1、附件2中藥新藥用于功能性消化不良臨床研究技術指導原則一、概述功能性消化不良（functional dyspepsia，fd）是指胃和十二指腸功能紊亂引起的、經檢查排除器質性疾病的一組臨床綜合征，主要癥狀包括：餐后飽脹、早飽感、中上腹痛、中上腹燒灼感，也可見到其他癥狀如上腹部脹氣、噯氣、惡心、嘔吐等。fd分為上腹痛綜合征和餐后不適綜合征2個亞型。fd可能的發(fā)病機制包括胃十二指腸運動功能紊亂、內臟感覺高敏、胃酸分泌增加、幽門螺桿菌感染、精神心理因素等。fd屬于中醫(yī)的“胃脘痛”和“胃痞”的范疇。本病多因感受外邪、飲食不節(jié)、情志失調、勞倦過度、稟賦不足，導致中焦氣機阻滯，脾胃升降失調，運化功能失健。其

2、病理表現(xiàn)多為本虛標實、虛實夾雜；本虛多為脾虛，標實多為氣滯、濕阻等。fd治療的主要目的是改善患者的癥狀，提高其生存質量。目前西醫(yī)的治療手段主要包括調整飲食和生活方式、抑制胃酸、促進胃腸動力、調節(jié)內臟敏感等。但近1/3的患者療效不滿意，癥狀反復。目前的臨床研究資料顯示，中藥治療可改善fd消化不良的癥狀，顯示了良好的前景。本指導原則旨在為針對功能性消化不良而開發(fā)的中藥新藥的臨床研究提供建議和指導。需要特別說明的是，本指導原則所提出的要求，是目前專業(yè)領域內較為一致的看法和認識，但不能完全代替研究者的臨床實踐和思考。功能性消化不良患者的分型、臨床表現(xiàn)、中醫(yī)證候類型、治則治法等均各有不同，研究者應根據所

3、研究藥物自身的特點和臨床定位，在臨床前研究結果基礎上，遵照藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（good clinical practice，gcp）相關要求，以科學的精神、嚴謹的態(tài)度，合理設計臨床試驗方案，以客觀評價中藥新藥治療功能性消化不良的有效性與安全性。二、臨床研究要點以功能性消化不良為適應癥的中藥新藥臨床試驗旨在明確所研究藥物的有效性和安全性。臨床研究前，應在充分了解藥物的處方組成特點、臨床應用經驗、非臨床研究結果及中醫(yī)證候分型等前提下，結合立題依據，合理確定臨床定位，在此基礎上，制定科學、規(guī)范的臨床試驗計劃與方案。各期臨床試驗之間應進行合理銜接。臨床研究過程中，還應注意根據不同階段的臨床試驗研

4、究結果動態(tài)地進行風險/受益評估，盡可能在早期淘汰毒副作用大、風險高或無效的藥物，以控制藥物研發(fā)風險。臨床試驗設計中還應注意思考和體現(xiàn)所研究藥物在同類藥物中的優(yōu)勢和療效特點。開始臨床試驗前，應設立合理的洗脫期。（一）臨床定位中藥新藥治療功能性消化不良的臨床定位可著重于緩解患者的臨床癥狀、提高生存質量等。同時，可根據具體情況，設定合理的隨訪期以評價藥物的遠期療效。如果新藥的定位主要針對胃動力障礙、內臟高敏感等病理生理改變，則應選擇相關客觀指標如胃排空等進行療效評價。（二）西醫(yī)疾病診斷標準功能性消化不良西醫(yī)診斷標準現(xiàn)階段主要參照羅馬診斷標準：fd診斷標準：1.包括以下1項或多項：a.餐后飽脹不適b.

5、早飽不適感c.中上腹痛（指令人不適的中上腹痛）d.中上腹燒灼不適2.無可以解釋上述癥狀的結構性疾病的證據（包括胃鏡檢查）*診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月，近3個月符合以上診斷標準。功能性消化不良可分為餐后不適綜合征（pds）、上腹痛綜合征（eps）兩個亞型。*確診餐后不適綜合征（pds）和（或）上腹痛綜合征（eps）必須符合以下標準：（1）餐后不適綜合征（pds）診斷標準必須包括以下1項或2項，且至少每周發(fā)作3日：a.餐后飽脹不適（以致影響日常活動）b.早飽不適感（以致不能完成平常餐量的進食）常規(guī)檢查（包括胃鏡檢查）未發(fā)現(xiàn)可解釋上述癥狀的器質性、系統(tǒng)性或代謝性疾病的證據。*診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月，

