1、a,1,原發(fā)性高血壓,primary hypertension,a,2,又稱高血壓病，是常見的心血管疾病之一，也是世界上流行最廣、危害最重、隱蔽最深的一種心血管疾病，與人類死亡的主要疾病如冠心病、腦血管疾病等密切相關(guān)。發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高，而知曉率低、治療率低、控制率低。因此，世界各國均十分重視原發(fā)性高血壓從發(fā)病機(jī)理致臨床防治的研究。,原發(fā)性高血壓,(primary or essential hypertension, EH),a,3,患病率高：我國高血壓的患病率正在快速增加。1991年患病率為11.88，患病人數(shù)9700萬；2004年為1.6億，平均每10人或每3個家庭有一名高血壓患

2、者。 致殘率高：目前我國有腦卒中患者600萬，其中75不同程度勞動力喪失，40重度致殘；每年有150萬人死于由高血壓引起的中風(fēng)。 死亡率高：心腦血管病占我國城市人口死亡因素構(gòu)成原因的41，這個數(shù)字在北京已達(dá)51。,三高：,高血壓就在你我身邊,我國高血壓病患者數(shù)量已達(dá)1.6億，每年增加300多萬人 在我國，平均每10人或每三個家庭就有一個高血壓病患者,0,2000,4000,6000,8000,10000,12000,1959年,2004年,發(fā)病率,1979年,1991年,患病人數(shù),萬人,14000,a,5,我國高血壓發(fā)病率有北方高于南方、男性高于女性的特點，另外我國農(nóng)村高血壓發(fā)病率正在快速上升

3、，“城鄉(xiāng)差別”明顯減少；更令人擔(dān)憂的是，高血壓患病率的增加趨勢，年輕人群比老年人更明顯。35歲至44歲人群高血壓患病增長率男性為74%，女性為62%。,a,6,三低：,知曉率低：1991年調(diào)查表明，對高血壓的知曉率城市為36.3，農(nóng)村為13.7。 服藥率低：城市17.4，農(nóng)村5.4。 控制率低：血壓控制到14090mmHg以下者，城市4.2，農(nóng)村0.9。,a,7,我國高血壓的控制率,6.1 ,18.6 ,31.2 ,約1.6億,27.2 ,2004年全國3574歲人口的大樣調(diào)查,2.9 ,12.2 ,26.6 ,約9400萬,11.26 ,1991年全國15歲人口的抽樣調(diào)查,控制率,服藥率,知

4、曉率,全國患者,患病率,我國廣大的高血壓患者,血壓控制任務(wù)艱巨,高血壓患者占全國人口比例及患者類型圖（2004年）,a,9,國人對高血壓病的 認(rèn)知狀況三高三低,a,10,定義及特點,體循環(huán)動脈壓（收縮壓或/和舒張壓）升高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。 常伴有心、腦、腎等重要器官功能改變，為心血管病主要死亡原因之一。,原發(fā)性高血壓：95，病因不明 繼發(fā)性高血壓：5%，有明確而獨立的病因。,高血壓：,a,12,高血壓病的病因分類:,高血壓,原因尚不完全清楚的血壓升高,高血壓病(95%),繼發(fā)性高血壓(5%),由某些疾病引起的血壓升高,內(nèi)分泌疾病,腎臟疾病,原發(fā)性醛固酮增多癥、皮質(zhì)醇增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤,各

5、種腎炎、腎動脈狹窄、糖尿病腎病,a,13,診斷標(biāo)準(zhǔn)：（表1）,收縮壓140mmHg和（或）舒張壓90mmHg,根據(jù)1999年WHO/ISH,統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：,10mmHg = 1.33kpa,a,14,類別 收縮壓 舒張壓 理想血壓 120 80 正常血壓 130 85 正常高值 130-139 85-89 1級高血壓（輕度） 140-159 90-99 2級高血壓（中度） 160-179 100-109 3級高血壓（重度） 180 110 單純收縮期高血壓 140 90,表1 血壓水平的定義和分類（WHO/ISH）,病 因,遺傳,吸煙,酗酒,肥胖,精神緊張,過度攝鹽,胰島素抵抗,血管緊張素II異常

