dá)可增強(qiáng)CSCs對(duì)化療的敏感性。2.lncRNA：-lncRNA通過(guò)分子海綿、支架或引導(dǎo)功能調(diào)控表觀修飾。例如：-HOTAIR（HOXTranscriptAntisenseRNA）在乳腺癌CSCs中高表達(dá)，通過(guò)招募PRC2復(fù)合物，催化H3K27me3修飾，沉默HOXD基因簇，促進(jìn)EMT和轉(zhuǎn)移；-XIST（X-inactivespecifictranscript）在卵巢癌CSCs中低表達(dá)，導(dǎo)致X染色體失活失衡，激活逃逸X染色體的致癌基因（如KDM5C）。表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗3.circRNA：-circRNA作為miRNA海綿（ceRNA）或與RNA結(jié)合蛋白（RBPs）相互作用，調(diào)控CSCs基因表達(dá)。例如，circ-ITCH在結(jié)直腸癌CSCs中低表達(dá)，通過(guò)海綿miR-214靶向ITCH（泛素連接酶），抑制β-catenin降解，激活Wnt通路，促進(jìn)CSCs自我更新。###三、表觀遺傳修飾介導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞治療抵抗的分子機(jī)制表觀遺傳修飾通過(guò)調(diào)控CSCs的核心生物學(xué)行為，形成多維度、多層次的治療抵抗網(wǎng)絡(luò)。以下從五個(gè)關(guān)鍵維度解析其分子機(jī)制。####（一）維持腫瘤干細(xì)胞干性CSCs的干性（Stemness）是治療抵抗的基礎(chǔ)，而表觀遺傳修飾通過(guò)調(diào)控多能性基因和信號(hào)通路維持這一特性。表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗1.多能性基因的表觀遺傳調(diào)控：OCT4、SOX2、NANOG是核心多能性基因，其啟動(dòng)子區(qū)在CSCs中表現(xiàn)為低甲基化（如OCT4啟動(dòng)子CpG島低甲基化）和H3K4me3高修飾，激活轉(zhuǎn)錄。例如，在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）中，DNMT3B敲除可促進(jìn)OCT4表達(dá)，增強(qiáng)自我更新能力；而在膠質(zhì)瘤CSCs中，EZH2通過(guò)H3K27me3沉默NANOG抑制分化，維持干性。2.經(jīng)典信號(hào)通路的表觀遺傳激活：-Wnt/β-catenin通路：β-catenin是關(guān)鍵效應(yīng)分子，其啟動(dòng)子區(qū)在CSCs中常表現(xiàn)為H3K4me3高修飾，而抑制性基因（如APC、AXIN）啟動(dòng)子高甲基化。例如，在結(jié)直腸癌CSCs中，DNMT1介導(dǎo)的AXIN1啟動(dòng)子高甲基化，解除β-catenin降解復(fù)合物抑制，激活下游靶基因（如c-Myc、CyclinD1），促進(jìn)CSCs增殖；表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗-Notch通路：Notch1受體啟動(dòng)子區(qū)在乳腺癌CSCs中低甲基化，表達(dá)增加，激活下游Hes1、Hey1基因，維持自我更新；-Hh通路：GLI1（Hh通路轉(zhuǎn)錄因子）啟動(dòng)子區(qū)在胰腺癌CSCs中H3K27ac（激活性組蛋白修飾）富集，促進(jìn)其表達(dá)，增強(qiáng)耐藥性。####（二）增強(qiáng)DNA損傷修復(fù)能力化療藥物（如TMZ、順鉑）和放療通過(guò)誘導(dǎo)DNA損傷殺傷腫瘤細(xì)胞，而CSCs通過(guò)表觀遺傳修飾上調(diào)DNA修復(fù)基因，逃避損傷。表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗1.MGMT啟動(dòng)子甲基化與烷化劑耐藥：MGMT（O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶）可修復(fù)烷化劑（如TMZ）誘導(dǎo)的O6-甲基鳥嘌呤損傷。在膠質(zhì)瘤CSCs中，MGMT啟動(dòng)子高甲基化導(dǎo)致其表達(dá)沉默，理論上可增強(qiáng)TMZ敏感性，但部分CSCs通過(guò)表觀遺傳“逃逸”（如DNMT3B低表達(dá)、TET1激活）重新表達(dá)MGMT，產(chǎn)生耐藥。