1、第八章 浸出技術(shù)與中藥制劑,山西醫(yī)科大學(xué)藥劑教研室,藥 劑 學(xué) pharmaceutics,第一節(jié) 概 述,一、中藥制劑及浸出制劑概念,中藥制劑是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，以中醫(yī)方劑為基礎(chǔ)，中藥材為原料，經(jīng)加工制成各種劑型的制劑。 浸出技術(shù)指用適當(dāng)溶劑和方法，從藥材中浸出有效成分的工藝技術(shù)。,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的意義,中藥為我國傳統(tǒng)醫(yī)藥，用中藥防病治病在我國具有悠久的歷史。由于化學(xué)藥品的毒副作用逐漸被人們所認(rèn)識及合成一個新藥又需巨大的投資，西醫(yī)西藥對威脅人類健康的常見病、疑難病的治療藥物還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床的需要，因此，全世界范圍內(nèi)掀起了中醫(yī)中藥熱。,美國1806年嗎啡的提取和純化為轉(zhuǎn)折；1906年純食品和

2、藥品法案，成分清楚；1938年食品藥品和化妝品法案后，植物藥消失。70年代回歸自然，F(xiàn)DA植物藥研制指導(dǎo)原則。 德國山楂治心臟病、銀杏治失憶、金絲桃治憂郁、尋麻治頭疼和關(guān)節(jié)炎勝過阿司匹林；占70%市場。 英國：天然、副作用小。法國1999年中草藥列入國家醫(yī)療保險，16億美元，占29%市場。 日本漢藥廠200余家，劑型多，銷售額1533.92億日元，重視工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 東南亞、印度、韓國中醫(yī)藥治療已很普遍。 全世界有40億人使用中草藥，占世界總?cè)丝?0%。未來10年中草藥的開發(fā)和利用將在世界上全面興起。,中藥的國際市場,目前，我國中藥產(chǎn)值比1979年翻了五番，約占醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)值的30以上。然而，

3、我國現(xiàn)階段創(chuàng)制的中成藥還難以在國外注冊、合法銷售與使用。從目前全世界天然藥物的貿(mào)易額來看，中國僅占l%左右，與天然藥物主產(chǎn)國的地位極不相稱。,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的意義,產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代工程技術(shù)水平不高，制備工藝和劑型現(xiàn)代化方面還很落后； 生產(chǎn)過程缺乏科學(xué)、嚴(yán)格的工藝操作參數(shù)，導(dǎo)致了消耗高、效率低； 有效成分損失、療效不穩(wěn)定、劑量大服用不方便、產(chǎn)品外觀差、內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定； 缺少系統(tǒng)的量化指標(biāo)，大多數(shù)產(chǎn)品缺乏療效基本一致的內(nèi)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 許多復(fù)方制劑難以搞清作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。“丸、散、膏、丹，神仙難辨” 的狀況尚未根本改變。,存在的技術(shù)原因,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化,技術(shù)現(xiàn)代化：超臨界流體技術(shù)、膜分離技術(shù)、 冷凍干燥技術(shù)

4、、微波誘導(dǎo)萃取技術(shù)、 一步造粒技術(shù)、緩控釋制劑技術(shù)等 工藝工程化：生產(chǎn)程控化、檢測自動化、 輸送管道化、包裝機電化 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化：中藥材、飲片、中成藥國際認(rèn)可的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括生物檢測模式與 控制標(biāo)準(zhǔn)、 重金屬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)） 產(chǎn)品規(guī)?；浩髽I(yè)應(yīng)發(fā)展高科技含量大品種； 開辟名牌產(chǎn)品系列產(chǎn)品大市場； 爭取生產(chǎn)達(dá)到經(jīng)濟(jì)規(guī)模大效益。,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化,關(guān) 鍵,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化就是將傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論、優(yōu)勢、特色與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，按國際通行的醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，進(jìn)行研究、開發(fā)、管理、生產(chǎn)安全、有效、量小、可控的中藥產(chǎn)品。,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的意義,中藥西制不是中藥現(xiàn)代化，中藥西方化也不是中藥現(xiàn)代化。中藥現(xiàn)代化包括多方面