6、增多,高血壓,高血壓病的病因目前尚未確定，但公認(rèn)血管緊張素II異常增多會直接導(dǎo)致高血壓。,（一）原因（Causes）,1.遺傳因素（Heredity）,雙親血壓正常者，其子女患高血壓 的概率只有3，而雙親均為高血壓者 其概率高達(dá)45；,2.生活方式因素（Lifestyles）,鈉攝入量絕對或相對過高,應(yīng)激,鉀或鈣攝入量不足,體力活動減少,肥胖,吸咽及飲酒,a,19,高血壓病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展,a,20,血管內(nèi)血液對血管壁所產(chǎn)生的 側(cè)壓力稱為血壓。 平均動脈壓心輸出量 總外周阻力,機(jī)制：多種 血壓的調(diào)節(jié),a,21,心輸出量受心臟舒縮功能、心率、 血容量和回心血量等因素的影響。 血管阻力的大小主要

7、與血管口徑 及血液黏滯度有關(guān)。,a,22,1.神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂 （Disorders in neuroendocrine modulation）,（1）交感神經(jīng)系統(tǒng)活動增強(qiáng),去甲腎上腺素,腎上腺素,阻力血管收縮,發(fā)病機(jī)制（Mechanisms）：,a,23,心率加快,回心血量增加,心肌收縮增強(qiáng),心輸出量增加,高血壓發(fā)病的神經(jīng)體液機(jī)制:,a,25,（2）血漿腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活 （activation of renin-angiotensin system）,70原發(fā)性高血壓患者為正常腎素活 性及高腎素活性型，其特點是血壓升高與 腎素活性絕對或相對升高有關(guān)。,a,26,AgII,腎素

8、,ACE,血管收縮、心肌收縮力 水鹽代謝、神經(jīng)作用,AgN,AgI,a,27,2.腎潴鈉傾向增加 （Increased retention of sodium）,腎臟在原發(fā)性高血壓發(fā)病中起啟動 或維持血壓升高的作用，其中心環(huán)節(jié)即 是腎潴鈉傾向增加。,a,28,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：隨著灌注壓的增加，DS和DR大鼠的鈉排出量均增加。但在相同灌注壓的作用下，DS大鼠每分鐘排鈉量僅為DR大鼠的一半；其次，高鹽時DS大鼠利鈉的延遲更為明顯，會造成暫時性體鈉增加。,給Dahl鹽敏感（DS）大鼠和Dahl鹽阻抗（DR）大鼠的離體腎臟進(jìn)行體外血液灌流，,此實驗說明原發(fā)性高血壓存在腎內(nèi)缺陷。而導(dǎo)致腎臟排鈉能力降低的原因考

9、慮可能與遺傳基因的改變有關(guān)，引起細(xì)胞膜鈉離子外轉(zhuǎn)運傾向及近曲小管對鈉重吸收增加，從而導(dǎo)致鈉潴留。,a,29,近曲小管對鈉的重吸收,a,30,腎潴鈉傾向增加導(dǎo)致血壓升高的 機(jī)制主要有： 使細(xì)胞外液量、血容量增多；,a,31,細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,血管壁緊張性,阻力,Na+,Ca2+,腎潴鈉胞內(nèi)鈉濃度,細(xì)胞膜對鈉的通透性 鈉泵功能抑制,血漿中鈉泵抑制因子 （內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)）,Ca2+,鈣通道,a,32,血漿中鈉泵抑制因子：又稱內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)（endogenous digitals like substance，EDLS）,原發(fā)性高血壓患者血中EDLS水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過 正常血壓者 原發(fā)性高血壓患者

10、血壓、紅細(xì)胞內(nèi)鈉含量 均與血漿中EDLS水平呈正相關(guān)；而鈉泵活 性與EDLS呈負(fù)相關(guān)。,研究發(fā)現(xiàn)：,a,33,Poston提出鈉泵抑制因子產(chǎn)生假說：,原發(fā)性高血壓存在遺傳性腎排鈉障礙，為排泄潴留的鈉，機(jī)體釋放EDLS增多，以抑制腎小管細(xì)胞膜的鈉泵，減少鈉離子的重吸收，但同時也抑制了小動脈平滑肌細(xì)胞膜的鈉泵，導(dǎo)致血壓升高。,a,34,鈉潴留引起交感神經(jīng)活性增強(qiáng),Takeshta等研究發(fā)現(xiàn)，高鹽攝入時DS大鼠發(fā)生高血壓，其后肢血管阻力比正常鹽攝入時增加，切除后肢的交感神經(jīng)，則血管阻力的增加減少一半。,Winternize等給SHR大鼠高鹽攝入，2周后發(fā)現(xiàn)，其丘腦下前核和背中核的NE含量比正常鈉攝入