2.同源重組修復(fù)（HRR）通路異常：BRCA1/2是HRR關(guān)鍵基因，其在乳腺癌CSCs中常表現(xiàn)為啟動(dòng)子高甲基化或組蛋白抑制修飾（如H3K27me3），導(dǎo)致HRR缺陷。但有趣的是，CSCs可通過(guò)表觀遺傳上調(diào)替代性修復(fù)通路（如PARP1），利用PARP抑制劑產(chǎn)生“合成致死”效應(yīng)，反而增強(qiáng)耐藥。表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗####（三）促進(jìn)藥物外排與代謝重編程CSCs通過(guò)表觀遺傳修飾上調(diào)藥物外排泵和代謝關(guān)鍵酶，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度或改變藥物代謝途徑。1.ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族的表觀遺傳激活：ABCB1（P-gp）、ABCG2（BCRP）是主要藥物外排泵，其基因啟動(dòng)區(qū)在CSCs中常表現(xiàn)為低甲基化或H3K4me3高修飾。例如，在白血病CSCs中，DNMT1抑制劑（地西他濱）可上調(diào)ABCG2表達(dá)，增強(qiáng)柔紅霉素耐藥；表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗2.Warburg效應(yīng)的表觀遺傳調(diào)控：CSCs偏好糖酵解（即使有氧），產(chǎn)生大量乳酸，維持微酸性微環(huán)境并促進(jìn)免疫逃逸。關(guān)鍵酶如HK2（己激酶2）、LDHA（乳酸脫氫酶A）在CSCs中高表達(dá)，其啟動(dòng)區(qū)表現(xiàn)為H3K27ac富集。例如，在肝癌CSCs中，HIF-1α（低氧誘導(dǎo)因子-1α）通過(guò)招募HATs（如p300）至LDHA啟動(dòng)子，增強(qiáng)其表達(dá)，促進(jìn)糖酵解，索拉非尼耐藥。####（四）誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯與凋亡抵抗CSCs通過(guò)表觀遺傳修飾調(diào)控細(xì)胞周期和凋亡相關(guān)基因，逃避化療和放療的殺傷。表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗1.細(xì)胞周期抑制基因的沉默：p16INK4a（CDKN2A）和p14ARF（CDKN2B）是重要細(xì)胞周期抑制基因，其啟動(dòng)區(qū)在多種CSCs（如肺癌、黑色素瘤CSCs）中高甲基化，導(dǎo)致失活，解除對(duì)CDK4/6的抑制，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程。例如，在黑色素瘤CSCs中，DNMT1介導(dǎo)的p16INK4a高甲基化，使細(xì)胞對(duì)CDK4/6抑制劑（如帕博西尼）耐藥。2.抗凋亡基因的激活：Bcl-2、Bcl-xL、Survivin是抗凋亡關(guān)鍵蛋白，其啟動(dòng)區(qū)在CSCs中表現(xiàn)為低甲基化或H3K4me3高修飾。例如，在胰腺癌CSCs中，Survivin啟動(dòng)區(qū)H3K4me3富集，高表達(dá)Survivin，抑制Caspase-3激活，增強(qiáng)吉西他濱耐藥。表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗####（五）調(diào)控腫瘤微環(huán)境與免疫逃逸CSCs通過(guò)表觀遺傳修飾重塑腫瘤微環(huán)境（TME），促進(jìn)免疫抑制和血管生成，形成“保護(hù)傘”抵抗治療。1.外泌體介導(dǎo)的表觀遺傳信息傳遞：CSCs釋放的外泌體含miRNA、lncRNA等表觀遺傳分子，可調(diào)控基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞表型。例如，乳腺癌CSCs外泌體miR-105通過(guò)靶向ZO-1（緊密連接蛋白），破壞內(nèi)皮細(xì)胞屏障，促進(jìn)轉(zhuǎn)移；而膠質(zhì)瘤CSCs外泌體lncRNA-UCA1通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞表型，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，抑制抗腫瘤免疫。