1、帕利哌酮緩釋片的臨床應(yīng)用,十病區(qū)喬興菊,帕利哌酮緩釋片,3,帕利哌酮緩釋片,N,N,N,N,O,F,OH,利培酮ATC:N05AX08,帕利哌酮ATC:N05AX13,藥理基礎(chǔ)的差異,臨床結(jié)局的促進(jìn),速釋劑型：維思通,緩釋劑型：芮達(dá),4,兩種分子受體親和力的異同,AveragedfromclonedhumanreceptordatafromthePsychoactiveDrugScreeningProgramdatabase(),andreferencestherein,JAGrayandBLRothMolecularPsychiatry(2007)12,904922,帕利哌酮緩釋片,藥物類別

2、：非典型抗精神病藥物5-羥色胺-多巴胺拮抗劑第二代抗精神病藥物情感穩(wěn)定劑,帕利哌酮緩釋片適應(yīng)癥,精神分裂癥精神分裂癥的維持治療其他精神病性障礙雙相抑郁癡呆的行為障礙兒童和青少年的行為障礙沖動控制問題的相關(guān)障礙,帕利哌酮緩釋片的作用機(jī)制,1、阻斷D2受體，可緩解陽性癥狀以及穩(wěn)定情緒癥狀；2、阻斷5-HT2A受體，可引起某些部位多巴胺釋放增加，因此可緩解運動性不良反應(yīng)并且有可能改善認(rèn)知和情感癥狀3、對a2受體的阻斷，有助于產(chǎn)生抗抑郁的療效。,8,CatecholamineReleasebyblocking2,阻斷2自體受體,阻斷2異體受體,腎上腺素能神經(jīng)元,5羥色胺能神經(jīng)元,NE釋放,5HT釋放,

3、StahlSM,StahlsEssentialPsychopharmacology3rdEd.2008Page560,阻斷2促進(jìn)NE和5-HT的釋放,突觸后膜,類似米氮平的抗抑郁機(jī)制,帕利哌酮緩釋片劑量使用建議,內(nèi)容提要,急性期用藥起始劑量目標(biāo)劑量劑量調(diào)整換藥情況特殊人群,急性期患者用藥建議,起始劑量,起始劑量個體化的決策因素,療效,安全耐受,快速控制癥狀減少傷害,病史：復(fù)發(fā)首發(fā)、首次用藥軀體狀況：強(qiáng)壯瘦弱、軀體病；年齡特點：中壯年老年人、兒童癥狀特點：興奮激越陰性癥狀治療環(huán)境：住院門診既往用藥：耐受已知非常敏感,棕色：較激進(jìn)，綠色：較保守；,降低嚴(yán)重不良反應(yīng)增加依從,PAL,3mg,6mg,

4、9mg,療效,低于治療劑量,治療劑量,其它,帕利哌酮ER起始劑量,帕利哌酮ER起始劑量,韓國PANDORA研究：2周時不能耐受減量至3mg的比例僅為3.3%,ChangYoonKim，NEXT-，2009，SHANGHAI，CHINA,帕利哌酮ER起始劑量,【6mg起始】適用：多數(shù)患者適用；優(yōu)點：效能強(qiáng)，可耐受，臨床起效迅速；缺點：部分患者可出現(xiàn)EPS；對策：起始6mg，出現(xiàn)EPS后用輔助藥物對抗；,1.Karlssonetal.ASCPT;March811,2006;Baltimore,MD,USA.PosterPIII57,帕利哌酮ER起始劑量,【3mg起始】適用：對藥物敏感、首次用藥、年

5、輕體弱、老年、兒童、腎功能不全的患者可考慮3mg起始；優(yōu)點：減少EPS發(fā)生；缺點：患者可能療效不足；對策：盡快調(diào)整到預(yù)期的目標(biāo)劑量；【9mg起始】國外經(jīng)驗：激越、興奮、暴力、傷害或既往高劑量*患者,建議住院治療；,*Ris8-12mg;Olan30mg;Arip40mg;Que1200mg,1.Karlssonetal.ASCPT;March811,2006;Baltimore,MD,USA.PosterPIII57,起始劑量即為治療劑量,血藥（組織）濃度平穩(wěn)逐漸上升,1.Cletonetal.Presentedat108thAnnualMeetingASCPT,March21242007,A

