1、1,第十四章,鎮(zhèn)痛藥,Analgesics,2,2,講授內(nèi)容： 概述 阿片受體完全激動藥 阿片受體部分激動藥 阿片受體拮抗藥,【內(nèi)容提要】,3,掌握 嗎啡、哌替啶的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。 熟悉 其他人工合成鎮(zhèn)痛藥 了解 疼痛生理意義，阿片受體等情況。,【本章要求】,4,疼痛 是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺。 意義：,第一節(jié) 概 述,1.可給患者帶來痛苦和緊張不安等情緒反應(yīng)，還可引起機體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克。,2.機體的一種保護性機制，提醒機體避開或處理傷害。,5,【疼痛（生理）】 由于傷害性刺激引起組織釋放一些致痛物質(zhì)(如K+、 H+、5-HT、組胺、緩激肽、前

2、列腺素等），作用于神經(jīng)末 梢，產(chǎn)生痛覺傳入沖動而致疼痛。,6,1、急性痛（銳痛）： 2、慢性痛（鈍痛）：,尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時立即發(fā)生，撤除刺激立即消失。,主要由有髓鞘的A-類纖維傳導(dǎo)，其興奮閾較低；投射到大腦皮層中央后回的第一感覺區(qū)。,軀體疼痛分兩類：,定位不明確的燒灼痛，發(fā)生較慢，持續(xù)時間較長。,由無髓鞘的C-類纖維傳導(dǎo)，其興奮閾較高；投射到大腦的邊緣葉和第二感覺區(qū)。,7,作用于CNS特定部位，在不明顯影響意識和其它感覺的情況 下，選擇性地緩解或消除疼痛，并且在鎮(zhèn)痛的同時，使伴隨著 疼痛的不愉快情緒減輕藥物。,鎮(zhèn)痛藥,定義：？,8,鎮(zhèn)痛藥的分類： 一、麻醉性（成癮性）鎮(zhèn)痛藥 阿片生

3、物堿類（嗎啡、可待因） 人工合成鎮(zhèn)痛藥（度冷丁、美沙酮等） 二、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥（噴他佐辛、羅痛定等）,9,9,前面學(xué)習(xí)過與治療疼痛有關(guān)系的藥物？ 阿托品、山莨菪堿 苯妥英鈉、卡馬西平,?,內(nèi)臟絞痛,中樞神經(jīng)疼痛,10,注意： 在診斷尚未明確前，應(yīng)慎用鎮(zhèn)痛藥，以免掩蓋病情，延誤 診斷和治療。,11,第二節(jié) 阿片受體激動藥,嗎啡（Morphine) 【來源】罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物。 菲類：嗎啡、可待因 異喹啉類：罌粟堿（松弛平滑肌、舒張血管）,12,罌 粟 花,13,罌粟果實 割破果實,14,【構(gòu)效關(guān)系】,15,吸收 分布 代謝 排泄,口服后胃腸道吸收快，首關(guān)消除明顯，常注射給藥（皮

4、下或椎管）。,脂溶性較低，僅有少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮中樞性藥理作用。,嗎啡在肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡萄糖苷酸具有藥理活性。,主要以嗎啡-6-葡萄糖苷酸的形式經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)乳汁排泄。,【體內(nèi)過程】,16,研究簡史：,【鎮(zhèn)痛-機制】,1962年，我國學(xué)者鄒剛等在腦室內(nèi)注射微量（10g）嗎啡， 確定嗎啡的鎮(zhèn)痛部位在丘腦第三腦室周圍及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)。 1973年，Terenius、Snyder和Simon分別證實體內(nèi)阿片受體的存在。 1975年，陸續(xù)在人和動物體內(nèi)找到了內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)腦啡肽等。 1992年，阿片受體分子首次克隆成功，阿片類藥物通過受體產(chǎn)生藥效獲得充分證據(jù)。,17,與阿片