表觀遺傳修飾與腫瘤干細(xì)胞治療抵抗2.免疫檢查點(diǎn)分子的表觀遺傳調(diào)控：PD-L1（程序性死亡配體1）是重要免疫檢查點(diǎn)分子，其啟動(dòng)區(qū)在CSCs中常表現(xiàn)為去甲基化或H3K27ac富集，高表達(dá)PD-L1，通過(guò)結(jié)合PD-1抑制T細(xì)胞活性。例如，在非小細(xì)胞肺癌CSCs中，DNMT1抑制劑可上調(diào)PD-L1表達(dá)，導(dǎo)致PD-1抑制劑耐藥。###四、基于表觀遺傳調(diào)控的腫瘤干細(xì)胞治療策略針對(duì)表觀遺傳修飾介導(dǎo)的CSCs治療抵抗，開發(fā)特異性靶向表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的藥物，已成為腫瘤治療的新方向。以下從四個(gè)維度探討潛在治療策略。####（一）表觀遺傳藥物單藥及聯(lián)合治療1.DNMT抑制劑：阿扎胞苷（Azacitidine）和地西他濱（Decitabine）是核苷類DNMT抑制劑，通過(guò)摻入DNA導(dǎo)致DNMT1降解，降低DNA甲基化水平。在臨床試驗(yàn)中，阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉（Bcl-2抑制劑）對(duì)AML患者（尤其伴DNMT3A突變）療效顯著，可清除LSCs；在實(shí)體瘤（如肝癌）中，地西他濱可逆轉(zhuǎn)MGMT啟動(dòng)子高甲基化，增強(qiáng)TMZ敏感性。###四、基于表觀遺傳調(diào)控的腫瘤干細(xì)胞治療策略2.HDAC抑制劑：伏立諾他（Vorinostat）、帕比司他（Panobinostat）是廣譜HDAC抑制劑，通過(guò)增加組蛋白乙酰化，激活抑癌基因。在淋巴瘤中，帕比司他聯(lián)合硼替佐米（蛋白酶體抑制劑）可抑制CSCs自我更新；在乳腺癌中，伏立諾他通過(guò)下調(diào)ABCG2表達(dá)，逆轉(zhuǎn)多柔比星耐藥。3.聯(lián)合靶向治療：表觀遺傳藥物與靶向藥物聯(lián)用可克服耐藥。例如：-DNMT抑制劑（地西他濱）+PARP抑制劑（奧拉帕利）：在BRCA1甲基化的乳腺癌CSCs中，地西他濱恢復(fù)BRCA1表達(dá)，增強(qiáng)奧拉帕利療效；###四、基于表觀遺傳調(diào)控的腫瘤干細(xì)胞治療策略-HDAC抑制劑（帕比司他）+EGFR抑制劑（吉非替尼）：在非小細(xì)胞肺癌CSCs中，帕比司他通過(guò)上調(diào)E-cadherin（抑制EMT），逆轉(zhuǎn)吉非替尼耐藥。####（二）靶向腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物的聯(lián)合策略CSCs表面標(biāo)志物（如CD44、CD133、EpCAM）是特異性清除CSCs的潛在靶點(diǎn)，與表觀遺傳藥物聯(lián)用可增強(qiáng)療效。1.抗體偶聯(lián)藥物（ADC）：抗CD44抗體-藥物偶聯(lián)物（如BrentuximabVedotin）可靶向CD44+CSCs，同時(shí)釋放化療藥物殺傷增殖細(xì)胞；在結(jié)直腸癌中，抗EpCAMADC（如Catumaxomab）聯(lián)合DNMT抑制劑，可顯著降低Lgr5+CSCs比例。###四、基于表觀遺傳調(diào)控的腫瘤干細(xì)胞治療策略2.CAR-T細(xì)胞療法：靶向CD133、CD19的CAR-T細(xì)胞可特異性清除CSCs。例如，在膠質(zhì)瘤中，CD133-CAR-T細(xì)胞聯(lián)合HDAC抑制劑（伏立諾他），通過(guò)增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)和CSCs抗原表達(dá)，提高療效。####（三）表觀遺傳編輯技術(shù)的應(yīng)用CRISPR-dCas9（失活Cas9）系統(tǒng)可靶向特定基因的表觀遺傳修飾，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控。1.表觀遺傳沉默：dCas9-DNMT3A（催化DNA甲基化）或dCas9-EZH2（催化H3K27me3）可沉默致癌基因或促干性基因。例如，在肝癌CSCs中，靶向OCT4啟動(dòng)區(qū)的dCas9-DNMT3A可抑制OCT4表達(dá)，降低致瘤性。###四、基于表觀遺傳調(diào)控