11、時明顯增加，血壓顯著升高，提示鈉和交感神經(jīng)活性在高血壓病的發(fā)生中有協(xié)同作用。,a,35,3.平滑肌離子轉(zhuǎn)運障礙 （SM dysfunction of ions transduction ）,平滑肌離子轉(zhuǎn)運紊亂,細(xì)胞內(nèi)Na: 鈉泵抑制因子 Na泵活性 胞膜對鈉通透 1. 細(xì)胞水腫 2. 膜去極化,POC激活,Ca2,細(xì)胞內(nèi)Ca2：,a,37,原發(fā)性高血壓時細(xì)胞內(nèi)鈣代謝異常的機(jī)制：,Ca2泵功能，使細(xì)胞對鈣的外向轉(zhuǎn)運功能降低. 胞內(nèi)鈉，激活Na-Ca2交換，胞外鈣內(nèi)流；膜部分去極化，膜上鈣通道開放，進(jìn)一步促使鈣內(nèi)流。 質(zhì)膜與鈣的結(jié)合能力降低，使鈣的穩(wěn)膜作用降低。細(xì)胞膜對鈣、鈉、鉀等離子的通透性增加

12、，細(xì)胞對外界刺激的敏感性增加。（遺傳性膜缺陷障礙）, 膜學(xué)說,a,38,Ca2+,鈣通道,Na+,Ca2+,原發(fā)性高血壓時細(xì)胞內(nèi)鈣代謝異常機(jī)制：,（一）細(xì)胞內(nèi)鈉含量升高,血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣增加,4. 鈣調(diào)蛋白(CaM)異常,CaM Ca-CaM復(fù)合物 CaM依賴性蛋白激酶 調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多種酶活性，如Ca泵、Na-Ca交換體、質(zhì)膜上Ca通道等。,ATP酶,質(zhì)膜結(jié)合鈣能力 鈣轉(zhuǎn)運障礙 CaM異常,胞內(nèi)鈣濃度升高,血管SMC持續(xù)性收縮，外周血管阻力增加； 另外，膜穩(wěn)定性降低，使SM對血管活性物質(zhì)敏感性和反應(yīng)性增強(qiáng)； 從而引起血壓持續(xù)升高。,a,41,4.血管異常改變與原發(fā)性高血壓,血管異常改變主要表現(xiàn)

13、為：血管張力增高 和管壁增厚，從而使總外周阻力增加，導(dǎo)致 血壓升高。,a,42,（一）血管張力增高,血管異常改變,原因：血管平滑肌對血管活性物質(zhì)的敏感性增強(qiáng)、反應(yīng)性增加。,研究發(fā)現(xiàn)：,SMC對不同血管活性物質(zhì)刺激呈現(xiàn)不同的敏感性 敏感性的改變發(fā)生在高血壓之前 敏感性增高并非繼發(fā)于血管壁的應(yīng)激性升高，在管壁應(yīng)激不增加的情況下其血管敏感性即行增強(qiáng),a,43,Berecek等阻斷高血壓動物的一側(cè)下肢髂外動脈，使其血壓約為對側(cè)的一半，以降低血管壁應(yīng)激，但是仍不能逆轉(zhuǎn)血管敏感性的增高，引起高血壓動物血管發(fā)生收縮反應(yīng)所需要的血管活性藥物的閾濃度仍處于低值。 上述現(xiàn)象說明，高血壓動物血管敏感性的改變并不依賴

14、于血管壁的應(yīng)激性增高。,（如膜穩(wěn)定性降低）,a,44,（二）血管結(jié)構(gòu)性變化,血管異常改變,1. 管壁增厚： 特別是中層增厚，由于平滑肌細(xì)胞肥大、平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞基質(zhì)合成增多所致。管壁增厚進(jìn)一步導(dǎo)致血管阻力增高，血管壁反應(yīng)性增強(qiáng)。,2.阻力血管稀疏： 機(jī)制可能是高血壓長期過量灌注的自動調(diào)節(jié)反應(yīng)。,a,45,血管重塑在高血壓維持和進(jìn)展中的作用：,對血流動力學(xué)的影響： 阻力血管纖維化及管壁增厚，使血管口 徑減?。?a,46,對血管的損害： 血管口徑變小使切應(yīng)力增大易致內(nèi)皮損 傷，推動動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展。,a,47,5.肌醇磷脂代謝與高血壓,細(xì)胞生命活動依賴于細(xì)胞外信號及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)

