1、.,1,納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇 （nab -Paclitaxel，Abraxane） 唯一應(yīng)用白蛋白納米技術(shù)構(gòu)建的靶向化療藥物,.,2,白蛋白結(jié)合型紫杉醇的作用機(jī)制 白蛋白結(jié)合型紫杉醇的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù) -乳腺癌數(shù) -非小細(xì)胞肺癌 -胰腺癌 -黑色素瘤 -卵巢癌 -胃癌 小結(jié),目錄,.,3,nab-paclitaxel 研發(fā)背景 （nanoparticle albumin-bound paclitaxel）,紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，對(duì)多種惡性腫瘤顯示出較肯定的臨床療效。也是乳腺癌、卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案的主要構(gòu)成成分 傳統(tǒng)紫杉類藥物的局限性 紫杉類藥物難溶于水，因此需要特殊的溶劑(有

2、毒)： CrEL(聚乙烯蓖麻油)，用于溶解紫杉醇 吐溫80(美洲卜內(nèi)門(mén)公司)，用于溶解多西他賽,.,4,紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，但是高度不溶于水, 需要使用助溶劑（如聚乙烯蓖麻油等），其導(dǎo)致：,降低化療療效 溶劑膠束包裹了紫杉醇,增加毒性反應(yīng) 超敏反應(yīng) 增加骨髓抑制 神經(jīng)軸突變性和脫髓鞘反應(yīng),使用不方便 需要常規(guī)支持治療 溶劑可使增塑劑濾出,改變生物利用度 可能與缺乏劑量依賴性抗腫瘤活性有關(guān) 影響合并用藥的療效,延長(zhǎng)輸液時(shí)間 需要特殊的輸液管道,激素預(yù)處理 生長(zhǎng)因子支持 延長(zhǎng)神經(jīng)病變的持續(xù)時(shí)間 體液潴留,.,5,Aapro et al. EJC Suppl. 2008;6:311 Hamad

3、et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 205219,大的膠束,溶劑型紫杉醇促使循環(huán)中膠束的形成,循環(huán)中的膠束將使紫杉醇困在血漿中 導(dǎo)致非線性藥代動(dòng)力學(xué)，致使紫杉醇的抗腫瘤活性不是劑量依賴性的,6,利用獨(dú)特的納米技術(shù)使疏水性紫杉醇與白蛋白結(jié)合，無(wú)需使用有毒溶劑 利用了白蛋白天然的獨(dú)特轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多分布于腫瘤組織，達(dá)到更高的腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度,白蛋白,紫杉醇,納米白蛋白紫杉醇顆粒,2D概念圖,納米白蛋白紫杉醇（Abraxane）：第一個(gè)基于納米技術(shù)平臺(tái)無(wú)需溶劑的靶向化療藥物,7,白蛋白紫杉醇 獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)和生物學(xué)分布,

4、與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇: 線性藥代動(dòng)力學(xué) 1 Cmax增加約10倍，AUC高約3倍 2 與白蛋白結(jié)合蛋白粘附的潛力 單層內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)輸穿透能力更強(qiáng) 3 腫瘤中紫杉醇的濃度增加33% 3,白蛋白,紫杉醇,白蛋白受體,SPARC和其他細(xì)胞外白蛋白結(jié)合顆粒,1. Nyman, JCO, 2005 2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006,8,關(guān)于SPARC在白蛋白結(jié)合型紫杉醇功能中重要性的研究正在進(jìn)行中,白蛋白結(jié)合型紫杉醇作用機(jī)制,白蛋白與受體結(jié)合,白蛋白和紫杉醇通過(guò)小泡被轉(zhuǎn)運(yùn),白蛋白,紫杉醇,白蛋白受體,SPARC和其他細(xì)胞外基質(zhì)中的白蛋白結(jié)合蛋白

