褪黑素受體與糖代謝調(diào)控演講人1.褪黑素受體與糖代謝調(diào)控2.褪黑素受體的生物學(xué)特征3.褪黑素受體介導(dǎo)的糖代謝調(diào)控機(jī)制4.生理與病理?xiàng)l件下的褪黑素受體調(diào)控差異5.褪黑素受體在糖代謝調(diào)控中的臨床應(yīng)用前景目錄01褪黑素受體與糖代謝調(diào)控褪黑素受體與糖代謝調(diào)控引言在生命活動的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，能量代謝穩(wěn)態(tài)是維持機(jī)體生存與健康的核心基礎(chǔ)。糖代謝作為能量代謝的核心環(huán)節(jié)，其異常與肥胖、2型糖尿?。═2DM）、代謝綜合征等重大代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近年來，隨著對生物節(jié)律與代謝互作機(jī)制研究的深入，褪黑素（Melatonin,MT）這一主要由松果體分泌的吲哚類激素，其通過受體介導(dǎo)的糖代謝調(diào)控作用逐漸成為代謝領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。作為褪黑素發(fā)揮生理效應(yīng)的關(guān)鍵分子，褪黑素受體（MelatoninReceptors,MTRs）不僅介導(dǎo)了褪黑素對晝夜節(jié)律的調(diào)控，更在肝臟糖代謝、外周組織葡萄糖攝取、胰島素敏感性及胰島β細(xì)胞功能等多個(gè)層面發(fā)揮精細(xì)調(diào)節(jié)作用。本文將從褪黑素受體的生物學(xué)特征出發(fā)，系統(tǒng)闡述其介導(dǎo)糖代謝調(diào)控的分子機(jī)制、組織特異性作用及在代謝性疾病中的病理生理意義，以期為代謝性疾病的機(jī)制研究與靶向治療提供新思路。02褪黑素受體的生物學(xué)特征褪黑素受體的生物學(xué)特征褪黑素受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）超家族，是褪黑素發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的分子基礎(chǔ)。其結(jié)構(gòu)特征、亞型分布及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制共同決定了褪黑素在糖代謝調(diào)控中的多樣性與精準(zhǔn)性。褪黑素受體的亞型與結(jié)構(gòu)目前已鑒定的人類褪黑素受體主要包括MT1（Melatoninreceptor1A,MTNR1A）和MT2（Melatoninreceptor1B,MTNR2）兩種亞型，均由編碼基因定位于染色體4q35.1（MT1）和11q21-22（MT2）。作為典型GPCR，MT1和MT2均包含7個(gè)跨膜α螺旋（TM1-TM7）、3個(gè)胞外環(huán)（ECL1-ECL3）、3個(gè)胞內(nèi)環(huán)（ICL1-ICL3）及N端胞外結(jié)構(gòu)域、C端胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。其中，跨膜區(qū)域的高度保守性決定了其與褪黑素特異性結(jié)合的基礎(chǔ)，而胞內(nèi)環(huán)與C端的差異則介導(dǎo)了下游信號通路的多樣性。值得注意的是，褪黑素受體存在多種剪接異構(gòu)體（如MT1.2、MT1.3、MT2.1等），部分異構(gòu)體因缺乏完整跨膜結(jié)構(gòu)或關(guān)鍵功能域，可能通過顯性負(fù)性效應(yīng)調(diào)控野生型受體的功能。此外，褪黑素受體還可形成同源或異源二聚體（如MT1-MT2二聚體、MT1-β2腎上腺素受體二聚體），二聚化不僅增強(qiáng)了對配體的親和力，還改變了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性，為褪黑素在糖代謝中的復(fù)雜調(diào)控提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。