15、節(jié)。 細(xì)胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一即 肌醇磷脂途徑，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、分泌、收縮、增殖等功能。,（一）G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）及其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例,GPCR與配體結(jié)合后，G構(gòu)象變化使GDP解離被GTP取代，G蛋白則由靜止非活化形式轉(zhuǎn)變?yōu)镚-GTP的活化形式，并與、解離, 然后G-GTP作用于相應(yīng)的效應(yīng)器，激活特定的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。,G蛋白由、三個亞基組成，亞基為功能亞單位。 Ga又有四個亞家族Gs、Gi、Gq、G12。參與肌醇磷脂代謝的特異性G蛋白是Gq。,G蛋白通過其與GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)的轉(zhuǎn)化，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活或關(guān)閉，因此被稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的“分

16、子開關(guān)”。,a,49,a1-R、Ang II、ET-R,PLC,促進(jìn)SMC膜電壓依賴式鈣通道磷酸化，通道開放，鈣內(nèi)流增加,激活 CaM 及CaM-K,與肌鈣蛋白結(jié)合 觸發(fā)肌肉收縮,a,50,又稱受體酪氨酸蛋白激酶（RTK），其成員分屬于20種不同的受體家族，包括胰島素受體，多種生長因子受體以及與其有同源性的癌基因產(chǎn)物。 它們在細(xì)胞的生長、分化、代謝及機(jī)體的生長發(fā)育中發(fā)揮重要作用，與細(xì)胞的增殖肥大和腫瘤發(fā)生的關(guān)系十分密切。,（二） 酪氨酸蛋白激酶型受體（TPK-R）,膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例,RTRK pathway,TPK-R pathway,PLC,PIP2,IP3,Ca2+,生長因子等

17、,RTK-R,PKC,DAG,含SH2區(qū),激活PLC-通路：,酪氨酸蛋白激酶受體（RTK）,a,54,肌醇磷脂代謝異常與高血壓：,兒茶酚胺、Ang-、加壓素、ET等血管活性物質(zhì)均導(dǎo)致肌醇磷脂代謝增加，SMC中IP3含量增加，從而胞內(nèi)Ca含量增加，促使SM收縮，血管張力增高。 肌醇磷脂代謝途徑DG-PKC激活，PKC使靶蛋白底物磷酸化，其中包括胞漿中的多種轉(zhuǎn)錄因子，后者磷酸后可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)在轉(zhuǎn)錄水平上促進(jìn)基因表達(dá)，引起細(xì)胞增殖。 因此，許多血管活性物質(zhì)可引起血管收縮，同時也可引起細(xì)胞增殖，致管壁增厚，張力增高。,a,55,高血壓患者常伴有糖、胰島素代謝異常。 高血壓患者口服糖耐量反應(yīng)明顯高于正常

18、血壓者。說明糖和胰島素代謝缺陷參與高血壓的發(fā)病，即高血壓患者存在胰島素抵抗。 胰島素抵抗：即指組織細(xì)胞對胰島素的敏感性降低，在此狀態(tài)下，胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于正常水平，血漿葡萄糖不能有效的移除降解，進(jìn)而刺激胰島細(xì)胞持續(xù)分泌釋放胰島素，引起繼發(fā)性高胰島素血癥。,6. 胰島素抵抗 （insulin resistance）,a,56,胰島素抵抗其機(jī)制不明，可能與遺傳變異導(dǎo)致胰島素受體缺陷有關(guān)，可表現(xiàn)為胰島素受體數(shù)量減少、親和力降低、結(jié)構(gòu)變異、受體與胰島素結(jié)合后細(xì)胞內(nèi)酶活性缺陷等。 Julis 等認(rèn)為，胰島素抵抗普遍存在于高血壓患者中，而高血壓患者小動脈血管阻力增加（其主要因素就是交感神經(jīng)活性增加

19、-功能性因素及血管壁增厚-結(jié)構(gòu)性因素），外周血管阻力增加可是骨骼肌血供減少，糖經(jīng)血流輸送至骨骼肌的量減少，血糖利用率下降，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。,a,58,胰島素抵抗與高胰島素血癥引起 高血壓的主要機(jī)制是胰島素的擴(kuò)血管效 應(yīng)缺陷。,胰島素抵抗與高血壓 （insulin resistance and hypertention）,a,59,胰島素的擴(kuò)血管效應(yīng)主要與減少胞外鈣內(nèi)流有關(guān)。 高血壓患者胰島素抵抗、受體缺陷，使其降糖和擴(kuò)血管效應(yīng)均減弱，而進(jìn)一步增強(qiáng)血管壁張力，促進(jìn)血壓升高。 胰島素還可改變血管對多種血管活性物質(zhì)的收縮反應(yīng)，其作用與性別有關(guān)，比如雌性大鼠體內(nèi)胰島素含量增高時，胰島素與雌激素之

