1、糖尿病腎病診治進展,廈門中山醫(yī)院腎內(nèi)科 關(guān)天俊,糖尿病嚴(yán)重威脅人類健康,Source: WHO and IDF,流行性日益加劇,2000,2025,死亡 3+ million,截肢 1+ million,腎衰 500,000+,失明 300,000+,醫(yī)療開支 USD 150+ billion,糖尿病每年給帶來的影響,全球糖尿病患者（百萬）,糖尿病腎病是糖尿病最常見的慢性微血管并發(fā)癥之一 腎臟病理表現(xiàn)以腎小球周邊部位出現(xiàn)嗜酸性K-W結(jié)節(jié)（糖尿病性節(jié)段性腎小球硬化癥）為特征， 臨床上可表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、高血壓、貧血、腎功能不全等 在美國和歐洲許多國家，糖尿病腎病已成為終末期腎病的首要病因,糖尿

2、病腎病,Mogensen 將糖尿病腎病分為5期 期：腎小球高濾過期，以腎小球濾過率增高和腎體積增大為特征 期：正常白蛋白尿期，腎小球已出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變，包括基底膜增厚和系膜基質(zhì)增加，本期可伴有運動后白蛋白尿增加 期：早期糖尿病腎病期，UAE持續(xù)高于20200g/min(相當(dāng)于30300m g/24h) 期：臨床糖尿病腎病期或顯性糖尿病腎病期，UAE200 g/min或持續(xù)尿蛋白0.5g/d，為非選擇性蛋白尿 期：腎功能衰竭期,糖尿病腎病分期,1.糖尿病患者應(yīng)該每年常規(guī)進行糖尿病腎病的篩查。 1型糖尿病在確診5年后進行初篩。 2型糖尿病確診后應(yīng)該立即開始篩查。 2.尿白蛋白/肌酐比值（ACR）增高時

3、應(yīng)排除尿路感染，并在接下來36個月收集2次晨尿標(biāo)本重復(fù)檢測。 3.3次尿標(biāo)本檢測結(jié)果有2次達到標(biāo)準(zhǔn)則可確診。 4.晨尿為最佳檢測標(biāo)本。 5.ACR 較單純白蛋白測定更具早期診斷價值。,重視糖尿病腎病早期篩查,KDOQI. KDOQI Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 49, S12S154 (2007).,6,平均DM病程已超過 5年，出現(xiàn)微量白蛋白尿 UAE 20 200 g

4、/min（30300mg/24hr） 即微量蛋白尿期，臨床診斷為早期DKD 伴有特異性視網(wǎng)膜病變，DKD診斷確定 DM病人排除其他原因引起的腎臟損害，出現(xiàn)蛋白尿或腎功能不全即要考慮 DKD。,糖尿病腎病 臨床診斷,患者有無糖尿病視網(wǎng)膜病變也很重要，這是因為糖尿病視網(wǎng)膜病變通常與糖尿病腎病并存，是糖尿病腎病的診斷線索 同時應(yīng)對糖尿病的其它并發(fā)癥如周圍血管病和自主神經(jīng)病進行評價，因為這些病變也經(jīng)常與糖尿病腎病變并存，并與升高的發(fā)病率及死亡率有關(guān) 腎組織病理學(xué)檢查是診斷糖尿病腎病的唯一金指標(biāo),其他,DKD基本病理改變分兩種： 彌漫性腎小球硬化 結(jié)節(jié)性腎小球硬化,糖尿病腎病病理診斷,Tervaert,

5、 T. W. et al. J. Am. Soc. Nephrol. 21, 556563 (2010).,糖尿病腎病的病理分類,糖尿病腎病腎小球分類 I類 輕度或非特異性的LM改變和基底膜增厚 IIa類：輕度系膜擴張 IIB類：重度系膜擴張 III類：結(jié)節(jié)性硬化癥 IV類：晚期糖尿病腎小球硬化 糖尿病腎病間質(zhì)和血管的分類 間質(zhì)病變 間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮 血管病變 小動脈玻璃樣變 大血管動脈硬化的存在,Tervaert, T. W. et al. Pathologic classification of diabetic nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2

6、1, 556563 (2010).,1、胱抑素C（ cystatin c） 胱抑素C.是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑, 廣泛存在于各種組織的有核細(xì)胞和體液中,是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)，分子量為13.3KD,由122個氨基酸殘基組成 。 循環(huán)中的胱抑素c僅經(jīng)腎小球濾過而被清除，是一種反映腎小球濾過率變化的內(nèi)源性標(biāo)志物,并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代謝分解，不返回血液； 因此，其血中濃度由腎小球濾過決定，而不依賴任何外來因素，如性別、年齡、飲食的影響，是一種反映腎小球濾過率變化的理想同源性標(biāo)志物。 研究顯示CysC檢出糖尿病腎病的靈敏度為40%，特異性為100%，因此有必要在診斷糖尿病