5、受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的肽類物質(zhì)。 腦啡肽家族 甲硫氨酸腦啡肽(Met-enkephalin) 亮氨酸腦啡肽（Leu-enkephalin） 內(nèi)啡肽家族 、-內(nèi)啡肽( ，-endorphin) 強啡肽家族 強啡肽A、B（Dynorphin A、B） 內(nèi)源性阿片肽在CNS和外周均有分布； 在腦內(nèi)，阿片肽分布與阿片受體的分布比較一致。,內(nèi)阿片肽內(nèi)源性配體,18,阿片受體,（1）分布,19,（2）分型,20,20,生理情況下，如何鎮(zhèn)痛？,?,內(nèi)源性阿片肽-阿片受體組成機體的抗痛系統(tǒng)。,21, 痛覺通過釋放谷氨酸、P物質(zhì)等傳向中樞，引起痛感。 內(nèi)源性阿片肽 + 阿片受體 K+通道激活（促進K+外流）

6、激活抑制性G-蛋白 Ca2+通道失活（減少Ca2+內(nèi)流）,結(jié)果： 使突觸前膜遞質(zhì)釋放減少、突觸后膜超極化， 最終減弱或阻滯痛覺信號的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。,【生理性鎮(zhèn)痛機制】,22,【生理性鎮(zhèn)痛機制】,23,釋放, 腦啡肽N元 阿片肽 阿片受體,機 制： 嗎啡與不同腦區(qū)的阿片受體(受體)結(jié)合，模擬內(nèi)源性阿片肽，阻斷痛覺沖動的傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。,（）,生理情況機制小結(jié)： 疼痛產(chǎn)生后，,【嗎啡鎮(zhèn)痛機制】,24,1.CNS系統(tǒng)（三鎮(zhèn)一抑制） 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜： 鎮(zhèn)痛作用強大對多種疼痛有效（鈍痛銳痛，對神經(jīng)痛作用差）。 機制：激動脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體。 鎮(zhèn)靜作用可以改善

7、疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒，處于“痛而不苦”的狀態(tài)。 機制：激動邊緣系統(tǒng)和藍斑核的阿片受體,【藥理作用】,25,1.CNS系統(tǒng)（三鎮(zhèn)一抑制） 鎮(zhèn)咳： 激動延腦孤束核的阿片受體，直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失。 抑制呼吸：激動延腦孤束核中的阿片受體。 降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性，抑制橋腦呼 吸調(diào)整中樞，呼吸頻率變慢，潮氣量下降,【藥理作用】,26,縮瞳：激動中腦蓋前核阿片受體，興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)。 中毒時瞳孔縮小，針尖樣為其中毒特征。 (5)其它: 興奮延腦CTZ惡心、嘔吐。 下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞：體溫略降，大劑量體溫升高 抑制下丘腦釋放： 促性腺釋放激素 促腎上腺

8、皮質(zhì)激素釋放因子,27,（1）胃腸道 （2）膽道 （3）大劑量時收縮支氣管平滑肌 （4）提高膀胱括約肌的張力 （5）降低子宮張力、收縮頻率和幅度,收縮膽道奧狄括約肌，導(dǎo)致上腹部不適甚至引起膽絞痛（+阿托品可緩解）。,誘發(fā)和加重哮喘。,2.平滑肌,興奮胃腸平滑肌和括約肌，提高肌張力，減緩?fù)七M性蠕動, 使內(nèi)容物通過延緩和水分吸收增加。 消化液分泌減少，消化延遲； 提高回盲瓣和肛門括約肌張力； 中樞抑制作用，引起便意遲鈍。,導(dǎo)致排尿困難，尿潴留。,延長產(chǎn)婦分娩時程，甚至死胎。,28,3.心血管系統(tǒng) 擴張血管及降低外周阻力，有時引起體位性低血壓。 why？ 這與嗎啡抑制血管運動中樞、促組胺釋放有關(guān)。