5、內(nèi)容。但重要的包括兩個方面： 它還是中藥，是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下應(yīng)用的； 對中藥的基本內(nèi)容給予現(xiàn)代科學(xué)的宏觀闡述，同時給予明確的微觀闡述。 微觀闡述包括物質(zhì)和生物活性。 物 質(zhì)：達(dá)到分子乃至量子水平的表達(dá)； 生物活性：以現(xiàn)代科學(xué)的生理、生化、病理 等指標(biāo)和術(shù)語表達(dá)。,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的意義,發(fā)揚和創(chuàng)新傳統(tǒng)中醫(yī)中藥的優(yōu)勢特色， 充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)探索新的工藝； 建立和完善國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范體系； 能夠滿足社會對衛(wèi)生保健和健康需求。,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化四個要素,二、中藥制劑的特點,成分復(fù)雜，性質(zhì)各異 成分?jǐn)?shù)量可達(dá)幾十、幾百個 各成分是發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ) 療效體現(xiàn)多成分、多途徑、多方位 的綜合作用，這是有別

6、于西藥的獨到之處 多成分的復(fù)雜性使治療作用及機理不太清楚,二、浸出制劑的分類,1、傳統(tǒng)中藥制劑在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，以傳統(tǒng)工藝制成，處方中藥材必須具有法定標(biāo)準(zhǔn)。 2、現(xiàn)代中藥制劑在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，可以采用非傳統(tǒng)工藝制成。 3、天然藥物制劑在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表達(dá)。,（一）常用浸出制劑的分類,水浸出制劑 含醇浸出制劑 含糖浸出制劑 精制浸出制劑 有效成分 無效成分 輔助成分,（二）浸出制劑的特點,成分復(fù)雜，性質(zhì)各異 成分?jǐn)?shù)量可達(dá)幾十、幾百個 各成分是發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ) 療效體現(xiàn)多成分、多途徑、多方位 的綜合作用，這是有別于西藥的獨到之處 多成分的復(fù)雜性使治

7、療作用及機理不太清楚,第二節(jié) 浸出操作與設(shè)備,步驟：,藥材處理 藥材品質(zhì)檢查,藥材來源與品質(zhì)鑒定,有效成分或總浸出物的測定,含水量測定 9%-16%,藥材的粉碎,極性的晶形物質(zhì),非極性晶形物質(zhì),非晶形藥物,易吸潮藥物,貴重藥物等,二、浸出過程,浸出是指用適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)和方法，從藥材中提取出有效成分的過程，不同于以溶解和分配系數(shù)為主的液-液萃取，通常需要預(yù)先的浸出過程（leaching process）。,溶劑浸出及影響因素,浸出過程的四個階段 浸潤、滲透 解吸、溶解 擴散 置換,浸潤、滲透：溶劑首先破壞藥材表面氣膜，并附著于藥材表面使之潤濕，再通過毛細(xì)管作用和細(xì)胞間隙進(jìn)入細(xì)胞組織，使藥材內(nèi)部充分潤

8、濕； 解吸、溶解：透過細(xì)胞質(zhì)膜的溶劑溶解、膠溶可溶性成分，使細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)外出現(xiàn)較大的濃度差，形成較大的滲透壓差，促使更多溶劑滲入，以致細(xì)胞質(zhì)膜破裂，此即溶解過程；,浸出過程的四個階段,擴散：溶解造成了濃度的不均勻性，產(chǎn)生擴散作用，使得溶質(zhì)從高濃度區(qū)域向低濃度區(qū)域遷移。擴散是自發(fā)過程，是浸出的動力。 置換：當(dāng)體系中各部分濃度平衡時，浸出也將停止。用新鮮的溶劑或低濃度的溶液置換濃溶液，則浸出繼續(xù)進(jìn)行，此置換作用是浸出過程的關(guān)鍵。,浸出過程的四個階段,浸出溶劑： 水、乙醇 藥材粉碎度 提高粉碎度可以增加藥材比表面積，有利于浸出。但藥材粉碎度應(yīng)適當(dāng)，并非越細(xì)的粉末浸出效率越高。 浸出溫度 溫度影響擴散速