褪黑素受體的組織分布與表達(dá)調(diào)控褪黑素受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如下丘腦視交叉上核、弓狀核）和外周代謝組織（如肝臟、骨骼肌、脂肪組織、胰腺）中廣泛表達(dá)，其表達(dá)水平受晝夜節(jié)律、激素狀態(tài)及代謝狀態(tài)的精細(xì)調(diào)控。1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：作為褪黑素作用的“靶器官”，下丘腦視交叉上核（SCN）中的MT1/MT2介導(dǎo)了褪黑素對晝夜節(jié)鐘的校準(zhǔn)，通過調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸，間接影響外周糖代謝。例如，SCN中的MT1激活可抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）分泌，減少糖皮質(zhì)激素的過度分泌，從而改善肝臟胰島素抵抗。褪黑素受體的組織分布與表達(dá)調(diào)控2.外周代謝組織：-肝臟：MT1在肝細(xì)胞中高表達(dá)，其表達(dá)呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性（夜間高表達(dá)、白天低表達(dá)），與褪黑素分泌節(jié)律同步；-骨骼肌與脂肪組織：MT2在骨骼肌肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中優(yōu)勢表達(dá)，其表達(dá)水平與胰島素敏感性正相關(guān)——肥胖及T2DM患者骨骼肌MT2表達(dá)顯著下調(diào)；-胰腺：胰島β細(xì)胞和α細(xì)胞中均表達(dá)MT1/MT2，其中MT1介導(dǎo)褪黑素對胰島素分泌的促進(jìn)作用，而MT2可能通過調(diào)控胰高血糖素分泌參與血糖穩(wěn)態(tài)維持。褪黑素受體表達(dá)受多種因素調(diào)控：糖皮質(zhì)激素可通過糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GRE）抑制MT1/MT2轉(zhuǎn)錄；而瘦素、脂聯(lián)素等脂肪因子則通過激活PI3K/Akt通路促進(jìn)受體表達(dá)。此外，高血糖、游離脂肪酸（FFA）等代謝應(yīng)激可通過表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白乙酰化）沉默受體基因，形成“代謝紊亂-受體表達(dá)下降-代謝進(jìn)一步惡化”的惡性循環(huán)。褪黑素受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制褪黑素與受體結(jié)合后，主要通過偶聯(lián)G蛋白激活三類經(jīng)典信號通路，并在特定條件下觸發(fā)β-arrestin依賴的非經(jīng)典通路，實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞功能的精細(xì)調(diào)控。1.Gi/o蛋白依賴的cAMP/PKA通路：MT1/MT2與Gi/o蛋白偶聯(lián)后，抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，進(jìn)而抑制蛋白激酶A（PKA）活化。在肝臟中，該通路通過抑制PKA對CREB（cAMPresponseelement-bindingprotein）的磷酸化，減少糖異生關(guān)鍵酶PEPCK和G6Pase的轉(zhuǎn)錄；在胰島β細(xì)胞中，cAMP/PKA通路的抑制則減弱了對胰島素分泌的正向調(diào)控，這可能與褪黑素夜間抑制胰島素分泌、維持血糖穩(wěn)態(tài)的生理作用相關(guān)。褪黑素受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制2.Gq/11蛋白依賴的PLCβ/PKC通路：部分組織（如血管平滑?。