1、結(jié)直腸癌FOLFOX 方案的 形成與發(fā)展,武警醫(yī)院內(nèi)三科 張蕊,結(jié)直腸,結(jié)直腸癌是我國最為常見的消化道惡性腫瘤之一，據(jù)2016年最新發(fā)布的中國腫瘤統(tǒng)計（Cancer Statistics in China，2015）顯示，我國結(jié)直腸癌在過去的十年發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，其發(fā)病率和死亡率均已躍居第三位。,化療在結(jié)直腸癌的治療中占有重要的地位: 早期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險; 新輔助化療則可以提高手術(shù)切除率，延長生存期; 對于無法手術(shù)切除的晚期結(jié)腸癌患者，姑息化療可以延長生存期，改善病人的生存質(zhì)量。 因此，如何提高化療療效一直成為腫瘤學(xué)研究的熱點。,結(jié)直腸癌的化療,1942年，氮芥在惡性淋

2、巴瘤治療上首次取得療效，揭開了腫瘤治療新的篇章。20世紀(jì)50年代,最早的結(jié)直腸癌化療臨床試驗開始出現(xiàn)，醫(yī)生們嘗試在術(shù)中、術(shù)后使用氮芥、噻替哌等藥物，但未取得任何療效。 直到1957年Charles Heidelberger合成5-氟尿嘧啶（5-Fu），為結(jié)直腸癌治療突破提供了藥物基礎(chǔ)。20世紀(jì)7080年代針對結(jié)直腸癌輔助治療進(jìn)行了大量的臨床研究，但未能得出統(tǒng)一的結(jié)論。 1978年Waxmans首次報道CF（亞葉酸鈣）作為dUMP（磷酸脫氧尿嘧啶核苷酸）摻入的抑制增強劑可增強5-Fu的活性。 20世紀(jì)8090年代INT0089、NCCTG894651等多項研究支持5-Fu/CF方案輔助治療6個月

3、成為當(dāng)時期結(jié)腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。,結(jié)直腸癌 FOLFOX 方案的形成與發(fā)展,結(jié)直腸癌 FOLFOX 方案經(jīng)典藥物: 1.氟尿嘧啶（5-Fu） 2.亞葉酸鈣（甲酰四氫葉酸鈣、CF、LV ） 3.奧沙利鉑（Oxaliplatin、L-OHP、OXA、樂沙定）,結(jié)直腸癌 FOLFOX 方案的形成與發(fā)展,氟尿嘧啶類抗腫瘤藥(5-Fu)自1957年由Duschinsky等合成以來，是臨床應(yīng)用最廣泛的藥物之一。 氟尿嘧啶（5-Fu）為嘧啶類的氟化物，屬于抗代謝抗腫瘤藥，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶核苷核，干擾DNA合成。對RNA的合成也有一定的抑制作用。 5-Fu可在一

4、定程度上提高結(jié)直腸癌根治手術(shù)的療效，也有越來越多臨床研究結(jié)果證明：與單純手術(shù)相比，5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療明顯延長了結(jié)直腸癌患者的無病生存期（DFS）及總生存（OS）。,5氟尿嘧啶（5-Fu）,亞葉酸鈣(CF、LV )是核酸合成的重要輔酶，本身對腫瘤沒有作用。自1978年Waxmans首次報道它作為dUMP（磷酸脫氧尿嘧啶核苷酸）摻入的抑制增強劑而增強5-Fu的活性，被認(rèn)為是近20年來發(fā)現(xiàn)的最有效的生物調(diào)節(jié)劑。甲酰四氫葉酸鈣與氟尿嘧啶并用提高氟尿嘧啶的療效。 LV主要通過與5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5-FdUMP)和TS（脫氧胸腺嘧啶核苷合成酶）形成穩(wěn)定的三重復(fù)合物，從而抑制DNA的合成，增強5

5、-Fu對結(jié)直腸癌和其他腫瘤的細(xì)胞毒作用，臨床有效率18.8%48%，比5-Fu單劑(7%16.9%)有明顯提高，中位生存期也有所延長。 Lv給藥2小時血中濃度可達(dá)到峰值，此時采用5-Fu靜脈滴注，使其不斷的作用于癌細(xì)胞的S期，可增加抑制作用。兩者聯(lián)合用藥己成為結(jié)直腸癌化療的基礎(chǔ)用藥。,甲酰四氫葉酸鈣（亞葉酸鈣、CF、LV ）,Oxaliplatin（奧沙利鉑，L-OHP）屬于第三代鉑化合物，它與DNA單鏈的特定位點結(jié)合，實現(xiàn)鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)而阻止DNA復(fù)制，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。II期臨床顯示對5-Fu耐藥大腸癌患者單藥有效率10，毒性輕微，與5-Fu有高度協(xié)同作用。法國GERCOD中心于1993年開