9、率和溶液粘度而影響浸出效果，一般溫度近于溶劑沸點為好，可形成較高的浸出速率。 濃度梯度 在藥材種類、粉碎度、浸出條件確定后，濃度差是影響浸出效果的關(guān)鍵，濃度梯度越大越好 。,影響浸出效果的因素,浸出時間 延長浸出時間，可使浸出量增加，但大分子物質(zhì)亦增多（多為無效成分），應(yīng)掌握適當(dāng)?shù)慕鰰r間，并非時間越長效果越好。 浸出壓力 提高壓力有利于浸出。 藥物與溶劑相對運動速度 新技術(shù),影響浸出效果的因素,四、浸出方法及設(shè)備,（一） 煎煮法 煎煮法（decoction）泛指用加熱煮沸浸出藥材成分的方法，包括以水為溶劑煎煮和以不同濃度乙醇水溶液為溶劑回流浸出。,四、浸出方法及設(shè)備,（二） 浸漬法 浸漬法（

10、maceration）是加定量溶劑浸泡提取藥材有效成分的靜態(tài)浸出方法。,四、常用基本浸出方法,（三） 滲漉法 滲漉法（percolation）是將藥材粉末盛于一定規(guī)格的滲漉裝置中，使浸出溶劑滲過藥粉、同時連續(xù)收集浸出液的動態(tài)浸出方法。,四、常用基本浸出方法,（四） 蒸餾法 蒸餾法（distillation）是指將含有揮發(fā)性成分的藥材與水共蒸，使其揮發(fā)性成分隨水蒸氣一并餾出的一種浸出方法。,超臨界流體萃?。╯upercritical fluid extraction，SFE）技術(shù)是利用流體在超臨界狀態(tài)時具有密度大、黏度小、擴散系數(shù)大的優(yōu)良傳質(zhì)特性而對物料進(jìn)行的一種新型分離技術(shù)。 該技術(shù)于20世紀(jì)

11、60年代興起，現(xiàn)已引起中藥界廣泛關(guān)注。,三、超臨界流體浸出原理及應(yīng)用,超臨界流體即指沸點曲線或蒸發(fā)曲線的頂點C為臨界點以上流體。,超臨界流體的三相圖,超臨界流體（supercritical fluid，SCF）是指在臨界溫度和臨界壓力以上的非氣、非液流體。 超臨界流體具有液體的高密度和氣體的低黏度的雙重特性，有很大的擴散系數(shù)，對許多化學(xué)成分有很強的溶解性。,超臨界流體的術(shù)語,超臨界流體的特性,超臨界流體兼有氣液的雙重特性： 密度較大，接近液體，用作溶劑時分子相互作用力很強，很容易溶解其它物質(zhì) 粘度較小，接近氣態(tài)，擴散力和滲透力都較大,其擴散系數(shù)比氣體小,但比液體高一個數(shù)量級；故具有良好的溶解特

12、性和傳質(zhì)特性，,超臨界流體的特性,在臨界點附近，這種特性對壓力和溫度的變化非常敏感。溫度不變時，溶解度隨壓力增加而增加；壓力不變時，增加溫度，則溶解度增加或降低。 這些特性決定了超臨界流體是一種變化極大的溶劑。超臨界狀態(tài)下，溶解性能極佳，當(dāng)?shù)陀谂R界壓力時，溶解性能則非常差。,SCF密度高接近液體，粘度小接近氣體，擴散系數(shù)大是液體的100倍。因此，與液體溶劑萃取相比，可以更快地完成傳質(zhì), 達(dá)到平衡，且對物料有較好的滲透性，較強的溶解能力，從而實現(xiàn)高效提取。 （浸潤、溶解、擴散、置換）,超臨界流體浸出原理,SCF具有選擇性溶解物質(zhì)的能力，其密度與介電常數(shù)對溫度、特別是壓力極為敏感，因此控制溫度或利

13、用程序升壓可改變其溶解特性，從而將不同極性的成分進(jìn)行分步提取，得到最佳比例的混合成分。,超臨界流體浸出原理,臨界點附近，溫度、壓力的微小變化，都會引起SCF密度的顯著變化，從而引起待萃物溶解度發(fā)生變化，被萃取出來。然后通過減壓、升溫或吸附使SCF變成普通氣體，讓被萃取物質(zhì)分離析出，達(dá)到分離提純的目的。,超臨界流體浸出原理,CO2的臨界壓力Pc=7.38MPa，臨界溫度tc=31.06 水的臨界壓力Pc=22.08MPa（218大氣壓），臨界溫度tc=374 超過臨界點，氣、液兩相差別消失，呈現(xiàn)非氣、非液流體狀態(tài)，具有溶解物質(zhì)的能力，可作溶劑。,超臨界流體浸出原理,常用的超臨界流體,超臨界流體分