6、近3個月符合以上診斷標準。支持診斷的條件：a.也可存在餐后中上腹痛或燒灼感、中上腹脹氣、過度噯氣和惡心b.嘔吐要考慮其他病癥c.燒心不是消化不良的癥狀，但常與本病并存d.如癥狀在排便或排氣后減輕，通常不應將其考慮為消化不良的癥狀e.其他個別消化癥狀或癥狀群（如gerd和ibs癥狀）可與pds并存（2）上腹痛綜合征（eps）診斷標準必須包括以下1項或2項，且至少每周發(fā)作1日：a.中上腹痛（以致影響日常活動）b.中上腹燒灼不適感（以致影響日?；顒樱┏Ｒ?guī)檢查（包括胃鏡檢查）未發(fā)現(xiàn)可解釋上述癥狀的器質性、系統(tǒng)性或代謝性疾病的證據。*診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月，近3個月符合以上診斷標準。支持診斷的條件：a

7、.疼痛可因進餐誘發(fā)或緩解，或者可發(fā)生在空腹時b.也可存在餐后中上腹脹氣、噯氣和惡心c.持續(xù)嘔吐提示可能為其他病癥d.燒心不是消化不良的癥狀，但常與本病并存e.疼痛不符合膽囊或oddi括約肌功能障礙的診斷標準f.如癥狀在排便或排氣后減輕，通常不應將其考慮為消化不良的癥狀g.其他消化癥狀（如gerd和ibs癥狀）可與pds并存（三）中醫(yī)證候診斷在中醫(yī)理論指導下的組方，應根據處方功效合理確定中醫(yī)證候并提供充分依據。鑒于目前證候客觀化、標準化研究的基礎和現(xiàn)狀，臨床試驗設計中，證候相關辨證標準、療效標準應采用較成熟的、公認的、規(guī)范的標準。在具體藥物的臨床研究中，是否限定中醫(yī)證候，需要結合所研究藥物的實際

8、情況而定。如有必要，還可考慮進行證候探索研究。根據2017年最新發(fā)布的功能性消化不良中醫(yī)診療專家共識意見（2017），根據中醫(yī)對fd相關病因病機的認識，常見中醫(yī)證型主要包括脾虛氣滯證、肝胃不和證、脾胃濕熱證、脾胃虛寒證、寒熱錯雜證。但是，fd相關中醫(yī)證型可能不局限于以上五種。若采用其他中醫(yī)證型，應符合中醫(yī)理論及臨床實踐的認識，提供相應的臨床證據，并制定規(guī)范的辨證標準。fd常見中醫(yī)證型：1.脾虛氣滯證主癥：胃脘痞悶或脹痛；納呆。次癥：噯氣；疲乏；便溏。舌脈：舌淡，苔薄白，脈細弦。證候診斷：主癥必備，加次癥2項，參考舌脈，即可診斷。2.肝胃不和證主癥：胃脘脹滿或疼痛；兩脅脹滿。次癥：每因情志不暢而

9、發(fā)作或加重；心煩；噯氣頻作；善嘆息。舌脈：舌淡紅，苔薄白，脈弦。證候診斷：主癥必備，加次癥2項，參考舌脈，即可診斷。3.脾胃濕熱證主癥：脘腹痞滿或疼痛；口干或口苦。次癥：口干不欲飲；納呆；惡心或嘔吐；小便黃。舌脈：舌紅，苔黃厚膩，脈滑。證候診斷：主癥必備，加次癥2項，參考舌脈，即可診斷。4.脾胃虛寒（弱）證主癥：胃脘隱痛或痞滿；喜溫喜按。次癥：泛吐清水；食少或納呆；疲乏；手足不溫；便溏。舌脈：舌淡，苔白，脈細弱。證候診斷：主癥必備，加次癥2項，參考舌脈，即可診斷。5.寒熱錯雜證主癥：胃脘痞滿或疼痛，遇冷加重；口干或口苦。次癥：納呆；嘈雜；惡心或嘔吐；腸鳴；便溏。舌脈：舌淡，苔黃；脈弦細滑。證候

10、診斷：主癥必備，加次癥2項，參考舌脈，即可診斷。（四）受試者選擇（納入標準、排除標準）1.納入標準根據臨床定位、處方特點及前期研究結果制定適宜的病例納入標準，明確功能性消化不良的分型、中醫(yī)證候、適宜年齡范圍及性別等。是否區(qū)分、選擇上腹痛綜合征或餐后不適綜合征單獨納入研究，或是否進行上腹痛綜合征、餐后不適綜合征的分層設計研究，可根據所研究藥物的自身特點斟酌確定。建議納入病例的初始癥狀評分要求1項及以上主要癥狀評分2分（評分標準見下文有效性研究與評價部分）。入組的受試者年齡一般限定在1865歲之間，性別不限；若有必要，也可根據處方的適應人群擴大年齡范圍，確定特定的性別要求，同時應說明理由和考慮。根