6、始進(jìn)行奧沙利鉑與5-FU/LV組成的針對結(jié)腸癌的時辰給藥化療方案的臨床試驗研究，即FOLFOX方案。OXA分別與FOLFUHD 聯(lián)合組成FOLFOX1、2、3；與LV5FU2聯(lián)合組成FOLFOX4、5。,奧沙利鉑（Oxaliplatin、L-OHP、 OXA、樂沙定）,20世紀(jì)90年代之前，盡管氟尿嘧啶靜脈推注療效較低，但一直占據(jù)著結(jié)直腸癌化療的主流。自從meta-分析得出LV可以增強5-FU療效后，LV與5-FU的聯(lián)合方案得到不斷發(fā)展和完善。 在亞葉酸鈣和 5-FU（氟尿嘧啶）聯(lián)用的基礎(chǔ)上加用不同劑量的 OXA 所組成的一系列用于治療結(jié)直腸癌的化療方案稱為FOLFOX方案。 下面簡單介紹一下

7、FOLFOX方案的前身及發(fā)展歷程。,結(jié)直腸癌 FOLFOX 方案的形成與發(fā)展,Mayo方案(Mayo Clinic Regimen)，包括CF 200mg/ m2d、5-FU425mg/m2d , iv d15，每四周重復(fù)，用6次。 梅奧診所 (Mayo Clinic)是世界著名私立非營利性醫(yī)療機構(gòu)，于1864年由梅奧醫(yī)生在明尼蘇達(dá)州羅切斯特市創(chuàng)建，是世界最具影響力和代表世界最高醫(yī)療水平的醫(yī)療機構(gòu)之一，在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域處于領(lǐng)跑者地位。美國梅奧診所雖被稱為“診所”，但實際上是一所擁有悠久歷史的綜合醫(yī)學(xué)中心。,Mayo Clinic方案,DeGramont方案(5-Fu/LV雙周療法 )：LV200

8、 mg/m2.d，iv2h，dld2;5-Fu 400 mg/m2.d，先推注，接著5-Fu 600 mg/m2.d，持續(xù)靜脈滴注22h，d1d2，q2w。 1997年法國的de Gramont組織協(xié)作組GERCOD提出LV與5-Fu推注和連續(xù)灌注合用的48小時方案。經(jīng)隨機III期臨床試驗表明: De Gramont方案比Mayo方案更有效，毒性更小，但無延長總生存期的證據(jù)。在 2010 年，NCCN 指南里刪除了推注的 Mayo Clinic 方案。而 DeGramont 方案中添加奧沙利鉑即就是后面介紹的 FOLFOX4 方案。,DeGramont方案,Mayo Clinic 方案和 De

9、Gramont 方案是以 5-FU + LV（亞葉酸鈣）為基礎(chǔ)的 FOLFOX 方案的基礎(chǔ)。 這兩種方案的不同之處是：Mayo Clinic 方案中的 5-FU 和 LV 都是靜脈推注，而 DeGramont 方案中的 5-FU、LV 則以靜脈滴注為主。,FOLFOX 方案的前身,1991 年 3 月至 1994 年 4 月，De Gramont 教授對 448 例晚期大腸癌患者進(jìn)行了隨機分組對照研究，分為 A 組 Mayo Clinic 方案，B 組 DeGramont 方案，兩組治療一直進(jìn)行到疾病出現(xiàn)進(jìn)展，研究結(jié)果如下：,結(jié)果顯示，DeGramont 方案比 Mayo linic 方案療效

10、高，且骨髓毒性、消化道毒性明顯降低。自此，靜滴 LV 全面取代推注的用法。 代表方案為： LV 5FU 2（簡化的LV/5FU雙周方案） FOLFUHD方案,FOLFOX 方案的前身,LV、5FU 2兩周方案：CF 200 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1-2，5-FU 600mg/m2 civ(持續(xù)靜脈滴注) d1-2；q2w FOLFUHD方案：CF 500 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2 civ d1-2；q2w,LV 5FU 2兩周方案及FOLFUHD方案,在眾多的LV、5FU方案中，LV、5FU 2兩