6、naheim,CA,USA;2.Owen.DrugsToday2007;43:249andInvega(paliperidone)prolonged-releasetabletsSmPC,2007;3.Dataonfile.,多次給藥PAL:12mg6天RIS:2mg1天4mg2-6天,血藥（組織）濃度大幅波動上升,19,帕利哌酮分子結(jié)合OROS滲透泵式緩釋給藥系統(tǒng),藥物發(fā)送系統(tǒng),控制釋放速度的半滲透性膜,激光孔釋放藥物,藥物室2,壓力室,藥物室1,水,水,治療劑量起始的意義-起效快速,PERTAINstudy,關(guān)鍵性研究,4天起效,起效快速的意義,對患者：減少傷害、盡快回歸對家屬：減少傷害、

7、降低投入、增強(qiáng)信心對門診：減少住院、增進(jìn)醫(yī)患關(guān)系對病房：減少風(fēng)險、加快周轉(zhuǎn)對社會：降低損失,目標(biāo)劑量,目標(biāo)劑量,根據(jù)癥狀預(yù)測(興奮激越、思維形式、陰性)根據(jù)既往用藥歷史預(yù)測根據(jù)早期應(yīng)答特點預(yù)測臨床試驗的數(shù)據(jù),療效和耐受性,PF.Buckley,2008,中國急性期可變劑量試驗,劑量參考局限：樣本局限（危險患者、門診患者、首發(fā)、合并用藥）,顧牛范，上海NEXT-大會報告,多中心自身對照可變劑量,首發(fā)患者急性期可變劑量試驗,Ma.MonicaCardinez-Tan，2009，NEXT-,SHANGHAI,CHINA,菲律賓首發(fā)SCH患者200例可變劑量觀察3個月,亞裔急性期可變劑量試驗,Chan

8、gYoonKim，speechandposter,NEXT-,SHANGHAI,韓國PANDORA研究：單組488例急性期SCH,27,利培酮,帕利哌酮,帕利哌酮,經(jīng)腎臟排泄,CYP4502D6,帕利哌酮,極少經(jīng)過肝臟代謝,CYP2D6酶的基因多態(tài)性對量效關(guān)系的影響,帕利哌酮分子血藥濃度不受CYP2D6酶基因多態(tài)性的影響使用帕利哌酮緩釋片，量效關(guān)系更易把握,wt:野生型；mut:變異型,-30.0%,-20.0%,-10.0%,0.0%,10.0%,20.0%,30.0%,40.0%,50.0%,安慰劑,INVEGA6mg,INVEGA9mg,INVEGA12mg,陽性癥狀陰性癥狀思維紊亂不合

9、作敵對/興奮焦慮/抑郁,AllpaliperidoneERgroupsp0.001vs.PBO,HerbertY.Meltzer,etal,EfficacyandTolerabilityofOralPaliperidoneExtended-ReleaseTabletsinTreatmentofAcuteSchizophrenia:PooledDataFromThree6-Week,Placebo-ControlledStudies,JClinPsychiatry2008;69(5):817-829.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,療效呈劑量依賴性,臨床治療中的個體

10、差異也需要充分重視,觀察6周，國際多中心，帕利哌酮ER固定劑量3、6、9、12mg/d，安慰劑雙盲對照研究，N=1306例急性發(fā)作精分患者（PANSS70-120）,換藥劑量與模式,決定換藥劑量和方式的因素,換藥原因：療效不足(殘留/陰性/情感）耐受性差(鎮(zhèn)靜/體重/EPS)其他既往情況：既往對藥物的反應(yīng)(療效和耐受性)既往藥物的特點(受體、半衰期)患者和支持系統(tǒng)對服藥態(tài)度和預(yù)期,Buckley.PF.Strategyfordosingandswitchingantipsychoticsforoptimalclinicalmanagement,JClinPsych,2008,69(sup)4-