┲校琈T1可偶聯(lián)Gq/11蛋白，激活磷脂酶Cβ（PLCβ），催化PIP2生成IP3和DAG，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2?釋放和蛋白激酶C（PKC）活化。在骨骼肌中，PKCδ的激活可促進(jìn)GLUT4轉(zhuǎn)位，增加葡萄糖攝?。欢诟闻K中，PKCε的過度活化則通過抑制IRS-1磷酸化參與胰島素抵抗的發(fā)生。3.β-arrestin依賴的MAPK通路：褪黑素受體激活后，可通過β-arrestin獨(dú)立途徑激活ERK1/2、p38MAPK等絲裂原活化蛋白激酶。在脂肪細(xì)胞中，ERK1/2的磷酸化可促進(jìn)PPARγ（過氧化物酶體增殖物激活受體γ）的表達(dá)，增強(qiáng)胰島素敏感性；而在胰島β細(xì)胞中，p38MAPK的持續(xù)激活則可能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這與長期高血糖狀態(tài)下褪黑素受體介導(dǎo)的β細(xì)胞保護(hù)作用減弱相關(guān)。03褪黑素受體介導(dǎo)的糖代謝調(diào)控機(jī)制褪黑素受體介導(dǎo)的糖代謝調(diào)控機(jī)制褪黑素通過其受體在外周代謝組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中形成“節(jié)律-代謝”調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，從葡萄糖生成、攝取、利用及胰島素分泌等多個(gè)環(huán)節(jié)維持糖代謝穩(wěn)態(tài)。肝臟糖代謝調(diào)控：抑制糖異生，促進(jìn)糖原合成肝臟作為糖代謝的核心器官，其葡萄糖輸出（GNG）和糖原儲存的平衡對空腹血糖穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。褪黑素通過肝細(xì)胞MT1受體發(fā)揮雙向調(diào)控作用：夜間通過激活Gi/o通路抑制糖異生，日間通過輔助調(diào)控糖原合成酶活性維持血糖正常波動。1.抑制糖異生：糖異生是空腹?fàn)顟B(tài)下肝臟葡萄糖輸出的主要途徑，其關(guān)鍵限速酶PEPCK和G6Pase的轉(zhuǎn)錄受CREB和FOXO1（叉頭框蛋白O1）調(diào)控。褪黑素-MT1-Gi/o-cAMP-PKA通路的激活，可抑制CREB磷酸化，同時(shí)通過激活A(yù)MPK（腺苷酸單磷酸激活的蛋白激酶）促進(jìn)FOXO1的泛素化降解，從而顯著降低PEPCK和G6Pase的表達(dá)。此外，褪黑素還可通過MT1-SIRT1（沉默信息調(diào)節(jié)因子1）通路增強(qiáng)PGC-1α（過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α）的去乙酰化，抑制其轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)一步削弱糖異生過程。肝臟糖代謝調(diào)控：抑制糖異生，促進(jìn)糖原合成2.促進(jìn)糖原合成：在餐后高血糖狀態(tài)下，褪黑素通過MT1-PI3K-Akt通路激活糖原合成酶（GS）并抑制糖原合成酶激酶3β（GSK3β），促進(jìn)糖原合成。值得注意的是，褪黑素對糖原合成的調(diào)控具有節(jié)律依賴性——僅在光照期（小鼠活動期，對應(yīng)人類日間）增強(qiáng)糖原合成，而在黑暗期（小鼠休息期）則無明顯作用，這體現(xiàn)了褪黑素受體介導(dǎo)的“節(jié)律-代謝”耦合特性。在病理狀態(tài)下，如高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的肥胖小鼠，肝細(xì)胞MT1表達(dá)顯著下調(diào)，導(dǎo)致褪黑素抑制糖異生的作用減弱，空腹血糖升高；而通過腺相關(guān)病毒（AAV）過表達(dá)MT1可恢復(fù)糖異生抑制，改善糖代謝紊亂，這為肝臟靶向的MT1激動劑開發(fā)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。