9、(2)間接擴張腦血管，血流增加，顱內(nèi)壓升高。 why？ 主要由于呼吸抑制，CO2潴留，腦血管擴張，腦血流量增加。 顱腦損傷，顱內(nèi)壓升高者禁用。 （3）保護缺血心肌，縮小梗死病灶模擬缺血性預(yù)適應(yīng),29,4.免疫系統(tǒng)（細胞免疫和體液免疫均有抑制作用）,抑制淋巴細胞增殖，減少細胞因子的分泌，減弱NK的細胞毒作用，抑制人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。,30,1、鎮(zhèn)痛：各種劇痛,急性銳痛：嚴重創(chuàng)傷，燒傷，手術(shù)。 膽、腎絞痛，須與解痙藥阿托品合用。？,晚期癌癥（長期應(yīng)用，不易成癮，無天花板效應(yīng)）。 血壓正常的心梗引起的心絞痛。 （緩解疼痛，減輕焦慮，擴血管，減輕心臟負擔(dān)）。,【臨床應(yīng)用】,久

10、用易成癮，一般僅限于其他鎮(zhèn)痛藥無效時的短期應(yīng)用。,31,32,WHO三階梯鎮(zhèn)痛治療“使癌癥病人不痛”,33,34,2、心源性哮喘（左心衰竭突發(fā)肺水腫所致呼吸困難） 強心苷+氨茶堿 +嗎啡（iv，改善氣促，窒息，促進肺水腫液的吸收） Why？,(1)擴張外周血管, 減輕心臟前、后負荷，消除肺水腫。,(2)降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解急促淺表的呼吸。,(3)中樞鎮(zhèn)靜作用，利于消除緊張焦慮情緒。,問題：1、可以使用腎上腺素治療心源性哮喘嗎？ 2、嗎啡可以治療肺源性哮喘嗎？,35,左心衰竭,肺水腫,肺換氣功能降低,呼吸困難,CO2潴留,呼吸急促、表淺,精神緊張,（心源性哮喘）,嗎啡,擴血管，降低

11、前后負荷,降低呼吸中樞對CO2的敏感性,鎮(zhèn)靜,嗎啡治療心源性哮喘的作用機制,36,3、止瀉： 急、慢性消耗性腹瀉。常用阿片酊及復(fù)方樟腦酊。 細菌感染者應(yīng)同服抗菌藥。,37,2、耐受性和依賴性 停藥致戒斷綜合征 除縮瞳和便秘外，其余效應(yīng)均產(chǎn)生耐受性 存在交叉耐受性,1、副作用：眩暈，惡心，嘔吐，便秘、排尿困難，膽絞痛， 呼吸抑制，體位性低血壓。,【不良反應(yīng)】,38,39,40,【耐受性與依賴性產(chǎn)生的原因】 耐受性產(chǎn)生原因： BBB中P糖蛋白表達增加 腦內(nèi)嗎啡量減少 產(chǎn)生耐受性 孤啡肽合成增加 拮抗嗎啡作用,41,【耐受性與依賴性產(chǎn)生的原因】 依賴性產(chǎn)生原因： 軀體依賴性 停藥阿片受體既無嗎啡也無

12、內(nèi)啡肽占領(lǐng)藍斑核放電增加 證據(jù)：2受體激動劑可樂定可緩解癥狀 精神依賴性（成癮性）： 嗎啡激動GABA中間神經(jīng)元的阿片受體激活中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）DA能神經(jīng)元 伏隔核內(nèi)DA釋放增加 作用于DA受體 獎賞效應(yīng),一朝吸毒，十年戒毒，終身想毒！,42,3、急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮?。ㄡ樇鈽樱?Bp。 呼吸麻痹是主要致死原因。 解救：用含5%CO2的氧氣吸氧、靜脈注射納洛酮。,43,【禁忌癥】, 分娩止痛，哺乳婦女止痛； 支氣管哮喘和肺心病； 顱內(nèi)壓增高； 肝功能嚴重減退； 新生兒和嬰兒。,44,嗎 啡,藥理作用,臨床應(yīng)用,不良反應(yīng),CNS系統(tǒng)（三鎮(zhèn)一抑制） 平滑肌 心血管系統(tǒng)