11、17,PERFlexS換藥研究,單組、開放、可變劑量；非急性期SCH：既往1個月CGI減分不足1分或1分，但此時患者使用既往的藥物已經(jīng)足量足療程；共納入1812例；中期分析,既往用藥in%,CONFIDENTIAL!,70%atypicalantipsychotics30%conventionalneuroleptics,SchreinerAetal;acceptedforpresentationatEPA,Lisbon,January2009,因療效不佳換藥的劑量,%,5.31.5-6.72.4mg/d,SchreinerAetal.PresentedatWFSBPCongress,Pari

12、s,June28July2,2009,因療效不佳換藥PANSS減分14分,MeanchangeintotalPANSS(baselinetoendpoint):-13.615.695%CI17.0;-10.1;p0.0001vs.baseline,*:p0.0001vs.baseline,SchreinerAetal;acceptedforpresentationatEPA,Lisbon,January2009,因耐受性不佳換藥的劑量,%,4.71.8-6.12.2mg/d,SchreinerAetal.PresentedatWFSBPCongress,Paris,June28July2,20

13、09,PERFlexS可變劑量換藥研究,換藥PERFECT研究中期分析,菲律賓，泰國，香港，馬來西亞及新加坡的區(qū)域性研究；開放、單臂、多中心、為期6個月的試驗；共納入病例984例?；颊邽樾陆\斷精神分裂癥患者急性期既往服用口服抗精神病藥療效或耐受性不佳準(zhǔn)備換藥的人原藥：奧氮平、喹硫平、利培酮；71.3%完成研究,因療效不佳換藥的劑量,24mg,18mg,0.31,3mg,6mg,9mg,12mg,PERFECT換藥研究3個月觀察,因耐受性、依從性不佳換藥的劑量,3mg,6mg,9mg,12mg,15mg,0.23,PERFECT換藥研究3個月觀察,PERFECT研究PANSS變化,*p-val

14、uevs.BL0.0001*p-valuevs.BL0.05,*,PERFECT研究不良事件匯總,備注:治療相關(guān)的AE人群是所有AEs患者人群的子集,PERFECT研究患者滿意度,LackofEfficacy,LackofTolerability,Compliance,Otherreasons,換藥劑量小結(jié),因療效不佳換藥：起始劑量以6毫克為主終點劑量近50%需要6mg近50%需要9-12mg因耐受性不佳換藥：起始劑量3-6毫克終點劑量約60-80%6-9mg,替換的方式,交叉換藥,遞減換藥,驟然換藥,根據(jù)劑量、疾病程度、反應(yīng)性和合并用藥的具體情況個體化替換方式,DDI最小，但撤藥反應(yīng)風(fēng)險高適

15、合于原藥出現(xiàn)SAE,帕利哌酮ER換藥方式與時間,根據(jù)劑量、疾病程度、反應(yīng)性和合并用藥的具體情況個體化換藥時間,利培酮,阿米舒必利齊拉西酮高效價傳統(tǒng)藥物,奧氮平喹硫平,氯氮平,直接替換,用1周時間替換,用2周時間替換,用數(shù)周時間替換,換藥中的主要不良事件：反跳,？,新?lián)Q上來的藥物好像并不理想。雖然劑量并不大但還是出現(xiàn)精神病性癥狀、激越、不安、焦慮、失眠、帕金森樣反應(yīng)等,也許是“反跳”(撤藥反應(yīng))現(xiàn)象？,反跳原因：既往藥物已使相應(yīng)受體上調(diào)或超敏，撤藥后遞質(zhì)相對增多常見舊藥：抗膽堿、鎮(zhèn)靜強(qiáng)，半衰期短暫反跳時間：通常可持續(xù)7-10天處理措施：1）等出現(xiàn)后再處理；2）對高度易感性或高度可疑出現(xiàn)者預(yù)防性用