7、而無證據(jù)有腎病患者中定期檢測CysC濃度變化以觀察其與糖尿病微血管病變的關(guān)系。,Krolewski, A. S. et al. Serum concentration of cystatin C and risk of end-stage renal disease in diabetes. Diabetes Care 35, 23112316 (2012).,糖尿病腎病早期生化指標(biāo)研究新進展,2、hs-CRP,hs-CRP是急性時相反應(yīng)蛋白中最敏感的指標(biāo)。正常人血清中hs-CRP含量極微。 據(jù)報道hs-CRP與糖尿病患者微量清蛋白、內(nèi)皮功能紊亂以及慢性低水平炎癥相關(guān)聯(lián)6。 hs-CRP能通過

8、影響內(nèi)皮細(xì)胞使內(nèi)皮功能受損，微血管病變會加速動脈硬化進展。 hsCRP致DIN的可能發(fā)病機制為慢性炎癥，慢性炎癥可通過造成腎血管內(nèi)細(xì)胞和系膜細(xì)胞的損害等多種途徑使腎臟損傷。 在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中，炎癥反應(yīng)起著重要的作用,Hansen, T. K. et al. Association between mannose-binding lectin, high-sensitivity C-reactive protein and the progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetologia 53, 15

9、171524 (2010).,骨形態(tài)發(fā)生蛋白屬于轉(zhuǎn)化生長因子B(transforming growth factorB，TGF-B)超家族成員之一，它是一組具有類似結(jié)構(gòu)的高度保守功能蛋白，主要表現(xiàn)在體內(nèi)誘導(dǎo)骨和軟骨形成。 在鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠中用免疫組化及RTPCR來檢測蛋白的表達，結(jié)果表明在糖尿病腎病早期BMP-7表達增加,Yeh CH，Chang CK，Cheng MF，et a1The antioxidative efect of bone morphogenetie protein-7 against high glucose-induced odatire stress i

10、n mesangial cellsBiochem Biophys Res Commun，2009，382(2)：292-297,3、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP),4、甘露糖結(jié)合蛋白-C(Mannose binding protein-C),甘露糖結(jié)合蛋白(Mannose binding protein MBP)也稱為甘露糖結(jié)合凝集素，是ca2+依賴型(C型)凝集素家族一員。 FinnDiane 試驗對156名1型糖尿病患者進行研究，研究發(fā)現(xiàn)MBP-C隨著蛋白尿的增加而顯著增加,Hovind, P. et al. Mannose-binding

11、lectin as a predictor of microalbuminuria in type 1 diabetes: an inception cohort study. Diabetes 54,15231527 (2005).,轉(zhuǎn)鐵蛋白的等電點比白蛋白高。一般來說，具有較高等電點的蛋白質(zhì)更易濾入腎小球囊。 所以從理論上講當(dāng)腎小球發(fā)生損害時Tr要比Alb更早從尿中排出。 UTr既反映腎小球濾過功能，也反映了腎小管吸收功能的損害，可能是較UAlb更早地反映腎損害的標(biāo)志物。,5、轉(zhuǎn)鐵蛋白（ Tr ）,6、Lp（a）,在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)Lp（a）血清水平明顯高于一般人群，Lp（a）水平的升高是

12、糖尿病并發(fā)微血管病變、冠心病的一個重要因素，其作用方式與Lp（a）致動脈粥樣硬化相似； 研究顯示DN早期LP（a）也是升高的。,Makinen, V. P. et al. Sphingomyelin is associated with kidney disease in type 1 diabetes (The FinnDiane Study). Metabolomics 8, 369375 (2012).,16,DKD 治療,（一） 控制血糖 （二） 降壓、降蛋白尿 （三） 降血脂，改善高凝狀態(tài) （四） 腎臟替代治療,HbA1C 7.0% 餐前血糖 70130 mg/dl (3.97.2

13、mmol/l) 餐后隨機血糖 180 mg/dl (10.0 mmol/l),17,ADA指南(成人目標(biāo)),Diabetes Care January 2013 36:S11-S61,嚴(yán)格控制血糖,DKD早期和進入ESRD前的治療尤為重要 嚴(yán)格控制血糖 在非臨床期具有預(yù)防腎臟病變進展的作用 對已有臨床DKD的患者 維持正常血糖水平仍不能阻滯或逆轉(zhuǎn)腎病的進展 應(yīng)高度認(rèn)識早期防治的重要性,Perkovic, V. et al. Kidney Int. 83, 517523 (2013).,Glucose lowing,強化血糖控制改善2型糖尿病患者的腎臟預(yù)后,20,ACCORD,Action to