5、,.,9,腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞,腫瘤間質(zhì),gp60 受體,由gp60受體和窖蛋白介導(dǎo)的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn),白蛋白結(jié)合型紫杉醇隨著與SPARC的結(jié)合而在腫瘤中累積,紫杉醇誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,細(xì)胞膜穴樣凹陷和囊泡,nab-paclitaxel 獨(dú)特的作用機(jī)制： 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)與靶向腫瘤的過(guò)程,與gp60受體結(jié)合,激活caveolin-1形成囊泡穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞,與SPARC結(jié)合,進(jìn)入腫瘤細(xì)胞 誘導(dǎo)凋亡,10,白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比，游離紫杉醇的暴露更高,白蛋白結(jié)合型紫杉醇的游離紫杉醇峰濃度高10倍1，可達(dá)到更高的腫瘤積聚2 與白蛋白結(jié)合型紫杉醇相比，注射后紫杉醇從蓖麻油膠束內(nèi)的釋放更為緩慢,1. Gardne

6、r et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.,白蛋白結(jié)合型紫杉醇,白蛋白為 基礎(chǔ)的顆粒,傳統(tǒng) 紫杉醇,蓖麻油 溶劑膠束,紫杉醇,白蛋白,11,白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比，起始的游離紫杉醇藥物暴露更高,白蛋白紫杉醇的溶解更快，游離紫杉醇濃度的達(dá)峰時(shí)間更早,更快分布到組織 白蛋白紫杉醇的游離紫杉醇峰濃度約為傳統(tǒng)紫杉醇的10倍（1284 vs 122 ng/ml, P0.0000001），AUC約為3倍 (969 vs 361 h ng/

7、ml, P=0.00002),1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Celgene Corporation. Data on file DOF-CA019. 3. Brouwer et al. Drug Metab Dispos. 2000;28(10):1141-1145. 4. Kumar et al. Res Commun Chem Pathol Pharmacol.1993;80(3):337-344,以平均值標(biāo)準(zhǔn)差顯示的游離紫杉醇濃度-時(shí)間關(guān)系1,2,未結(jié)合的紫杉醇濃度 (ng/mL),Time (h

8、ours),更高的 Cmax,nab-Paclitaxel 260 mg/m2: 30分鐘注射,CrEL Paclitaxel 175 mg/m2: 3小時(shí)注射,.,12,與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系, 有助于醫(yī)生根據(jù)需要調(diào)整用藥劑量,即使在30分鐘注射時(shí)間下，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的藥代動(dòng)力學(xué)曲線也與劑量更成比例 傳統(tǒng)紫杉醇在具有臨床意義的劑量范圍內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)曲線不是線性的 原因可能是溶劑膠束困住了藥物使之不能釋放4,圖標(biāo)來(lái)自參考文獻(xiàn) 1 to 3. 1. Gianni et al. J Clin Oncol. 1995;13(1):180-190. 2. Ibr

9、ahim et al. Clin Cancer Res. 2002;8(5):1038-1044. 3. Celgene Corporation. Data on file. 4. Sparreboom et al. Cancer Res. 1999;59(7):1454-1457.,Dose (mg/m2),Total paclitaxel 1,2 AUC (mol/h/L),50,40,30,20,10,0,0,100,200,300,400,Cremophor is a registered trademark of BASF. nab is a registered trademark

10、 of Celgene Corporation. AUC, area under the curve; Cmax, maximum plasma concentration; PK, pharmacokinetics.,13,Hours,紫杉醇 (nCi/g),140,80,60,40,0.1,1,10,100,0.01,120,100,腫瘤中納米白蛋白紫杉醇的 曲線下面積(AUC)是傳統(tǒng)紫杉醇的 1.33倍 (P .0001),nab-Paclitaxel,CrEL Paclitaxel,納米白蛋白紫杉醇和傳統(tǒng)紫杉醇的給藥劑量均為 20mg/kg，實(shí)驗(yàn)在人類乳腺癌細(xì)胞的裸鼠移植瘤中進(jìn)行,相同

11、劑量的納米白蛋白紫杉醇給藥后在人類腫瘤異體移植瘤中紫杉醇的積聚比傳統(tǒng)紫杉醇更高效,Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.,荷瘤小鼠接受等劑量白蛋白紫杉醇后腫瘤組織總紫杉醇藥物暴露劑量比泰素高33%,14,納米白蛋白紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比顯示更好的腫瘤/正常組織選擇性,正常組織中細(xì)胞毒性藥物少可改善藥物耐受性,1. Hawkins et al. AACR. 2003. Poster 1189. 2. Celgene Corporation. Data on file DOF-A590.,.,15,白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效提高的臨床前證據(jù),M

12、X-1人乳腺癌荷瘤小鼠接受等劑量 白蛋白結(jié)合型紫杉醇與Taxol（30mg/kg）療效比較,Desai N, Yao Z, Soon-Shiong P, et al. Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose (MTD) of nanoparticle paclitaxel (ABI-007) and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract. Proc Am Soc Clin Oncol.