13、免疫系統(tǒng),鎮(zhèn)痛：各種劇痛 心源性哮喘 止瀉,耐受性和依賴性 急性中毒納洛酮,45,可待因(Codeine),又稱甲基嗎啡。 特點：,(1)在體內(nèi)有10%轉(zhuǎn)變?yōu)閱岱龋?(2)鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10-1/12，鎮(zhèn)咳作用為1/4； (3)鎮(zhèn)靜作用不明顯，呼吸抑制輕微； (4)欣快癥及成癮性也弱于嗎啡；,用于中等程度的鎮(zhèn)痛和嚴重干咳。,46,哌替啶(pethidine),又名度冷丁(dolantin)。,【體內(nèi)過程】,吸收：口服易吸收，常注射給藥。,代謝：肝臟內(nèi)代謝為哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有中樞興奮作用,排泄：主經(jīng)腎臟，血漿蛋白結(jié)合率：60%； 半衰期：3h。作用持續(xù)時間比嗎啡短,人工合成鎮(zhèn)痛藥

14、,47,中樞神經(jīng)系統(tǒng) 平滑肌 心血管系統(tǒng),鎮(zhèn)痛1/10-1/7；有鎮(zhèn)靜、欣快感和抑制呼吸作用；成癮性輕；不鎮(zhèn)咳；,不引起便秘，不止瀉。大劑量興奮支氣管平滑肌；不對抗催產(chǎn)素的作用，不延緩產(chǎn)程。,與嗎啡相似（體位性低血壓、顱內(nèi)壓升高）,【藥理作用】,主要激動型阿片受體，作用與嗎啡相似但較弱。,48,鎮(zhèn)痛 心源性哮喘輔助治療 麻醉前給藥 人工冬眠,替代嗎啡，目前最常用的鎮(zhèn)痛藥。 可用于分娩止痛(注意：分娩前4h禁用，會抑制新生兒呼吸)。,用于代替嗎啡。,消除患者手術(shù)前的緊張、恐懼情緒；減少麻醉藥的用量。缺點為呼吸抑制、低血壓。,常與氯丙嗪、異丙嗪等組成冬眠合劑，用于冬眠療法。,【臨床應(yīng)用】,為什么不

15、作為晚期癌癥止痛的首選藥？,49,50,51,52,53,【不良反應(yīng)】似嗎啡,1.副反應(yīng)：與嗎啡相似。,2.耐受性及依賴性比嗎啡輕，久用也可成癮。,3.偶致震顫、瞳孔散大、肌肉痙攣、反射亢進、興奮甚至驚 厥，然后轉(zhuǎn)入抑制（系因代謝物去甲哌替啶所致）。 納洛酮（減輕呼吸抑制作用）+抗驚厥藥,4.急性中毒昏迷、呼吸抑制（納洛酮）。 【禁忌癥】同嗎啡。,54,美沙酮,特點： 鎮(zhèn)痛強度與嗎啡相當(dāng)。 鎮(zhèn)咳、欣快癥狀弱于嗎啡，依賴性產(chǎn)生較慢，程度較輕。 口服美沙酮，再服嗎啡，沒有欣快、不出現(xiàn)戒斷癥狀。 用于創(chuàng)傷、手術(shù)及癌癥所致的劇痛，及嗎啡和海洛因脫毒治療。,激動受體,55,芬太尼,激動受體 1、鎮(zhèn)痛作用

16、是嗎啡的100倍。 2、起效快，屬短效鎮(zhèn)痛藥。 3、有欣快、呼吸抑制和成癮性，且能產(chǎn)生肌肉僵直（納洛酮對抗）。 【應(yīng)用】 用麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉。 與氟哌利多合用于“神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)”,56,二氫埃托啡,1、我國生產(chǎn)的強鎮(zhèn)痛藥。 2、鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡，是嗎啡的12000倍。用量小，鎮(zhèn)痛作用短暫（2小時左右） 用于重度鎮(zhèn)痛。,57,第三節(jié) 阿片受體部分激動劑和激動-拮抗藥,噴他佐辛(pentazocine),又名鎮(zhèn)痛新。為阿片受體的部分激動劑。 可以激動受體，同時有弱受體拮抗和部分激動作用。,58,特點：,藥理作用與嗎啡相似但較弱。,鎮(zhèn)痛：嗎啡的1/3。 呼吸抑制：嗎啡的1/2。 成癮性小，