11、周方案與Mayo Clinic相比提高了有效率和無進(jìn)展生存期，且安全性好于后者。 另一項II期的臨床試驗顯示5-FU持續(xù)靜脈滴注替代靜脈推注與LV組成FOLFUHD方案，不影響療效或增加毒性。LV5FU2和FOLFUHD的低毒性使得其與新的藥物聯(lián)合應(yīng)用成為可能。,FOLFOX 方案的前身,FOLFOX1方案：OXA 130 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 500 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2 civ （持續(xù)靜脈滴注）d1-2；q2w FOLFOX1方案的可行性研究顯示其神經(jīng)毒性較著。,以FOLFUHD方案為基礎(chǔ)的 FOLFOX方案,FOLFOX2方案

12、：OXA 100 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 500 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2 civ （持續(xù)靜脈滴注）d1-2；q2w FOLFOX2方案嘗試OXA減為100mg/m2，該方案療效確切，二線治療有效率46%,中位無進(jìn)展時間7個月，中位生存期17個月，但毒性反應(yīng)仍較重，3-4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為46%，2-3度外周神經(jīng)毒性發(fā)生率為33%。,以FOLFUHD方案為基礎(chǔ)的 FOLFOX方案,FOLFOX3方案:OXA 85 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 500 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2 civ

13、 （持續(xù)靜脈滴注）d1-2；q2w FOLFOX3方案OXA減量至85mg/m2，5-FU/LV用法同F(xiàn)OLFOX2，以期獲得較低的毒性反應(yīng)，臨床試驗結(jié)果顯示其客觀有效率20%，中位無進(jìn)展時間6個月，中位生存期10個月，3-4度中性粒細(xì)胞減少20%，2度周圍神經(jīng)毒性13%。與FOLFOX2方案相比毒性反應(yīng)減少，但有效率降低，分析原因可能與OXA減量或者病例選擇有關(guān)。,以FOLFUHD方案為基礎(chǔ)的 FOLFOX方案,FOLFOX4方案:OXA 85 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 200 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1，5-FU 6

14、00mg/m2 civ(持續(xù)靜脈滴注)22h d1-2；q2w 在II期二線治療的試驗中，F(xiàn)OLFOX4與FOLFOX3方案療效相近，有效率分別為21.6%和20.6%，無進(jìn)展生存期分別為5.1個月和4.6個月，總生存期分別為11.1和10.6個月，兩組病人毒性反應(yīng)方面最主要區(qū)別在于中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為36.9%和15%，分析認(rèn)為與FOLFOX4方案中5-FU的靜脈推注有關(guān)。,以LV5FU2為基礎(chǔ)的FOLFOX方案,MOSAIC 研究是一項國際多中心隨機對照期臨床研究，共入組 2246 例、 結(jié)腸癌的術(shù)后患者，隨機分到 FOLFOX方案組和 DeGramont 方案組，2015 年發(fā)表在

15、 JCO 上的結(jié)果顯示，經(jīng)過 9.46 年的隨訪，兩組的 10 年 OS 為 71.7%、67.1%，III 期患者獲益更顯著，10 年 OS 分別為 67.1%、59.0%。 研究結(jié)果表明 FOLFOX4 顯著改善患者無病生存期（DFS），通過降低輔助化療后前 3 年內(nèi)的復(fù)發(fā)率并轉(zhuǎn)化為長期的 OS 獲益。,FOLFOX5方案:OXA 100 mg/m2IVgtt 2h d1，CF 200 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1，5-FU 600mg/m2 civ(持續(xù)靜脈滴注) d1-2；q2w 為了探索更大療效，從FOLFOX5方案開始OXA劑

16、量又逐漸加大，F(xiàn)OLFOX5方案在4方案的基礎(chǔ)上OXA加到100mg/m2，5-FU/LV用法不變。 為了獲得更高療效和較低的毒性反應(yīng)，研究者嘗試降低5-FU的劑量以減少血液學(xué)毒性的發(fā)生率，并增加OXA劑量強度，由此形成了隨后的FOLFOX6、7方案。,以LV5FU2為基礎(chǔ)的FOLFOX方案,FOLFOX6方案：OXA 100 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 400 mg/m2 IVgtt d1，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1，5-FU 2.4-3g/m2 civ(持續(xù)靜脈滴注) 46h；q2w FOLFOX6方案是在FOLFOX4的基礎(chǔ)上將OXA劑量提高到100