13、2002;21:116a. Abstract 462.,.,16,白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效提高的臨床前證據(jù),等毒性劑量白蛋白結(jié)合型紫杉醇與泰素對(duì)不同荷瘤裸鼠的療效比較 (每組N = 5，IV qd x 5 天),前列腺,卵巢癌,肺癌,Desai N, Yao Z, Soon-Shiong P, et al. Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose (MTD) of nanoparticle paclitaxel (ABI-007) and Taxol in 5 human tumor xenografts o

14、f varying sensitivity to paclitaxel abstract. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:116a. Abstract 462.,.,17,白蛋白結(jié)合型紫杉醇更高療效的同時(shí)毒性反應(yīng)更低,Desai N, et al. Clin Cancer Res 2006;12(4), 1317-24,LD50,ABX 在小鼠的半數(shù)致死劑量（LD50）比 Taxol 高約1.5倍 ABX 在動(dòng)物中的骨髓抑制作用及神經(jīng)毒性均較 Taxol 輕,.,18,Nab-TecTM 白蛋白結(jié)合納米技術(shù)帶來(lái)的優(yōu)勢(shì),“三高一低”： -高劑量 （可大幅提高紫杉

15、醇的用量） -高腫瘤組織分布 -高療效 -低毒性 使用方便： -無(wú)需抗過(guò)敏預(yù)處理 -無(wú)需特殊輸液裝置 -30分鐘可完成輸液,.,19,白蛋白結(jié)合型紫杉醇 （ABX） 獨(dú)特的作用機(jī)制轉(zhuǎn)化為更優(yōu)的臨床療效,ABX + 卡鉑對(duì)比紫杉醇+卡鉑在一線治療 NSCLC 的 III 期臨床 研究中顯示出更高的療效3 有效率 提高 31%，對(duì)鱗癌療效更好。,肺癌,一線轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的 III 期臨床：ABX單藥比達(dá)卡巴嗪顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（4.8 vs 2.5月）5。,黑色素瘤,乳腺癌,2005年內(nèi)在美國(guó)首先被批準(zhǔn)，2008年在歐盟被批準(zhǔn)，用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療 與溶劑型紫杉醇和多西他賽相比具有更優(yōu)的療效（

16、更高的有效率 和更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期。）1,2,胰腺癌,III 期臨床研究發(fā)現(xiàn)ABX聯(lián)合吉西他濱較吉西他濱單藥顯著延長(zhǎng)生存期（8.5 vs 6.7個(gè)月）4。,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):3611-3618. 2. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803. 3 . Mark A. Socinski, et al. J Clin Oncol.2011;39:5848 4. Daniel D. Von Hoff, et al. Abstract: LBA#148. At the

17、ASCO 2013 Gastrointestinal Cancers Symposium in San Francisco, CA. 5.Hersh EM, et al. Phase 3 study nab-paclitaxel vs dacarbazine chemotherapy-naive patients with metastatic malignant melanoma oral. Oral presented at: Society for Melanoma Research Congress (SMR) 2012; November 8-11; Hollywood, CA, U

18、SA.,.,20,FDA已經(jīng)批準(zhǔn)用于： 聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌； 局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線治療 NCCN推薦 白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以用于： 轉(zhuǎn)移性乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌 FDA授予孤兒藥(Orphan drug)資格用于： IIb IV期黑色素瘤和胰腺癌 （區(qū)別于傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇）,.,21,白蛋白結(jié)合型紫杉醇的作用機(jī)制 白蛋白結(jié)合型紫杉醇的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù) -乳腺癌數(shù) -非小細(xì)胞肺癌 -胰腺癌 -黑色素瘤 -卵巢癌 -胃癌 小結(jié),目錄,Nab-paclitaxel治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌關(guān)鍵研究數(shù)據(jù),白蛋白結(jié)合型紫杉醇頭對(duì)頭對(duì)比泰素（CA01