17、戒斷癥狀輕。屬非麻醉藥品的管理范圍。 劑量過大引起煩躁、幻覺、惡夢等（納洛酮可對抗） 主要用于慢性鈍痛，對劇痛效果不佳。,59,丁丙諾啡(buprenorphine，布諾啡) 、受體部分激動劑， 阻斷受體 主要用于癌癥疼痛及各種劇痛。有耐受性及成癮性。,布托啡諾（Butorphanol） 受體激動劑， 受體弱拮抗作用,納布啡（nalbuphine) 受體激動劑，拮抗受體,60,受體弱激動劑(1/6000)，NA、5-HT再攝取抑制劑 特點： 1、鎮(zhèn)痛類似噴他佐辛。 2、鎮(zhèn)咳為可待因的一半。 3、呼吸抑制較弱。 4、無明顯心血管、胃腸道作用。 適用于中、重度急慢性疼痛。,曲馬朵 （Tramado

18、l),61,布桂嗪（強痛定）,特點： 1、鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3； 2、具有安定、鎮(zhèn)咳作用，但不抑制呼吸。 多用于偏頭疼、三叉神經(jīng)痛、炎癥性及外傷性疼痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及癌癥引起的疼痛。,其它鎮(zhèn)痛藥,62,延胡索乙素及羅通定,鎮(zhèn)痛機制：阻斷D2，及促進腦啡肽和內(nèi)啡肽釋放有關(guān)。,鎮(zhèn)痛作用較弱，對慢性鈍痛和內(nèi)臟絞痛效果好。,用于胃腸、肝膽等內(nèi)科疾病所引起的鈍痛，也可用于頭 痛、痛經(jīng)及分娩止痛等。,其它鎮(zhèn)痛藥,63,納洛酮,叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羥基變酮基。口服生物利用度低于2%，一般注射給藥。,第四節(jié) 阿片受體拮抗藥,64,特點： 本身無明顯藥理效應(yīng)及毒性。 對各型阿片受體有拮抗作用。 嗎啡中

19、毒者： 能迅速翻轉(zhuǎn)嗎啡的作用，消除呼吸抑制和血壓下降等。 嗎啡成癮者： 與嗎啡競爭阿片受體，誘發(fā)戒斷癥狀 。,65,【臨床應(yīng)用】 1、嗎啡類鎮(zhèn)痛藥急性中毒的解救， 消除呼吸抑制和其他中樞抑制癥狀。 2、用于對吸毒成癮者的診斷。? 3、試用于各種休克、乙醇中毒等的救治。,誘發(fā)戒斷癥狀 。,66,對、受體有競爭性拮抗作用。 作用于納洛酮相同，半衰期約4小時，作用維持時間較長。,納曲酮,67,鎮(zhèn)痛藥,嗎啡度冷丁，很強成癮性； 呼吸抑制重，慎重選擇用； 鎮(zhèn)痛作用靈，心性哮喘停； 過量要中毒，拮抗納絡(luò)酮。,68,（+）脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)受體,（+）邊緣系統(tǒng)、藍斑核阿片R,鎮(zhèn)痛,鎮(zhèn)靜、欣快,（+）中腦蓋前核阿片R,縮瞳,（+）延腦孤束核阿片R,鎮(zhèn)咳、呼吸抑制,【小 結(jié)】,69,思考題？,1、嗎啡治療心源性哮喘的藥理作用基礎(chǔ)是什么？,2、人工合成鎮(zhèn)痛藥的藥理作用、臨床應(yīng)用是什么？ 3、阿片受體拮抗藥納洛酮有什么臨床意義？ 4、嗎啡鎮(zhèn)痛作用的機制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)與阿司匹林有何不同？,70,1、嗎啡的中樞作用不包括： A抑制呼吸 B鎮(zhèn)咳 C縮瞳 D惡心、嘔吐 E體位性低血壓 2、嗎啡可用于： A支氣管哮喘 B心源性哮喘 C阿司匹林哮喘 D過敏性哮喘 E喘息性支氣管炎,【習(xí) 題