骨骼肌與脂肪組織：增強(qiáng)葡萄糖攝取，改善胰島素抵抗骨骼肌和脂肪組織是外周葡萄糖攝取的主要場所，約占全身葡萄糖利用量的80%，其胰島素敏感性是維持餐后血糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。褪黑素通過MT2受體在這兩個(gè)組織中發(fā)揮“胰島素增敏”作用，機(jī)制涉及GLUT4轉(zhuǎn)位、炎癥反應(yīng)抑制及線粒體功能改善。1.促進(jìn)GLUT4轉(zhuǎn)位與葡萄糖攝?。涸诠趋兰〖?xì)胞中，褪黑素-MT2-Gi/o-PI3K-Akt通路可激活A(yù)S160（Akt底物160kDa蛋白），使其磷酸化失活，解除對GLUT4囊泡胞吐的抑制，促進(jìn)GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，增加葡萄糖攝取。在3T3-L1脂肪細(xì)胞中，褪黑素還通過MT2-β-arrestin-2-ERK1/2通路增強(qiáng)GLUT4的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，協(xié)同提升葡萄糖攝取能力。骨骼肌與脂肪組織：增強(qiáng)葡萄糖攝取，改善胰島素抵抗2.抑制炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激：慢性低度炎癥是胰島素抵抗的核心驅(qū)動因素，褪黑素受體可通過激活Nrf2（核因子E2相關(guān)因子2）和抑制NF-κB（核因子κB）信號通路，降低TNF-α、IL-6等促炎因子的產(chǎn)生。在HFD誘導(dǎo)的肥胖小鼠骨骼肌中，MT2激動劑治療可顯著降低p65NF-κB核轉(zhuǎn)位，減少巨噬細(xì)胞浸潤，改善胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（IRS-1/Akt磷酸化水平升高）。此外，褪黑素受體還能通過激活SOD（超氧化物歧化酶）和GSH-Px（谷胱甘肽過氧化物酶），清除活性氧（ROS），減輕氧化應(yīng)激對胰島素通路的破壞。3.調(diào)控脂肪細(xì)胞分化與脂質(zhì)代謝：脂肪組織胰島素抵抗與脂質(zhì)異位沉積密切相關(guān)。褪黑素通過MT2-PPARγ通路促進(jìn)脂肪細(xì)胞“健康”分化，增加小脂滴生成，減少大脂滴破裂導(dǎo)致的FFA釋放；同時(shí)抑制激素敏感性脂肪酶（HSL）活性，降低脂解作用，骨骼肌與脂肪組織：增強(qiáng)葡萄糖攝取，改善胰島素抵抗減少循環(huán)中FFA水平，間接改善肝臟和骨骼肌的胰島素敏感性。臨床研究顯示，T2DM患者皮下脂肪組織MT2表達(dá)與胰島素敏感性指數(shù)（HOMA-IR）呈正相關(guān)，進(jìn)一步支持了褪黑素受體在脂肪組織糖代謝中的保護(hù)作用。胰腺胰島：調(diào)控胰島素與胰高血糖素分泌平衡胰島β細(xì)胞和α細(xì)胞通過分泌胰島素和胰高血糖素形成“葡萄糖-激素”反饋軸，是維持血糖穩(wěn)態(tài)的核心。褪黑素通過胰島細(xì)胞MT1/MT2受體參與這一軸的精細(xì)調(diào)控，其作用具有“時(shí)相依賴性”——急性促進(jìn)胰島素分泌，長期保護(hù)β細(xì)胞功能。1.β細(xì)胞：急性促進(jìn)胰島素分泌，長期抑制凋亡：-急性效應(yīng)：葡萄糖刺激下，胰島β細(xì)胞內(nèi)Ca2?濃度升高，褪黑素通過MT1-Gq-PLCβ-IP3通路促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2?釋放，增強(qiáng)Ca2?內(nèi)流，觸發(fā)胰島素囊泡胞吐。此外，褪黑素還可通過MT1-AC-cAMP-PKA通路增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT2的表達(dá)，增加葡萄糖攝取，放大胰島素分泌的“葡萄糖效應(yīng)”。