19、2） 白蛋白結(jié)合型紫杉醇頭對(duì)頭對(duì)比多西他賽（CA024）,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803,iv, 靜脈給藥,隨機(jī)分組 (1:1) n = 460,白蛋白結(jié)合型紫杉醇 260mg/m2 靜脈滴注30分鐘 每3周給藥一次 無(wú)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理,溶劑紫杉醇 175 mg/m2 靜脈滴注3小時(shí) 每3周給藥一次 標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理：地塞米松、抗組胺藥物 和H2受體拮抗劑,Abraxane歐美多中心臨床研究CA012,Cochran-Mantel-Haenszel test,總有效率(ORR),Gradishar et al. J Clin Oncol.

20、 2005; 23: 77947803,Note: P value from log-rank test,ABRAXANE (n = 229),TAXOL (n = 225),中位 = 23.0 weeks (19.426.1),中位 = 16.9 weeks (15.120.9),P = 0.006 HR = 0.75,至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)明顯延長(zhǎng),1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,未進(jìn)展患者比例,周,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120,HR, 風(fēng)險(xiǎn)比,Gradishar et al. J Clin Oncol

21、. 2005; 23: 77947803,二線以上的患者總生存明顯延長(zhǎng)(OS),ABRAXANE (n = 131),TAXOL (n = 136),中位 = 56.4 周 (45.176.9),中位= 46.7 周 (39.055.3),1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,生存概率,周,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144,P = 0.024 HR = 0.73,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803,治療相關(guān)毒性,對(duì)所有級(jí)別進(jìn)行了Co

22、chran-Mantel-Haenszel 檢驗(yàn),Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803,3度感覺(jué)神經(jīng)病變發(fā)生率和緩解時(shí)間,*AE data on file,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803,結(jié)論： 白蛋白結(jié)合型紫杉醇比傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇 療效更佳，安全性更好,與溶劑型紫杉醇相比，ORR明顯提高，TTP明顯延長(zhǎng)，二線治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者OS明顯延長(zhǎng) 盡管紫杉醇的劑量增加了49%，4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于溶劑型紫杉醇組；雖然3度神經(jīng)病變較多，但緩解迅速（中位緩解時(shí)

23、間為22天） 盡管未使用預(yù)防給藥而且輸注時(shí)間較短，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組未發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng),CA024：白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比多西他賽一線治療mBC,D組: 多西他賽 100 mg/m2 q3w n = 74,A組: 300 mg/m2 q3w n = 76,C組: 150 mg/m2 qw 3/4 n = 74,B組: 100 mg/m2 qw 3/4 n = 76,隨機(jī)化 N=300,主要終點(diǎn): ORR 次要終點(diǎn): DCR, PFS, OS 療效由獨(dú)立影像學(xué)醫(yī)生和研究者共同評(píng)估 采用降階統(tǒng)計(jì)方法對(duì)四個(gè)試驗(yàn)組進(jìn)行配對(duì)比較,Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;2

24、7:3611-9.,.,31,白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究者評(píng)價(jià)的客觀緩解率(ORR，RECIST標(biāo)準(zhǔn)),Docetaxel 100 mg/m2 q3w (D: n = 74),300 mg/m2 q3w (A: n = 76),100 mg/m2 qw 3/4 (B: n = 76),150 mg/m2 qw 3/4 (C: n = 74),A 對(duì)比 D NS,63%,74%,39%,%,46%,B 對(duì)比 D P = 0.002,C 對(duì)比 D P 16周),Docetaxel 100 mg/m2 q3w (D: n = 74),300 mg/m2 q3w (A: n

25、 = 76),100 mg/m2 qw 3/4 (B: n = 76),150 mg/m2 qw 3/4 (C: n = 74),A 對(duì)比 D NS,83%,91%,69%,%,72%,B 對(duì)比 D P = 0.009,C 對(duì)比 D P = 0.005,A 對(duì)比 B: NS A 對(duì)比 C: P = 0.014 B 對(duì)比 C: NS,白蛋白結(jié)合型紫杉醇,NS, 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.,A vs B; P = 0.076, HR = 0.702 B vs C; P = 0.001; HR = 1.972,白蛋白結(jié)合型