14、為非極性和極性兩大類。 非極性超臨界流體： 二氧化碳； 低分子烴類：乙烯、丙烯、乙烷、丙烷、 丁烷、戊烷等； 芳烴化合物：苯、甲苯、對二甲苯等。 極性超臨界流體： 主要包括水、氨、丙酮、低級醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等。,非極性超臨界流體應(yīng)用最為廣泛的是CO2，約90%以上的超臨界流體萃取應(yīng)用研究均使用CO2，這是它的一系列優(yōu)異特性決定的。 其它非極性超臨界流體也是優(yōu)良萃取劑，如超臨界丙烷-丙烯混合物可用渣油脫瀝青工藝；乙烷可用于廢油的提煉等。但低分子烴類溶劑的缺點是易燃，需進(jìn)行防爆處理。而芳烴化合物的臨界溫度都較高，在300左右，僅在高溫操作下才能用作超臨界萃取劑。,非 極 性 超 臨

15、界 流 體,極性溶劑，主要包括水、氨、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等。 水是應(yīng)用最廣、最安全的溶劑。超臨界水能與非極性物質(zhì)烴和其他有機物及空氣、氧氣、氮氣、氫氣、二氧化碳等氣體完全互溶，而無機物特別是鹽類在超臨界水中的溶解度很低。所以，超臨界水可作為有機物的萃取劑。使有害有機物質(zhì)和超臨界水相中的氧發(fā)生氧化反應(yīng)，達(dá)到消除有機有害物質(zhì)的目的。,極 性 超 臨 界 流 體,甲醇、乙醇、丁醇、丙酮等極性有機溶劑，因它們的臨界溫度較高，所以限制了實際應(yīng)用尤其是在天然產(chǎn)物及中藥的超臨界流體萃取。 但它們卻常被用作夾帶劑加入到超臨界萃取主溶劑中，以便改善單一組分的超臨界溶劑對溶質(zhì)的溶解度或選擇性。,極 性

16、 超 臨 界 流 體,夾帶劑,單一組分的超臨界液體對溶質(zhì)的溶解度和選擇性常有較大局限性。 如非極性的CO2只能有效萃取分子量較低的非極性的脂性物質(zhì)，不宜用于極性化合物的萃取，限制了使用。 為提高單一組分的超臨界流體對溶質(zhì)的萃取能力，適量加入少量非極性或極性溶劑即夾帶劑，以拓寬超臨界流體萃取技術(shù)的應(yīng)用范圍。,夾帶劑的作用,大大增加被分離組分在超臨界流體中的溶解度； 在加入與溶質(zhì)起特定作用的適宜夾帶劑時，可大大提高該溶質(zhì)的選擇性。 以煙草為例，用10%13%水為夾帶劑提取芳香性成分，提高水量達(dá)25%可提尼古丁達(dá)95%。,選擇夾帶劑的原則,在萃取段，選擇的夾帶劑應(yīng)能與溶質(zhì)相互作用，改善溶質(zhì)的溶解度和

17、選擇性； 在分離段，夾帶劑與超臨界溶質(zhì)應(yīng)能較易分離，同時夾帶劑應(yīng)與分析物也能容易分離， 夾帶劑應(yīng)對人體沒有毒性或毒性??； 夾帶劑一般選用揮發(fā)度介于超臨界流體和被萃取物質(zhì)之間的溶劑，以液體的形式少量加入到超臨界溶劑之中； 常用的夾帶劑為具有較好溶解性能的醇類、丙酮、乙酸乙酯等。,提取效率高，尤適于水不溶性成分 具選擇性浸出特性，使有效成分高度富集 適于不耐熱、易氧化分解組分的提取 提取時間快，生產(chǎn)周期短，節(jié)能顯著 流程簡單,操作方便,溶劑易回收，不殘留 以CO2為SCF，安全，無污染 與GC、IR、MS、LC聯(lián)用成為高效分析手段 較易從中藥中發(fā)現(xiàn)新成份，開發(fā)新藥,超臨界流體萃取優(yōu)點,超臨界流體提