20、間內(nèi)在的增強(qiáng)腎上腺素介導(dǎo)的縮血管反應(yīng)的相互作用進(jìn)一步表現(xiàn)出來，導(dǎo)致血壓升高。,a,60,7.血管平滑肌對各種縮血管刺激的反應(yīng)性增高 （Increased responsibility of vascular smooth muscle to vasocontractors）,a,61,Na+,Ca2+,血管平滑肌細(xì)胞,興奮性和反應(yīng)性增高(穩(wěn)膜作用降低）,刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖,a,62,（2）血管壁局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)與激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)失衡,在血壓升高之前局部組織腎素-血管 緊張素系統(tǒng)已經(jīng)激活，并在高血壓發(fā)展 過程中繼續(xù)發(fā)揮作用。,a,63,激肽釋放酶-激肽系統(tǒng),腎素-血管緊張素系 統(tǒng)

21、,a,64,在原發(fā)性高血壓患者觀察到尿 中激肽釋放酶水平顯著下降，且與 高血壓的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。,a,65,體內(nèi)不僅存在血漿腎素-血管緊張素系統(tǒng)，在心臟、腦組織、腎上腺及血管壁等部位也存在該系統(tǒng)，又稱組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)?，F(xiàn)已在上述組織中檢測出腎素及其底物mRNA表達(dá)、腎素、AngN、ACE、Ang及其受體等物質(zhì)合成。 局部產(chǎn)生的腎素、 Ang通過自分泌、旁分泌調(diào)節(jié)組織功能 血管壁的腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，Ang可作用SMC膜的Ang-R，引起血管收縮，同時還可促進(jìn)血管壁上交感神經(jīng)末梢釋放NE，進(jìn)一步增強(qiáng)血管收縮反應(yīng)。 原發(fā)性高血壓患者，血管壁的腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增強(qiáng)，因此參與高

22、血壓的發(fā)生。,a,66,腦組織中腎素-血管緊張素系統(tǒng)與血壓調(diào)控亦有關(guān)。,SHR經(jīng)側(cè)腦室注射Ang拮抗劑，能阻斷Ang與其受體的結(jié)合，導(dǎo)致血壓下降； ACE抑制劑能抑制中樞Ang的生成，因此使SHR大鼠模型血壓降低； 提示內(nèi)源性腦血管緊張素系統(tǒng)對維持血壓處于高水平也起到一定作用。,a,67,（3）內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的擴(kuò)血管-縮血管因子失衡,原發(fā)性高血壓患者內(nèi)皮細(xì)胞功能受 損，血管對依賴內(nèi)皮發(fā)揮擴(kuò)血管作用的 介質(zhì)的反應(yīng)性降低。,a,68,內(nèi)皮產(chǎn)生舒張因子減少（前列環(huán)素2、內(nèi)皮依賴舒張因子NO等）及收縮因子增加（內(nèi)皮素、血管收縮因子、血管緊張素II）。 血壓高時血管對這些物質(zhì)的反應(yīng)亦發(fā)生改變。血管壁對縮血

23、管物質(zhì)反應(yīng)性增強(qiáng)，對擴(kuò)血管物質(zhì)反應(yīng)減弱，這也是血管持續(xù)收縮、張力增加的機(jī)制之一。,（3）內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的擴(kuò)血管-縮血管因子失衡,a,69,內(nèi)皮素（endothelins，ET）： 至今已知的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)。對機(jī)體血管具有普遍收縮作用，作用強(qiáng)、范圍廣、選擇性低、作用持久； ET通過與靶細(xì)胞膜上的ET-R結(jié)合后實現(xiàn)其生物學(xué)效應(yīng)。 ET-R分為三種：,ETA：ET-1選擇性受體，分布于血管SMC，參與血管收縮； ETB：ET非選擇性受體，主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞，參與內(nèi)皮源性舒張因子的釋放； ETC：ET-3選擇性受體，主要分布在垂體前葉細(xì)胞和CNS，起神經(jīng)遞質(zhì)作用。,a,70,實驗性高血壓動物及原發(fā)性高血壓患者血漿ET-1水平明顯升高，且在高血壓合并心、腎功能不全者，血漿ET-1水平升高更明顯。提示ET-1升高程度與高血壓程度呈正相關(guān)。,ET的縮血管效應(yīng)： 直接收縮血管 促進(jìn)其他縮血管物質(zhì)產(chǎn)生，如ET可增加下丘腦釋放AVP，促進(jìn)交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)釋放CA、Ald，加強(qiáng)縮血管作用和誘發(fā)水鈉潴留；ET還具有ACE樣活性，使血管SMC局部Ang合成增加， A