26、紫杉醇對(duì)比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 研究者評(píng)價(jià)的PFS,Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.,白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 CA024 最終生存數(shù)據(jù),研究者評(píng)估的 150 mg/m2 qw 白蛋白結(jié)合型紫杉醇組對(duì)比100 mg/m2 組顯示中位總生存期顯著延長(zhǎng) 150 mg/m2 qw 白蛋白結(jié)合型紫杉醇組對(duì)比多西他賽組的中位總生存期更長(zhǎng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性 白蛋白結(jié)合型紫杉醇150 mg/m2 組與100 mg/m2 組的總生存期獲益在各亞組中保持一致: 年齡 65 或 65 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 或 無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移

27、病灶數(shù) 5 或 5 絕經(jīng)前 或 絕經(jīng)后,安全性結(jié)果,Gradishar WJ et al. ASCO Breast Cancer Symposium. 2011 Abstract 75.,.,36,CA024結(jié)論,基于生存結(jié)果, ABX 150 mg/m2 qw 療法顯示最好的臨床獲益/風(fēng)險(xiǎn)比 在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療中，ABX 150 mg/m2 組與100 mg/m2 組相比，顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床的顯著生存獲益 OS 獲益與研究者評(píng)估的 ORR 和 PFS 獲益趨勢(shì)一致 OS 獲益在各患者亞組中保持一致 基于OS數(shù)據(jù)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇 150 mg/m2每周方案組33.8個(gè)月的OS，優(yōu)于以往

28、紫杉類單藥治療MBC的數(shù)據(jù) 白蛋白結(jié)合型紫杉醇組耐受性良好，中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和疲勞的發(fā)生率均較多西他賽組低；白蛋白結(jié)合型紫杉醇組3度感覺(jué)神經(jīng)毒性發(fā)生率與多西他賽組相近，但恢復(fù)較多西他賽組快,.,37,2008起 NCCN治療指南已有推薦,.,38,2009 NCCN治療指南推薦了劑量,.,39,Socinski,MA， et al. JCO 2012,白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑對(duì)比溶劑型紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌 期臨床試驗(yàn) （CA031）,.,40,研究依據(jù),含鉑兩藥聯(lián)合方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效已達(dá)到平臺(tái)期 紫杉醇聯(lián)合卡鉑的總緩解率為15-

29、25 (Kelly 2001，Sandler 2006，Schiller 2002)，并且生存結(jié)果與其他聯(lián)合治療相似 溶劑型紫杉醇的溶劑聚氧乙烯蓖麻油降低療效并可引發(fā)超敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性 白蛋白結(jié)合型紫杉醇在轉(zhuǎn)移性乳腺癌(Gradishar 2005)中顯示出了較溶劑型紫杉醇更好的療效,.,41,一項(xiàng)探索劑量的非隨機(jī)期臨床試驗(yàn) 一項(xiàng)分7個(gè)研究組的研究評(píng)估nab-P/Carbo.每周和每3周給藥一次的安全性和有效性(Socinski,JTO2010) 白蛋白結(jié)合型紫杉醇(100mg/m2）、每周1次(第1、8、15天) 聯(lián)合卡鉑(AUC6)、每3周一個(gè)周期，顯示出最佳治療指數(shù) RR=48%，中位P

30、FS=6.2個(gè)月，中位OS=11.3個(gè)月 3/4級(jí)毒性反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少64%，神經(jīng)病變8%，血小板減少20%，貧血16% 基于期臨床試驗(yàn)結(jié)果，期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為評(píng)估比較nab-P/C與P/C一線治療晚期NSCLC的有效性和安全性,白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期NSCLC,IIIb/IV期NSCLC，未經(jīng)過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的治療 PS 0-1 N = 1,052,白蛋白結(jié)合型紫杉醇 100 mg/m2 第1, 8, 15天 卡鉑 AUC 6 第1天 21 天為一周期 無(wú)需預(yù)處理,1:1,紫杉醇 200 mg/m2 第1天 卡鉑 AUC 6 第1天 21 天為一周期 地塞米松+抗組胺藥預(yù)處理,