18、取法基礎(chǔ)研究還有待加強，相平衡與傳質(zhì)基礎(chǔ)理論與數(shù)據(jù)尚顯不足； 被分離物系混合物，組成復(fù)雜，操作條件或夾帶劑的應(yīng)用均帶有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性； 操作壓較高（840MPa，0.1MPa約為1大氣壓），對設(shè)備要求嚴(yán)格； 適用范圍、品種選擇、生產(chǎn)規(guī)模都還受到限制。,超臨界流體萃取不足,SFE工藝流程,SFE工藝流程由三部分組成： 一、高壓泵制備SCF 二、提取 三、經(jīng)膨脹閥使SCF與浸出物分離,超臨界CO2流體萃取工藝,超臨界流體萃取流程圖,首先將萃取劑通過高壓泵由常溫常壓態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槌R界流體； 超臨界流體進(jìn)入萃取器與樣品接觸，將溶質(zhì)溶解出來，并借助流體的流動作用使之與樣品中的共存組分分開； 再使流體及被萃取出

19、來的溶質(zhì)經(jīng)噴口后減壓降溫轉(zhuǎn)變?yōu)槌爻簯B(tài)，流體則揮發(fā)逸出，而被萃取組分被吸收器多孔填料所吸附，最后用適當(dāng)?shù)南匆合疵搨溆谩?超臨界流體萃取技術(shù)在 中草藥提取中的應(yīng)用,1. 生物堿的提取,生物堿為中草藥中重要的有效成分，但往往在植物體內(nèi)以鹽的形式存在，僅有少數(shù)堿性極弱的生物堿以游離態(tài)存在。 傳統(tǒng)提取方法除極少數(shù)具揮發(fā)性的生物堿可用水蒸氣蒸餾法提取外，一般用溶劑法、酸水提取法等。,根據(jù)超臨界CO2的原理，用超臨界CO2流體很難萃取出以鹽或苷形式存在的生物堿。有兩個辦法： 對于游離生物堿，使其極性降低 使用夾帶劑，增強萃取能力。 盡管這樣提取生物堿不十分有效且應(yīng)用不廣泛，但有一點可以肯定，就是超臨界C

20、O2流體萃取可大大減少酸或堿的用量，其提取效率也較高。,超臨界流體萃取,表1 部分生物堿的超臨界CO2萃取條件,舉 例,.醌類及其衍生物的提取,醌類及其衍生物包括苯醌、萘醌、菲醌等，極性較大。在應(yīng)用超臨界CO2流體萃取時，一般壓力較大，且需加入適當(dāng)?shù)膴A帶劑。,表2 醌類及衍生物超臨界CO2萃取結(jié)果,舉 例,香豆素和木脂素的提取,香豆素在植物體內(nèi)常以游離狀態(tài)或與糖以苷形式存在，小分子香豆素具揮發(fā)性，可采用水蒸氣蒸餾法提取，其他香豆素可采用堿溶酸沉法及系統(tǒng)溶劑法等進(jìn)行提取。 木脂素在植物體內(nèi)常與大量樹脂狀物共存，提取時常先以乙醇，丙酮等提出，回收溶劑后再以氯仿，乙醚等提取。,超臨界CO2流體萃取可

21、用來提取游離香豆素和木脂素，極性較強者可通過加入夾帶劑增加溶解度。 香豆素苷和木脂素苷則因其極性大而無法有效提取。,超臨界流體萃取,黃酮類化合物的提取,用超臨界CO2萃取銀杏葉，得深黃色膏狀提取物，鑒定出15種成分，主要為酚類和酸類化合物。而極性較大的黃酮類化合物含量較低。 超臨界流體萃取銀杏葉有效成分銀杏黃酮和內(nèi)酯，流程短，萃取分離一步完成，得率高，有效成分的質(zhì)量高于國際現(xiàn)行公認(rèn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 超臨界CO2提取銀杏葉中黃酮類化合物，得到黃綠色精提物，得率為4.1，黃酮為35以上，回收率為87。,皂苷及多糖的提取,皂苷及多糖的極性較大，用純超臨界CO2無法萃出，應(yīng)使用夾帶劑，必要時可用梯度超臨界