14、 Control Cardiovascular Risk in Diabetes,N Engl J Med 358:2545-2559, 2008,控制糖尿病心血管危險行動研究,21,多中心隨機對照(RCT) 10251例 2型糖尿病，平均年齡62.2歲， 平均HbA1c 8.1 強化治療組：HbA1c目標(biāo)值 6.0% 標(biāo)準(zhǔn)治療組：HbA1c目標(biāo)值 7.07.9,主要復(fù)合終點： 非致死性心梗、非致死性中風(fēng)或因心血管原因所導(dǎo)致的死亡,隨訪3.5年后，因強化治療組的高死亡率而提前終止試驗,22,結(jié) 果,強化治療組HbA1c 6.4 標(biāo)準(zhǔn)治療組HbA1c 7.5 3.5年中復(fù)合終點事件發(fā)生： 強化治

15、療組352例，標(biāo)準(zhǔn)治療組371例（p = 0.16） 3.5年中死亡： 強化治療組257例，標(biāo)準(zhǔn)治療組203例（p = 0.04）,需要醫(yī)療干預(yù)的低血糖、體重增加更常見于強化治療組 （P0.001）,23,結(jié) 論,與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，強化治療組有更高的死亡率，主要的心血管事件并未明顯減少。,24,針對ACCORD等強化降糖治療試驗結(jié)果，美國糖尿病學(xué)會（ADA）/美國心臟病學(xué)院基金會（ACCF）/美國心臟病協(xié)會（AHA）聯(lián)合發(fā)表意見書：,25,對于病程較短、預(yù)期壽命較長且無明顯心血管疾病者的患者，如果不發(fā)生低血糖與其它治療相關(guān)性的不良反應(yīng),將HbA1c控制于較7更低的水平是合理的.相反，對于糖尿病

16、病史較長、具有嚴(yán)重低血糖病史、預(yù)期壽命較短、已發(fā)生明顯微血管或大血管并發(fā)癥、并存多種疾病的患者,則應(yīng)采取較為寬松的降糖治療策略與目標(biāo)值。,26,DKD 防治,（一） 控制血糖 （二） 降壓、降蛋白尿 （三） 降血脂，改善高凝狀態(tài) （四） 腎臟替代治療,2013 ADA糖尿病臨床實踐指南推薦糖尿病合并 高血壓患者的降壓目標(biāo)值為140/80mmHg,27,1. Hypertension/blood pressure control Recommendations Screening and diagnosis Blood pressure should be measured at every r

17、outine visit. Patients found to have elevated blood pressure should have blood pressure confirmed on a separate day. (B) Goals People with diabetes and hypertension should be treated to a systolic blood pressure goal of ,140 mmHg. (B) Lower systolic targets, such as ,130 mmHg, may be appropriate for

18、 certain individuals, such as younger patients, if it can be achieved without undue treatment burden. (C) Patients with diabetes should be treated to a diastolic blood pressure ,80 mmHg. (B),糖尿病合并高血壓： 140/80mmHg 年齡較輕患者： 130/80mmHg,各國高血壓指南： RASI在保護腎臟和改善代謝方面具有獨特的優(yōu)勢,2013年ESH/ESC高血壓指南,糖尿病患者需將RASI作為基礎(chǔ)降壓藥

19、，因其在減少或延緩腎病進展方面具有獨特的優(yōu)勢,尿白蛋白在30-299mg/天或300mg/天建議ACEI/ARB （A級） 使用ACEI/ARB或利尿劑同時需監(jiān)測eGFR和血肌酐，需復(fù)查尿蛋白以了解病情變化 （E級),Diabetes Care January 2013 36:S11-S61;,2013年AHA/ADA指南,對糖尿病不伴腎病的患者 ACEI能夠延緩新發(fā)微量白蛋白尿的產(chǎn)生 并且能夠降低糖尿病腎病患者的全因死亡 糖尿病伴不同程度蛋白尿 不論有無高血壓，首選ACEI/ARB延緩腎病進展 2型糖尿病伴高血壓伴MAU ACEI/ARB均可延緩進展至大量蛋白尿 需監(jiān)測eGFR和血肌酐,Diabetes Care January 2013 36:S11-S61;,2013年AHA/ADA指南,31,ARB與AECI是否需要聯(lián)用？,ACEI + ARB,N Engl J Med 2013; 369:1892-1903November 14, 2013,聯(lián)合血管緊張素治療 糖尿病腎病無更多獲益,結(jié)論：聯(lián)合血管緊張