31、研究設(shè)計(jì),分層因素: 分期 (IIIb vs IV) 年齡 (70 vs 70) 性別 組織學(xué) (鱗癌 vs 非鱗癌) 地區(qū),患者在基線時(shí)無(wú)活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移或2級(jí)以上神經(jīng)病變,主要研究終點(diǎn): 獨(dú)立放射學(xué)評(píng)價(jià)基于RECIST標(biāo)準(zhǔn)的客觀緩解率 次要研究終點(diǎn): PFS 及OS 疾病控制率 安全性 （NCI CTCAE v3）,.,43,患者入組情況,計(jì)劃入組：2007年12月14日-2009年8月1日 實(shí)際入組： 2007年12月14日-2009年7月14日 計(jì)劃隨訪：18個(gè)月 入選患者：1052例 有效性評(píng)估：1052例 毒性評(píng)估：1038例,加拿大 4%(6個(gè)中心),美國(guó) 12%(25個(gè)中心),俄羅

32、斯 45%(29個(gè)中心),烏克蘭 24%(16個(gè)中心),日本 14%(21個(gè)中心),澳大利亞 1%(5個(gè)中心),.,44,*Data was missing for 1 patient at the time of this analysis,患者基線情況,.,45,Note: Only ITT was a prespecified endpoint,* P = 0.005,* P 0.001,P = 0.808,Percent Responses,P = 0.013,P = 0.196,主要終點(diǎn): ORR by Independent Review,.,46,次要終點(diǎn)：PFS和OS,.,47

33、,OS：風(fēng)險(xiǎn)因素分層,.,48,總生存分層分析,2020/7/2,.,49,.,50,治療相關(guān)的3/4級(jí)不良反應(yīng),* P0.05 in favor of P/C P0.05 in favor of ab-P/C,ITT Population,70 years of age,結(jié) 論,在此期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組的客觀緩解率顯著高于溶劑型紫杉醇組 (33%vs 25%,P=0.005) 白蛋白結(jié)合型紫杉醇組和溶劑型紫杉醇組在鱗狀細(xì)胞癌亞組患者中的緩解率分別為41%vs 24% (P0.001) 白蛋白結(jié)合型紫杉醇組顯著延長(zhǎng)了北美患者（12.7月 Vs. 9.8月，P=0.008）及7

34、0歲的老年患者（19.9月 vs. 10.4月，P=0.009）的生存期。 白蛋白結(jié)合型紫杉醇耐受性好；與溶劑型紫杉醇相比，較少發(fā)生感覺(jué)神經(jīng)病變、肌痛和中性粒細(xì)胞減少 與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療貧血和血小板減少發(fā)生較多,2009年起NCCN 已有推薦,FDA批準(zhǔn)用ABX聯(lián)合卡鉑用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療,CA046 每周納米白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱對(duì)比吉西他濱單藥治療轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌的隨機(jī) III 期研究(MPACT),DD Von Hoff, T Ervin, FP Arena, EG Chiorean, J Infante, M Moore, T Seay, SA

35、 Tjulandin, W Ma, MN Saleh, M Harris, M Reni, RK Ramanathan, J Tabernero, M Hidalgo, E Van Cutsem, D Goldstein, X Wei, J Iglesias, MF Renschler, nab is a registered trademark of Celgene Corporation. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemci

36、tabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,臨床前研究,人類胰腺癌細(xì)胞被移植到裸鼠上，然后進(jìn)行四組治療：對(duì)照、白蛋白紫杉醇（A）、吉西他濱（G）、A+G。 A、G、A+G 組的腫瘤退縮率分別為 24%, 36% 和 5

37、5% A+G 組的腫瘤內(nèi)吉西他濱濃度較單獨(dú) G 治療組升高 2.8 倍,A + G 治療： 消除基質(zhì)纖維增生，使更多藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的特性得以證實(shí)：癌性增生腺體“背靠背”排列，中間僅有膠原束相隔,56,納米白蛋白紫杉醇 + 吉西他濱用于胰腺癌,臨床前模型1,2 納米白蛋白紫杉醇 (nab-P) 單藥治療具有活性 與吉西他濱 (Gem) 具有協(xié)同作用 在一項(xiàng) 67 例患者的 I/II 期 nab-P + Gem 臨床研究中1 MTD: nab-P 125 mg/m2 + Gem 1000 mg/m2 第 1, 8, 15 天，每 28 天為一周期 在 MTD 具有高活性 ORR: 48% 中位