16、藥：苯二氮卓類、心境穩(wěn)定劑、非那根或安坦等3）延長撤藥時間4）患者和家屬教育，提高依從,Buckley.PF.Strategyfordosingandswitchingantipsychoticsforoptimalclinicalmanagement,JClinPsych,2008,69(sup)4-17,特定情況與特殊人群,合并用藥劑量,精神分裂癥合并用藥的需求和風(fēng)險共病的需求（軀體、精神）協(xié)同強(qiáng)化治療的需求（加強(qiáng)療效、降低不良反應(yīng)）精神分裂癥合并用藥比例很高（超過半數(shù)1）精神類：抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神病藥軀體類：抗心律失常、抗膽堿、抗組胺等合并用藥時常以一個藥物為主，其它藥物輔助協(xié)同

17、合并用藥時血藥濃度發(fā)生怎樣的波動？,AmJPsychiatryCanusoetal.;AiA:111,49,合并用藥常帶來血藥濃度的波動,PatientA:suspectedpoormetabolizerCYP=CytochromeP450,OdouPetal(2000)ClinDrugInvest19(4):283-292,Curve1:單藥治療(虛線99%CI),Curve2合并CYP3A4andCYP2D6抑制劑,Curve3:合并CYP3A4誘導(dǎo)劑,Curve4:合并CYP3A4誘導(dǎo)劑和CYP3A4與CYP2D6抑制劑,240,200,160,120,80,40,0,Activemoi

18、ety(g/L),0,0.04,0.08,0.12,0.16,0.20,日常劑量(mg/kg),PatientA,抗精神病藥活性成分血藥濃度,CYP450酶系主要誘導(dǎo)劑與抑制劑,OdouPetal(2000)ClinDrugInvest19(4):283-292,帕利哌酮分子是唯一一個不經(jīng)CYP酶系統(tǒng)代謝的非經(jīng)典抗精神病藥成分,Berwaertsetal.2007.PresentedatAPA2007,SanDiego,CA,May19242007.Poster498,帕利哌酮血藥濃度不受肝藥酶抑制劑影響,Cmax=observedmaximumplasmaconcentration,Mean

19、plasmaconcentration(ng/mL),10,1,0.1,0.01,0,Time(hours),12,24,36,48,60,72,84,96,PaliperidonefastedPaliperidone+paroxetinefasted,吸煙患者,BigosK,PollockB,ColeyK,etal.Sex,race,andsmokingimpactolanzapineexposure.JClinPharmacol.2008;48(2):157-165.2，GEXFABRY，TherDrugMonitor,2003,25:46-53;3,Thomson,PhysiciansD

20、eskReference,60th,200610.HaringC,MeiseU,HumpelCetal.Doserelatedplasmalevelsofclozapine:influenceofsmokingbehaviour,sexandage.Psychopharmacology.1989;99(suppl):S38-40.,1，精神分裂癥患者吸煙比例高12，煙草對CYP1A2和CYP2D6起到誘導(dǎo)作用，從而加速代謝，降低血藥濃度，療效不足或增加劑量2，33，吸煙對服用奧氮平患者血漿清除率影響顯著（奧氮平主要靠CYP1A4代謝）14，吸煙使氯氮平血藥濃度下降到81.8%(P=0.022)

21、25，帕利哌酮分子不經(jīng)CYP酶代謝，吸煙患者血藥濃度無影響；,肝功能不良者,抗精神病藥物：對肝細(xì)胞代謝負(fù)擔(dān)增加帕利哌酮分子經(jīng)肝臟代謝比例極少輕中度肝損傷無需調(diào)整劑量重度肝功能不全尚缺乏數(shù)據(jù),成人重性精神病共患乙型和丙型肝炎的患病率高于普通人群5-10倍（分別為23%和20%）1,Rosenberg,S.D.,etal.,PrevalenceofHIV,hepatitisB,andhepatitisCinpeoplewithseverementalillness.AmJPublicHealth,2001.91(1):p.31-7.,腎功能不全患者,根據(jù)腎功能不全的程度下調(diào)劑量,1,InvegaTM(paliperidone)extended-releasetablets:prescribinginformation.Titusville(NJ):Janssen,L.P.,20062,JillA.FowlerClinicalTherapeutics/Volume30,Number2,2008:231-48,兒童,研究數(shù)據(jù)有限一項多中心25例