22、CO2萃取。 如萃取藏藥雪靈芝時，用四種方法比較： 傳統(tǒng)溶劑法； 不帶夾帶劑的超臨界CO2萃取法； 加不同極性夾帶劑； 加不同夾帶劑進(jìn)行梯度萃取。 此外,還有應(yīng)用超臨界CO2萃取技術(shù)提取人參皂苷、黃山藥中薯蕷皂苷元的研究。,揮發(fā)油的提取,揮發(fā)油因其所含成分極性較小，分子量小且沸點較低，在超臨界CO2流體中有良好的溶解性能。 大多數(shù)揮發(fā)油由于性質(zhì)不穩(wěn)定，用常規(guī)的供水蒸餾或水蒸氣蒸餾易造成揮發(fā)油的分解或氧化，且收率普遍較低。 超臨界CO2流體可以克服以上問題，所得產(chǎn)品無論收率還是質(zhì)量均較傳統(tǒng)方法好。,大孔吸附樹脂分離原理 吸附是一種界面現(xiàn)象，是由表面分子自由能引起。 吸附力可以是靜電力或氫鍵吸附。

23、 一般分子間作用力較弱，大多為物理吸附。 被吸附成分在吸附劑表面濃集，并不進(jìn)入其內(nèi)部。 大孔吸附樹脂是一種高聚物吸附劑，根據(jù)其特殊的吸附性和分子篩相結(jié)合的原理，從中藥提取液中有選擇性地吸附有效成分，去除雜質(zhì)。,樹脂吸附技術(shù)的核心： 一是吸附樹脂的性能 二是相關(guān)的應(yīng)用工藝 兩者對分離效果均有重要影響。 因此，使用吸附樹脂進(jìn)行中藥成分提取分離時，首先應(yīng)該掌握吸附樹脂的性能及樹脂的使用方法。,吸附樹脂(XAD)的類型 非極性XAD:由苯乙烯-二乙烯苯聚合而成 中等極性XAD: 具甲基丙烯酸酯的結(jié)構(gòu) 極性XAD: 具有酰胺、氮氧、硫氧等基團(tuán) 常用的非極性吸附樹脂吸附藥液的有效 成分時，主要是物理結(jié)構(gòu)（

24、比表面積、孔徑、 空隙率等）起吸附作用。,根據(jù)“類似物容易吸附類似物”的原則： 極性溶劑中，非極性吸附劑優(yōu)先吸附疏水部分 極性溶劑中，中等極性吸附劑同時吸附 非極性溶劑中，中等極性吸附劑吸附親水部分,圖7 大孔吸附樹脂的吸附作用示意圖,吸附樹脂的結(jié)構(gòu) 孔的形態(tài)結(jié)構(gòu)孔的形狀不規(guī)則，孔 徑大小也不均勻。 孔的比表面積顆粒外表面積很小，0.1m2/g左右；而其內(nèi)部孔的表面積很大，多為5001000 m2/g。 孔的總體積多為0.51.1ml/g?？卓傮w積占樹脂總體積的百分?jǐn)?shù)稱為空隙率或孔度。,大孔吸附樹脂的純化工藝 樹脂的預(yù)處理 藥液的上柱吸附與洗脫分離 吸附物的洗脫分離 樹脂的再生,預(yù)處理：大孔吸

25、附樹脂水洗，乙醇濕法裝柱，繼續(xù)醇洗，再水洗凈乙醇。少量乙醇?xì)埩魰蟠蠼档蜆渲奈搅Α?上柱：將樣品溶于少量水，或溶于少量乙醇與樹脂拌樣，揮去乙醇，加到柱上。先用水，繼而以乙醇-水梯度洗脫。洗脫完畢，以大量水洗去乙醇，即可下次使用。 再生：樹脂再生一般用75%乙醇洗脫。反復(fù)使用，樹脂顏色變深，吸附效果下降時，可以1mol/L NaOH(或HCl)洗滌或浸泡，用水洗至中性。,(二)浸出工藝及設(shè)備,單級浸出工藝與間歇式提取器： 適用于滲漉、溫浸、回流、循環(huán)浸漬、加壓或減壓浸出。 特點：提取時間短；應(yīng)用范圍廣；采用氣體自動排渣，快而凈；操作方便、安全、可靠；便于實現(xiàn)中藥自動化。,多級浸出工藝 特點：