38、PFS: 7.9 月 中位 OS: 12.2 月,1. Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4548-4554. 2. Frese KK, et al. Cancer Discov. 2012;2:260-269. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcin

39、oma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,MTD, 最大耐受劑量,1:1, 根據(jù) by KPS, 地區(qū), 肝轉(zhuǎn)移分層,計(jì)劃入組 N = 842 IV 期 未經(jīng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的治療 KPS 70 可測(cè)量疾病 總膽紅素 ULN,納米白蛋白紫杉醇 125 mg/m2 IV 每周一次，連用3周歇一周 + 吉西他濱 1000 mg/m2 IV qw 3/4

40、weeks,吉西他濱 1000 mg/m2 IV 每周一次，連用7周歇一周 然后每周一次，連用3周歇一周,57,主要終點(diǎn): OS 次要終點(diǎn): 獨(dú)立評(píng)估的 PFS 和 ORR (RECIST) 安全性和耐受性 CTCAE v3.0,發(fā)生 608 次事件時(shí)，可提供 90% 的效能檢測(cè) OS 的 HR = 0.769 (雙側(cè) = 0.049) 一次無(wú)效性中期分析 治療直至進(jìn)展 每 8 周進(jìn)行 CT 掃描,CT, computed tomography; KPS, Karnofsky performance status; NCI CTCAE, National Cancer Institute Co

41、mmon Terminology Criteria for Adverse Events; RECIST, Response Criteria In Solid Tumors; ULN, upper limit of normal.,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Panc

42、reas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,研究設(shè)計(jì),共 151 家中心在 2009 年 5 月 8 日至 2012 年 4 月 17 日期間入組了 861 例患者,58,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabi

43、ne vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,III 期研究 MPACT (CA046),59,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study

44、of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status;

45、 nab-P, nab-paclitaxel.,基線特征,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposi

46、um 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,60,Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,總生存,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA1

47、48. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,61,Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,生存率,CA19-9, carbohydrate antigen 19-9; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel; ULN, upper limit of normal.,Von Hoff

48、 DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco

49、, CA.,OS 前瞻性亞組分析,62,后續(xù)治療對(duì) OS 的影響,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Sym

50、posium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,5-FU, 5-fluorouracil; FOLFIRINOX, 5-FU + leucovorin + irinotecan + oxaliplatin; Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,63,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone

51、in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,64,獨(dú)立評(píng)估的 PFS,65,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gem

52、citabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,CA19-9, carbohydrate antigen 19-9; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance statu

53、s; nab-P, nab-paclitaxel; ULN, upper limit of normal.,獨(dú)立評(píng)估的 PFS , 亞組,66,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentati

54、on at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,a Includes CR + PR + SD 16 weeks. CR, complete response; Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel; PR, partial response; SD, stable disease.,緩解率,67,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study o

55、f Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,治療暴露,14,Von

56、Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Franc

57、isco, CA.,a Based on lab values. b Based on investigator assessment of treatment-related events. C Grouped term. AE, adverse event, Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,安全性,15,結(jié)論,MPACT 是一項(xiàng)在社區(qū)性和學(xué)術(shù)性醫(yī)療中心一起進(jìn)行的大型、國(guó)際性臨床研究 納米白蛋白紫杉醇 + 吉西他濱組的 OS 優(yōu)于吉西他濱: 整條生存曲線均顯示生存的改善 (所有時(shí)間點(diǎn)) 中位 OS: 8.5 vs 6.7 月; HR 0.72

58、; P = 0.000015 長(zhǎng)期生存率: 1 年: 增加 59% (35% vs 22%) 2 年: 翻倍 (9% vs 4%) PFS、ORR 及其他療效終點(diǎn)均顯著提高; 在所有亞組中的獲益一致 未增加嚴(yán)重危及生命的毒性; AE發(fā)生率可接受、可管理 納米白蛋白紫杉醇 + 吉西他濱是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一項(xiàng)新標(biāo)準(zhǔn)治療, 優(yōu)于吉西他濱單藥，并可能成為更多新療法的基礎(chǔ),Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers S