1、抗血管生成藥物 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的再考量,20世紀(jì)70年代，通常以影像檢查或體檢等腫瘤評(píng)估方法測(cè)得的客觀緩解率為依據(jù)批準(zhǔn)抗腫瘤藥物上市1 1980年，WHO評(píng)估傳統(tǒng)細(xì)胞毒性的化療藥物，是以腫瘤大小為標(biāo)準(zhǔn)2 隨后，實(shí)體瘤療效評(píng)估小組制定用腫瘤大小評(píng)估抗腫瘤藥物療效的指導(dǎo)原則(RECIST)3,1. Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. 2. Miller AB,et al.Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-14. 3. The

2、rasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16.,傳統(tǒng)療效評(píng)估以腫瘤大小變化為標(biāo)準(zhǔn),Twombly R.J Natl Cancer Inst. 2006;98(4):232-4.,if tumor change is the only criterion used in phase II testing, then effective agents such as Herceptin (trastuzumab), Tarceva (erlotinib), and Avastin (bevacizumab) would neve

3、r have been approved because of their fairly low response rate of about 10% 如果腫瘤大小是唯一的標(biāo)準(zhǔn)，那么僅有10%反應(yīng)率的靶向抗腫瘤藥物根本無法獲批準(zhǔn),主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)； 目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)； 生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量； 液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。,主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)； 目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)； 生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量； 液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中

4、的應(yīng)用展望。,持續(xù)血管生成是腫瘤生長(zhǎng)發(fā)展的前提， 浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵,Hanahan D, et al. Cell, 2011;144(5):646-7; Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 31:2205-2218; Ciardiello F. and Tortora G. NEJM 2008;358:1160-74,增長(zhǎng)因子,療效表現(xiàn)： 作用于腫瘤微環(huán)境 vs 直接作用于腫瘤細(xì)胞,Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745

5、.,現(xiàn)有RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)： 僅評(píng)價(jià)腫瘤直徑，缺乏腫瘤密度的評(píng)價(jià),影像學(xué)評(píng)估：RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 腫瘤退縮表現(xiàn)：數(shù)目減少、大小變小,主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)； 目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)； 生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量； 液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。,現(xiàn)有評(píng)價(jià)藥物療效的技術(shù)手段與方法,Chen B, et al. J Med Postgra 2011; 24(2):196-202.,臨床特殊瘤種現(xiàn)有RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),CHOI標(biāo)準(zhǔn)

6、：來源及療效評(píng)價(jià)方法,2004年，Choi發(fā)現(xiàn)在GIST中以FDG-PET為標(biāo)準(zhǔn)， 與腫瘤直徑相比，腫瘤密度能更有效地評(píng)估伊馬替尼的療效,Choi H, Charnsangavej C, et al. Am J Roentgenol 2004;183:1619-1628.,伊馬替尼評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)： OS CHOI vs. RECIST,Benjamin RS, et al. J Clin Oncol 2007;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2008 vol. 26 no. 4 620-625,達(dá)到SD（疾病穩(wěn)定）與達(dá)到PR（

7、部分緩解）的患者生存期基本相同， 獲得SD與PR治療反應(yīng)的患者的臨床獲益是相似,MASS標(biāo)準(zhǔn)： 晚期腎癌中的抗血管生成療效評(píng)價(jià),MASS=Morphology, Attenuation, Size, Structure,中心變實(shí)是指治療前腫瘤中心壞死，治療后腫瘤中心完全或接近完全密度升高(增強(qiáng)CT),Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478.,PFS：RECIST標(biāo)準(zhǔn)下，PR與SD患者無差異,mRECIST標(biāo)準(zhǔn)在肝癌中的應(yīng)用,Lencioni R, Llovet JM. Seminars in Liver Disease 2010; 30(1):52-60

8、.,AASLD=美國肝病研究協(xié)會(huì)；JNCI=國立癌癥研究所雜志,肝癌mRECIST標(biāo)準(zhǔn),患者不同評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)實(shí)例,免疫治療腫瘤反應(yīng)模式,Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009 Dec 1;15(23):7412-20. Hoos A. Ann Oncol. 2012 Sep;23 Suppl 8:viii47-52.,免疫治療藥物Ipilimumab治療晚期黑色素瘤的4種不同的與延長(zhǎng)總生存相關(guān)的反應(yīng)模式,Nivolumab,免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的更新,Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2009;15(23):74

9、1220.,在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)9.7%(22/227)被WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為PD的患者，根據(jù)irRC標(biāo)準(zhǔn)可評(píng)估為ir-PR或ir-SD,在mRCC中，Nivolumab治療后經(jīng)RECIST定義為PD的患者，仍可從Nivolumab繼續(xù)治療中獲益，腫瘤負(fù)荷減小,瑞格非尼治療CRC出現(xiàn)空洞患者的預(yù)后,治療后有空洞的患者,治療后無空洞的患者,基線時(shí)(A)與第8周(B)CT結(jié)果比較:接受瑞戈非尼治療的2例患者在 第8周出現(xiàn)空洞性肺轉(zhuǎn)移(紅色箭頭代表伴有空洞發(fā)生/增加),2015 ESMO,CT形態(tài)學(xué)： 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)探索,貝伐珠單抗聯(lián)合

10、化療特異的影像學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,CT形態(tài)學(xué)分級(jí),CT形態(tài)學(xué)療效評(píng)價(jià),初始隊(duì)列（手術(shù)組） n=50，來自M. D. Anderson癌癥中心 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM) 均接受一線化療+Bev后行肝切除 中位隨訪時(shí)間18個(gè)月(range 3-42個(gè)月),驗(yàn)證隊(duì)列（不可切除組） n=82，來自M. D. Anderson癌癥中心 無法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM) 均接受化療+Bev治療 中位隨訪時(shí)間25個(gè)月(range 6-57個(gè)月),分別使用CT形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和RECIST評(píng)估緩解，并分析其同病理緩解和患者生存的相

11、關(guān)性,貝伐珠單抗 mCRC治療不同療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)患者實(shí)例,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,很多腫瘤治療后退縮呈現(xiàn)囊性病變而影像學(xué)病灶的消失卻相對(duì)較少,RECIST評(píng)價(jià)SD， CT形態(tài)學(xué)為部分有效的患者實(shí)例,RECIST評(píng)價(jià)SD， CT形態(tài)學(xué)為顯著有效的患者實(shí)例,主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)； 目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)； 生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量； 液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。,腫瘤縮小，OS是否一定獲益？,與疾病穩(wěn)定相比， 腫瘤縮小并未帶來更好的生存獲益,納入100

12、例mRCC患者，給予靶向藥物治療(舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、貝伐單抗和帕唑帕尼)，平均隨訪時(shí)間為22月,Seidel C,et al.Br J Cancer. 2013 Dec 10;109(12):2998-3004.,時(shí)間（月）,OS%,OS: CR+PR vs SD : 36月 vs 31月，P=0.217,PFS獲益， OS是否一定獲益？,阿西替尼 vs.索拉非尼二線治療（AXIS）,索拉非尼 400 mg BID,阿西替尼起始劑量5mg BID,7mg BID,可耐受增至10mg BID,試驗(yàn)設(shè)計(jì),Rini, et al. Lancet. 2011:378;1931-39 Rin

13、i. Et al. Lancet Oncol 2013; 14:552-62,隨機(jī) 1:1,主要入組標(biāo)準(zhǔn)： 轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌 既往接受過Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-或其他細(xì)胞因子療法 ECOG 分級(jí) 1 距離之前系統(tǒng)治療2周,主要終點(diǎn)： PFS 次要終點(diǎn)： OS ORR DCR 安全性耐受性 病情惡化時(shí)間 腎特殊癥狀以及HROoL,無進(jìn)展生存期（PFS）(IRC 評(píng)估),Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-9,生存分析,Rini. Et al. Lancet Oncol 2013; 14:552-62,替西羅莫司 vs.索拉非尼二線治療mRC

14、C （INTORSECT）,試驗(yàn)設(shè)計(jì),Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767,主要入組標(biāo)準(zhǔn): 組織學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移性腎癌被證實(shí)疾病進(jìn)展（RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)或臨床進(jìn)展） 至少經(jīng)過舒尼替尼治療一周期， 隨機(jī)時(shí)至少一個(gè)可測(cè)量病灶 既往未接受除外舒尼替尼的系統(tǒng)治療,隨機(jī),索拉非尼 400mg PO QD BID (n=253),替西羅莫司 25 mg IV QW (n=259),主要研究終點(diǎn): PFS 次要研究終點(diǎn): ORR OS,舒尼替尼 50mg QD 4/2方案,n=512,PD,PD,患者分層： -腎切除

15、手術(shù)情況 -舒尼替尼治療時(shí)間 -MSKCC分級(jí) -RCC組織學(xué)分型,IRC, Independent Review Committee.,無進(jìn)展生存期 (PFS) (IRC 評(píng)估),Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767,總生存期 (OS),OS,0,10,20,30,40,50,替西羅莫司,索拉非尼,時(shí)間（月）,P=0.014 (two sided log-rank),Stratified HR: 1.31,(95% CI: 1.05, 1.63),12.3,16.6,10.1, 14.8,13.6,

16、 18.7,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,中位OS,月,95% CI,索拉非尼總體生存期更長(zhǎng)，有4.3個(gè)月的優(yōu)勢(shì),Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767,與OS相比，PFS易產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚,1. Available from: /cder/guidance/index.htm 2. Hotte SJ,et al.Curr Oncol. 2011 Oct;18 Suppl 2:S11-9.,PFS獲益未必總能代表OS

17、獲益,PFS改善不足以轉(zhuǎn)化為OS獲益，其中SPP對(duì)OS影響較大,1. Ebos JM, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2011 Mar 1;8(4):210-21. 2. Zhuang SH, et al.Cancer J. 2009;15(5):395-400.,注：SPP: (survival postprogression)疾病進(jìn)展后生存期,疾病進(jìn)展后，PFS不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)OS,SPP12月，PFS與OS相關(guān)性大,SPP12月，PFS與OS相關(guān)性小,Amir E,et al.Eur J Cancer. 2012 Feb;48(3):385-8.,納入26項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床

18、研究進(jìn)行回歸分析 包括8項(xiàng)結(jié)直腸癌研究、5項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌研究、5項(xiàng)乳腺癌研究、3項(xiàng)頭頸部腫瘤研究以及胰腺癌、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、胸膜間皮瘤和多發(fā)性骨髓瘤各1項(xiàng)研究,眾多未獲批準(zhǔn)的研究， PFS獲益但OS未必總獲益,未成功完成或終止的III期臨床研究,Ebos JM, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2011 Mar 1;8(4):210-21.,OS是最高級(jí)別的研究終點(diǎn),秦叔逵.中國處方藥 .2009;(09):33-35. Available from: /cder/guidance/index.htm,美國國立癌癥研究中心（NCI）對(duì)于

19、循證級(jí)別的定義,主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)； 目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)； 生存期在抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量； 液體活檢在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用展望。,液體活檢,？,=,液體活檢 通過外周血/腦脊液/尿液/其它體液中的腫瘤細(xì)胞或者腫瘤基因組信息來診斷評(píng)估腫瘤,病理活檢 通過原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織或細(xì)胞來評(píng)估腫瘤；也可以通過此進(jìn)一步判定腫瘤細(xì)胞或者腫瘤基因組信息。,基因組學(xué)CTCctDNA mircoRNA LNC RNA Others,傳統(tǒng)的組織細(xì)胞學(xué)檢測(cè),循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）,保留有完整的細(xì)胞形態(tài)； 可提供細(xì)胞數(shù)量、遺傳、細(xì)胞生物學(xué)特

20、性等信息； 指導(dǎo)預(yù)后。,ctDNA的特點(diǎn)： 1. 含量低 2. 片段短（180-200bp） 3. 半衰期短（2h） 4. ctDNA是一種特征性的腫瘤生物標(biāo)記物，并且可以被定性、定量和追蹤。 ctDNA的優(yōu)點(diǎn)： 腫瘤細(xì)胞的基因組不穩(wěn)定，在細(xì)胞分裂的過程中，會(huì)不斷產(chǎn)生變異，手術(shù)取得的組織樣本，就好像是抽樣，其結(jié)果并不代表全部的腫瘤細(xì)胞。而ctDNA可來自于任何裂解的腫瘤細(xì)胞，更能反映出腫瘤細(xì)胞整體的基因變異信息。,循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA),分期：腫瘤發(fā)展階段上，ctDNA含量通常在晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤中較高，而在早期或局限性腫瘤中含量較低，因而早期腫瘤檢出率依賴于更敏感的檢測(cè)技術(shù)。 瘤種：在不

21、同類型的腫瘤中，ctDNA水平也存在差異。研究人員發(fā)現(xiàn)，在640例患者中，ctDNA可檢測(cè)超過75%的晚期胰腺癌，卵巢癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌，以及頭頸癌。然而，在原發(fā)性腦、腎、前列腺癌和甲狀腺癌的檢測(cè)卻不到50%。,ctDNA檢測(cè)的局限性,CTCs 可反應(yīng)腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能狀態(tài),Cancer Control, 2015,肺癌化療療效評(píng)估,1210例受試者,肺癌 560例,肺部良性疾病 350例,其他腫瘤 (150例) 肝癌 30例 結(jié)直腸癌 30例 乳腺癌 30例 胃癌 30例 食管癌 30例,331例A 100例B 50例C（21例D) 79例D,A: 基線CTC

22、檢測(cè) B：術(shù)前術(shù)后CTC監(jiān)測(cè) C：一線含鉑雙藥化療中CTC監(jiān)測(cè) D：基線CTC、CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE檢測(cè),300例A 50例D,健康人 150例,100例A 50例D,150例A,非動(dòng)態(tài)研究 肺癌 560例A 肺部良性疾病 350例A 健康人 150例A,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)研究 非小細(xì)胞肺癌 100例B 50例C,對(duì)比研究 肺癌 100例D 肺部良性疾病 50例D 健康人 50例D,腫瘤特異性研究 其他腫瘤 150例A,CytoploRare（FR靶向PCR CTC檢測(cè)） 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)（1210例, 最大樣本量）,化療動(dòng)態(tài)隨訪數(shù)據(jù),第四次化療前，PD患者與SD/PR患者CTC比值 *第三次化療后CTC水平/治療前CTC水平1，說明治療后CTC水平上升。 第三次化療后CTC水平/治療前CTC水平1，說明治療后CTC水平下降。,第二次化療前，PD患者與SD/PR患者C