26、有效的利用固液兩相的濃度梯度；盡可能減少藥渣吸收浸出液引起的成分損失，提高浸漬法的效率。 連續(xù)逆流浸出工藝 優(yōu)點：浸出效率高；浸出液濃度高；浸出速度快,中藥浸出物的分離 與純化,分離 （一）濾過與沉降 （二）反滲透法 （三）濃 縮 （四）干 燥 純化 （一）物理純化法 溶劑沉淀法 熱處理冷藏法 超濾法 吸附法 分子蒸餾 （二）化學(xué)純化法,一、概 述,二、中藥浸出物的 分離原理與方法,（一）濾過與沉降,濾過與沉降是粗分散體系中獲得藥液或沉淀的過程，是制備中藥制劑常用的重要操作工藝。 如黃芩 水 煎煮 過濾 藥液 調(diào)pH1-2 離心沉降 黃芩苷粗品,保溫靜置,濾過措施 加壓或減壓 熱濾或保溫濾 預(yù)

27、濾、粗濾、回濾、精濾結(jié)合 加助濾劑：濾紙漿、滑石粉、活性炭、硅藻土 自然沉降與加速沉降 自然沉降可用Stokes定律表達(dá) 加速沉降可加熱或使用澄清劑 常用澄清劑（絮凝劑）：堿式氯化鋁、三氯化鋁、明礬、硫酸高鐵、蛋清、殼聚糖等 離心分離 各式離心機,（二）反滲透法,反滲透法（reverse osmosis）分離中藥藥液，是依據(jù)其選擇性吸附毛細(xì)管流動機理的凈水原理，從藥液中分離溶劑，起到濃縮的作用。 特別適合不耐熱的中藥藥液的“濃縮”。但應(yīng)提高效率。,（三）濃 縮 濃縮（concentration）是通過加熱蒸發(fā)從藥液中分離過多溶劑，使藥液體積減少到一定標(biāo)準(zhǔn)的過程。濃縮以蒸發(fā)為基礎(chǔ)，可通過蒸發(fā)、蒸

28、餾來完成。,提高濃縮效率的方法： 增大液體表面積 降低大氣壓 降低實際蒸氣壓 增大傳熱溫度差 提高傳熱系數(shù),常用的濃縮方法： 常壓濃縮 減壓濃縮 膜式蒸發(fā),（四）干 燥,干燥（drying）是從濕固體或膏狀物中分離除去所含水分從而獲得相對干燥產(chǎn)品的過程。,常用的干燥方法： 膜式干燥常壓接觸傳熱干燥 減壓干燥低壓進(jìn)行蒸發(fā)干燥 氣流干燥流化動態(tài)蒸發(fā)干燥,五、浸出液的蒸發(fā)與干燥,（一）蒸發(fā) 是用加熱的方法，使溶液中部分溶劑氣化并除去，從而提高溶液的濃度的工藝操作。 分類：自然蒸發(fā)與沸騰蒸發(fā)。 影響因素：傳熱溫度差 傳熱系數(shù),（二）干 燥,干燥（drying）是從濕固體或膏狀物中分離除去所含水分從而獲

29、得相對干燥產(chǎn)品的過程。,常用的干燥方法： 常壓干燥常壓接觸傳熱干燥 減壓干燥低壓進(jìn)行蒸發(fā)干燥 噴霧干燥 冷凍干燥,三、中藥浸出物的 純化原理與方法,（一）物理純化法,物理純化法是利用浸出物復(fù)雜成分的不同物理性質(zhì)，用物理方法將無效成分從浸出物中分離出去的方法。,利用成分溶解度的差異，可用醇提水沉或水提醇沉法純化； 利用溫度對成分物理性質(zhì)的影響，采用加熱凝聚變性，或改變?nèi)芙舛鹊姆椒兓?利用成分分子量大小或分子運動自由程的差異，可用膜分離技術(shù)（超濾法）、分子篩、分子蒸餾等純化； 利用成分的吸附特性，可采用吸附樹脂，聚酰胺，氧化鋁，活性炭等吸附劑純化。,原 理,常用純化方法,溶劑沉淀法 常用水提醇

30、沉法和醇提水沉法。 熱處理冷藏法 熱處理冷藏法是中藥注射液解決澄明度問題常用方法之一，通常將待純化藥液濃縮至規(guī)定體積，煮沸后，04冷藏過夜，濾過，若必要，可再煮沸510min，冷藏再濾過。,超濾法 超濾法（ultrafiltration）是利用特殊具有選擇透過性的高分子膜，以外界能量或化學(xué)位差為推動力，將多組分體系中不同分子量物質(zhì)加以分離的新技術(shù)，是膜分離技術(shù)之一。 該技術(shù)適用性強、富集產(chǎn)物效率高；常溫操作、無相變、能耗低；可分級分離；除菌除熱原效果好；簡化工藝、周期短、節(jié)約資源，是國際公認(rèn)的到21世紀(jì)中期最有發(fā)展前途的重大高新技術(shù)。,優(yōu) 點,超濾法原理 超濾膜上微孔具有不對稱結(jié)構(gòu)的特點。濾膜