胰腺胰島：調(diào)控胰島素與胰高血糖素分泌平衡-長期效應(yīng)：在高糖脂環(huán)境下，褪黑素通過MT1-PI3K-Akt通路抑制Caspase-3活化，并通過激活SIRT1去乙酰化FOXO1，減少β細(xì)胞凋亡；同時(shí)，褪黑素受體可誘導(dǎo)自噬相關(guān)蛋白（LC3、Beclin-1）表達(dá)，清除受損細(xì)胞器，維持β細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。值得注意的是，長期高濃度褪黑素（如夜間過度分泌）可能通過MT2抑制胰島素分泌，這可能是機(jī)體避免夜間低血糖的“負(fù)反饋”機(jī)制。2.α細(xì)胞：抑制胰高血糖素分泌：胰島α細(xì)胞中的MT1受體通過Gi/o-cAMP-PKA通路抑制cAMP水平，減少胰高血糖素原基因轉(zhuǎn)錄和胰高血糖素分泌，從而降低肝糖輸出，協(xié)同維持空腹血糖穩(wěn)定。在T2DM患者中，胰島α細(xì)胞MT1表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致胰高血糖素分泌失控，是空腹血糖升高的原因之一。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：整合節(jié)律與代謝信號下丘腦作為神經(jīng)內(nèi)分泌中樞，通過整合褪黑素與代謝信號，調(diào)控外周糖代謝。褪黑素通過下丘腦弓狀核（ARC）中的MT1/MT2影響攝食行為、自主神經(jīng)及神經(jīng)-內(nèi)分泌軸，間接調(diào)節(jié)糖代謝。1.調(diào)控?cái)z食行為與能量消耗：褪黑素可通過ARC中POMC（阿黑皮素原）神經(jīng)元和NPY（神經(jīng)肽Y）神經(jīng)元抑制食欲，減少能量攝入；同時(shí)激活棕色脂肪組織（BAT）中的交感神經(jīng)，促進(jìn)產(chǎn)熱，增加葡萄糖利用。在MT1基因敲除小鼠中，夜間攝食量增加、能量消耗降低，糖耐量顯著下降，證實(shí)了中樞褪黑素受體在能量代謝穩(wěn)態(tài)中的核心作用。2.調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能：褪黑素可通過MT1/MT2激活下丘腦室旁核（PVN）的迷走神經(jīng)背核，抑制交感神經(jīng)活性，降低肝臟糖異生；同時(shí)促進(jìn)副交感神經(jīng)興奮，增強(qiáng)胰島素分泌和葡萄糖攝取，形成“神經(jīng)-代謝”調(diào)控環(huán)路。04生理與病理?xiàng)l件下的褪黑素受體調(diào)控差異生理與病理?xiàng)l件下的褪黑素受體調(diào)控差異褪黑素受體在糖代謝中的作用受生理狀態(tài)（如晝夜節(jié)律、年齡）和病理狀態(tài)（如肥胖、T2DM）的顯著影響，其表達(dá)水平、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性及組織特異性作用均呈現(xiàn)動態(tài)變化。生理狀態(tài)下的調(diào)控特征1.晝夜節(jié)律依賴性：褪黑素分泌呈“晝低夜高”的節(jié)律，其受體表達(dá)與褪黑素水平同步。例如，肝細(xì)胞MT1在夜間（人類23:00-5:00）表達(dá)達(dá)峰，此時(shí)褪黑素通過MT1抑制糖異生，避免夜間血糖過低；而在日間，MT1表達(dá)降低，褪黑素對糖異生的抑制作用減弱，保障餐后葡萄糖供應(yīng)。這種“節(jié)律-受體-代謝”的偶聯(lián)機(jī)制是維持血糖穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)。2.年齡相關(guān)性變化：隨著年齡增長，松果體褪黑素分泌逐漸減少（50歲后分泌量僅為青春期的1/4-1/2），同時(shí)外周組織MT1/MT2表達(dá)顯著下調(diào)。