17、mg/m2，并將其LV5FU2方案中5-Fu維持給藥簡化為2.4-3g/m2civ46h，把LV兩日的推注量合并到第一日，5-FU推注的次數(shù)從2次減到1次。取消5FU推注可以減少中性粒細(xì)胞降低的發(fā)生，II期研究顯示在二線治療有效率27%，無進(jìn)展生存期5.3個月，中位生存期10.8個月，3-4度中性粒細(xì)胞減少24%，3-4度外周神經(jīng)毒性16%。,FOLFOX6、7 方案的形成,FOLFOX3/4/6方案的有效率與FOLFOX2的46相比仍有較大差距，研究顯示OXA劑量強度對客觀療效和PFS有顯著影響，OXA低于85mg/m2組有效率僅為19%，接受OXA 85mg/m2以上組則為39%（P=0.

18、03），而且FOLFOX系列方案的毒性相似，高劑量OXA并未增加毒性反應(yīng)。,FOLFOX6、7 方案的形成,FOLFOX7方案：OXA 130 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 400 mg/m2 IVgtt d1，5-FU 2.4g/m2 civ(持續(xù)靜脈滴注) 46h；q2w 基于前述結(jié)論，F(xiàn)OLFOX7方案則在FOLFOX6的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高OXA劑量至130mg/m2，5-FU維持給藥減為2.4g/m2，8個周期后停止給藥。該方案的設(shè)計既增加了OXA的劑量強度，又可以降低毒性。II期研究顯示有效率42%，無進(jìn)展生存期6個月，中位生存期16.1個月， 3-4度中性粒細(xì)胞減少9%，

19、3-4度外周神經(jīng)毒性15%，療效確切，耐受性好。,FOLFOX6、7 方案的形成,FOLFOX4、6 和 7 方案的奧沙利鉑劑量不斷增加（85 mg/m2、100 mg/m2、130 mg/m2）（如下圖 ） 圖 1 FOLFOX4、6、7 方案：黃,LV、藍(lán)色,5-FU 桔紅, 奧沙利鉑（單位：mg/m2）,FOLFOX6、7 方案的形成,mFOLFOX6方案：OXA 85 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 400 mg/m2 IVgtt d1，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1，5-FU 1.2g/m2 civ(持續(xù)靜脈滴注)23-24h d1-2；q2w mFOL

20、FOX6（改良的 FOLFOX6），現(xiàn)在臨床上 mFOLFOX6 就是 FOLFOX4 跟 FOLFOX6 結(jié)合體，所以有人把它稱作FOLFOX4 to 6。,mFOLFOX6 方案的形成,眾所周知，奧沙利鉑的毒性主要是骨髓抑制及外周神經(jīng)毒性。晚期腸癌病人都是長期用藥（至少 12 個周期），大劑量用奧沙利鉑的毒副作用較大，很多病人不能耐受。因而 mFOLFOX6 中把奧沙利鉑的劑量從標(biāo)準(zhǔn)的 FOLFOX6 每平方米 100 mg 減到了 FOLFOX4 里標(biāo)準(zhǔn)的 85 mg，而 5-FU 的使用方法仍然保持了 FOLFOX6 的方法。 目前 NCCN 推薦 mFOLFOX6 方案是治療結(jié)直腸癌

21、首選方案。一方面此方案療效可觀，病人對骨髓抑制、消化道反應(yīng)等毒副作用耐受性較好；另一個方面 2 周方案的 FOLFOX 方案減少病人的住院時間及費用，患者治療的依從性增加。,mFOLFOX6 方案的形成,以上，便是FOLFOX方案的前世今生。其發(fā)展過程歷經(jīng)多年循證醫(yī)學(xué)的不斷探索，其目的便是獲得能達(dá)到最大療效、最佳耐受性的合理藥物劑量、配伍及給藥方式。在該聯(lián)合方案給藥方式的探索中，系列III期研究的結(jié)果進(jìn)一步驗證FOLFOX4和mFOLFOX6方案在結(jié)直腸癌輔助和姑息治療中的作用和安全性，因此也成為隨后用于結(jié)直腸輔助和姑息治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。,FOLFOX1： L-OHP 130mg/m2 IVgtt 2h D1，CF 500mg/m2 IV gtt D1、2， 5-Fu 1500-2000mg/m2 CIV D1、2；q2w L-OHP隔周期用一次 FOLFOX2： L-OHP 100mg/m2 IVgtt 2h D1，CF 500mg/m2 IV gtt D1、2， 5-Fu 1500-2000mg/m2 CIV D1、2；q2