31、面是極薄的致密層，該層微孔的孔徑小至215nm，下面是結(jié)構(gòu)較疏松的支持層，空隙大于15nm。 這種典型的結(jié)構(gòu)使大分子溶質(zhì)隨溶液切向流經(jīng)膜表面時，由于壓力的推動力快速流動,既不能進(jìn)入致密細(xì)孔，引起膜的內(nèi)堵塞，也不會停留在膜面使表面堵塞。小分子溶質(zhì)和溶劑則順利穿過上下層。 超濾膜可保持較恒定的產(chǎn)量和分離效果，長期、反復(fù)使用。,膜分離技術(shù)的特點,高效過程。重力分離最小極限是微米，膜分離卻可為相對分子質(zhì)量為幾百的物質(zhì)。 多數(shù)過程不相變，且為室溫，耗能小。 無需從外界加入其他物質(zhì)，可節(jié)約資源，保護(hù)環(huán)境。 可實現(xiàn)同時分離與濃縮，提高效率。 選擇范圍廣，實用性強。如病毒、細(xì)菌、有機物和無機物。 設(shè)備體積小，

32、可連續(xù)操作，可靠度很高，易自控和維修。,膜分離技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用,膜分離技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用主要包括四個方面： 分離純化，降低有效成分的損失 濃縮，提高有效成分的濃度，減少劑量 制劑生產(chǎn)，包括制備注射液、口服液等 有機溶劑回收，循環(huán)利用，節(jié)約資源，保護(hù)環(huán)境,膜分離過程分為：微濾、超濾、納濾與反滲透，四者組成一個可分離固態(tài)微粒到離子的四級分離過程。可用于中藥分離濃縮。,傳統(tǒng)水提工藝,膜分離工藝,傳統(tǒng)工藝：有效成分損失率高，雜質(zhì)去除率低， 周期長，成本高。 膜分離工藝：以微濾、超濾替代醇沉法。微濾可 直接除去水提液大量亞微粒、微粒、 絮狀沉淀；超濾可除去淀粉,樹膠,果膠, 黏液質(zhì)、蛋白質(zhì)等可

33、溶性大分子雜質(zhì)。,中藥煮提液常用水煎醇沉法。若煮100kg藥材，水提液為100200L，加入乙醇含量要達(dá)到60%，則需要加入170340L的乙醇(95%) 。超濾法可省去大量乙醇。 復(fù)方丹參注射液。原水-醇法，生產(chǎn)周期1230天；超濾法23天，且節(jié)約大量乙醇，有效成分提高0.51倍。 補骨脂素注射液。原水醇法6天，超濾法12天，有效成分補骨脂素和異補骨脂素含量高，產(chǎn)品色澤深且澄明度好。,節(jié) 約 乙 醇,縮 短 周 期,提 高 質(zhì) 量,人參精口服液. 具有澄明度、穩(wěn)定性和除菌效果好、節(jié)約成本1/2等優(yōu)點，人參皂苷含量達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。 生脈飲口服液. 超濾法18個月仍澄清透明，無沉淀產(chǎn)生；原水醇法6個月開始不同程度的沉淀產(chǎn)生，并有乳光出現(xiàn)。 復(fù)方植物多糖營養(yǎng)液. 超濾法解決了產(chǎn)品的細(xì)菌數(shù)量、熱原、澄明度等最難解決的問題。 泰一口服液. 超濾法有效去除了重金屬有毒物質(zhì)，并取消了高溫滅菌工藝,出口美國。,分子蒸餾 分子蒸餾（molecular distillation）是在高真空條件下，利用待蒸餾藥液表面分子平均自由程的不同，進(jìn)行的特殊的連續(xù)的液-液分離技術(shù)。 分子蒸餾操作壓力只有0.133Pa，混合物可在遠(yuǎn)低于常壓沸點的溫度下?lián)]發(fā)，組分受熱停留時間很短（約0.11s），故為最溫和的蒸餾方法。特別適合于分離低揮發(fā)度、高沸點、熱敏性和具