老年人褪黑素受體功能減退，導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂、胰島素敏感性下降，是老年糖尿病高發(fā)的重要機(jī)制之一。補(bǔ)充褪黑素可部分恢復(fù)老年人MT1/MT2表達(dá)，改善糖耐量和胰島素抵抗，提示褪黑素受體在年齡相關(guān)代謝調(diào)控中的關(guān)鍵作用。病理狀態(tài)下的調(diào)控異常1.肥胖與代謝綜合征：肥胖患者脂肪組織和肝臟中MT2表達(dá)顯著下調(diào)（下調(diào)30%-50%），其機(jī)制可能與FFA激活的PPARγ-NF-κB信號通路抑制受體轉(zhuǎn)錄有關(guān)。MT2表達(dá)減少導(dǎo)致褪黑素促進(jìn)GLUT4轉(zhuǎn)位和抑制炎癥的作用減弱，形成“肥胖-受體下調(diào)-胰島素抵抗-加重肥胖”的惡性循環(huán)。此外，肥胖患者夜間褪黑素分泌節(jié)律紊亂，進(jìn)一步削弱了受體介導(dǎo)的糖代謝調(diào)控。2.2型糖尿?。篢2DM患者胰島β細(xì)胞MT1表達(dá)降低40%-60%，且與胰島β細(xì)胞功能呈正相關(guān)；骨骼肌MT2表達(dá)與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)。臨床研究顯示，T2DM患者褪黑素受體基因多態(tài)性（如MT1rs2119882C>T、MT2rs11105395G>A）與糖代謝指標(biāo)（空腹血糖、HbA1c）顯著相關(guān)，提示受體基因變異是T2DM的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素之一。病理狀態(tài)下的調(diào)控異常3.睡眠節(jié)律紊亂：熬夜、倒班等導(dǎo)致的褪黑素分泌節(jié)律異常，可破壞受體介導(dǎo)的“節(jié)律-代謝”調(diào)控。例如，夜班工作者夜間褪黑素分泌不足，導(dǎo)致肝細(xì)胞MT1無法有效抑制糖異生，空腹血糖升高；同時(shí)日間褪黑素“反常”分泌，通過中樞MT1抑制胰島素分泌，形成“高血糖-低胰島素”狀態(tài)，長期顯著增加T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。05褪黑素受體在糖代謝調(diào)控中的臨床應(yīng)用前景褪黑素受體在糖代謝調(diào)控中的臨床應(yīng)用前景基于褪黑素受體在糖代謝中的核心作用，靶向褪黑素受體的藥物研發(fā)及代謝干預(yù)策略已成為代謝性疾病治療的新方向。褪黑素受體激動劑的開發(fā)目前，選擇性MT1激動劑（如S-23121）、MT2激動劑（如IIK7）及MT1/MT2雙激動劑（如Agomelatine、Tik-301）已進(jìn)入臨床前或臨床研究階段。Agomelatine作為首個(gè)被批準(zhǔn)用于抑郁癥治療的MT1/MT2雙激動劑，在臨床試驗(yàn)中顯示出改善T2DM患者糖耐量、降低HbA1c的作用，其機(jī)制可能與激活骨骼肌MT2-PI3K-Akt通路和肝臟MT1-AMPK通路相關(guān)。與胰島素和傳統(tǒng)口服降糖藥相比，褪黑素受體激動劑的優(yōu)勢在于：①同步調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律與糖代謝，改善睡眠-血糖“雙紊亂”；②低血糖風(fēng)險(xiǎn)小（通過生理性節(jié)律調(diào)控而非強(qiáng)效刺激胰島素分泌）；③可能對β細(xì)胞具有保護(hù)作用。聯(lián)合治療策略的探索針對代謝性疾病“多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)”的病理特征，褪黑素受體激動劑可與現(xiàn)有降糖藥物聯(lián)合使用，發(fā)揮協(xié)同增效作用。例如：-與二甲雙胍聯(lián)合：褪黑素受體激動劑改善肝臟胰島素敏感性，二甲雙胍抑制肝糖輸出，共同降低空腹血糖；-與GLP-1受體激動劑聯(lián)合：前者調(diào)節(jié)節(jié)律與外周葡萄糖攝取，后者促進(jìn)