11、據藥物的劑型、給藥途徑、作用機制和中醫(yī)證候特點等，合理確定納入病例的病程要求。入組患者必須有胃鏡檢查診斷，胃鏡下診斷應為未見異?；蚵晕秆祝R下不能見到明顯糜爛，且病理檢查無明顯萎縮、腸上皮化生、異型增生。應以6個月內三級甲等醫(yī)院的胃鏡檢查結果為準。入組患者建議完善hp檢測。受試者應在知曉試驗的目的、藥物的主要作用、可能的風險及獲益的基礎上簽署知情同意書，志愿受試，知情同意過程符合gcp的相關規(guī)定。2.排除標準需根據處方特點、目標適應癥情況、臨床定位、前期研究結果，并考慮可能的有效性、安全性及倫理學要求等因素，合理制定病例排除標準。例如：消化系統(tǒng)器質性疾病引起的消化不良，如消化性潰瘍、反流性食

12、管炎、糜爛性胃炎（2級以上）、萎縮性胃炎、消化道腫瘤、消化道出血、肝膽胰腺疾病、腸梗阻、炎癥性腸病等。影響消化道動力的全身疾病，如糖尿病、慢性腎功能不全、結締組織病、神經系統(tǒng)病變等。具有嚴重的原發(fā)性心、腦、肝、肺、腎、血液或影響其生存的嚴重疾病者。有腹部手術史（闌尾切除術、剖宮產術除外）。妊娠期、哺乳期婦女，近期有生育計劃的患者。法律規(guī)定的殘疾患者（盲、聾、啞、智力障礙、精神障礙、肢體殘疾）。懷疑或確有酒精、藥物濫用病史者。近期或正在參加其他藥物臨床試驗者，或服用的藥物可能對試驗藥物的有效性評估產生影響（如抑酸/制酸藥、非甾體類抗炎藥、抗膽堿能藥物、糖皮質激素、抗抑郁藥等）。過敏體質，如對兩種

13、或以上藥物或食物過敏史者，或已知對本藥成份過敏者。根據研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他病變，如工作環(huán)境經常變動等易造成失訪的情況。其他需要排除的患者。（五）中止/退出標準根據功能性消化不良的臨床特點，在中藥新藥臨床試驗中，考慮受試者的依從性、臨床反應等具體情況制定嚴格的中止/退出標準。例如：治療期間出現(xiàn)癥狀加重，且不能緩解，或出現(xiàn)與試驗藥物無關的新發(fā)疾病，影響藥物療效評價，根據研究者判斷應該停止臨床研究者。治療期間發(fā)生不良事件或嚴重不良事件，根據研究者判斷應該停止臨床研究者。臨床研究方案實施中發(fā)生了重要偏差，如依從性太差等，難以評價藥物療效者。受試者在臨床研究過程中不愿意繼

14、續(xù)進行臨床研究，提出退出臨床研究者。受試者在臨床研究過程中受孕。（六）對照組設置1.安慰劑對照fd屬于功能性疾病，在符合醫(yī)學倫理學原則的前提下，應設置安慰劑對照。設置安慰劑對照可以克服受試者、研究者以及參與療效和安全性評價的工作人員等由于心理因素所造成的試驗結果的偏倚。2.陽性藥對照為了研究中藥新藥療效和特點，體現(xiàn)上市價值，可在安慰劑對照的基礎上設立陽性藥對照進行三臂試驗。陽性對照藥選擇應安全可靠、公認有效、可比。安全：具有較高的安全性是藥物上市的基礎，也應是選擇其作為臨床試驗陽性對照藥物的前提?？煽康陌踩圆皇侵杆幬餂]有不良反應的絕對安全，而是對于藥物的不良反應有較清楚的認識和研究，對潛在可

15、能發(fā)生的不良反應可以預期。公認有效：若選擇中成藥作為陽性藥，需考慮：是否通過安慰劑對照試驗，如果藥物上市前通過嚴格的安慰劑對照臨床試驗證明其有效性，無疑是可靠的對照藥。是否經過優(yōu)效性檢驗，如果藥物經過嚴格規(guī)范的優(yōu)效性檢驗，不論對照組是安慰劑、西藥，還是中藥，如果優(yōu)效性檢驗證明試驗組療效優(yōu)于對照組，且有統(tǒng)計學意義，那么試驗組藥物的有效性是肯定的。是否開展了上市后循證研究，如藥物上市前未進行嚴格規(guī)范的臨床試驗，但近年開展了嚴格的上市后循證研究，證明其有效性的藥物，也可以作為對照藥?？杀龋嚎杀刃允顷栃詫φ账庍x擇的另一個標準。對照藥物應具有與試驗藥物相同或相似的功效主治。 （七）療程與觀察時點設計應根

16、據臨床定位、藥物處方特點和給藥途徑、主要療效指標的變化特點等，設定合理的療程和觀察時點。建議充分考慮中藥的作用規(guī)律和特點，從安全性和有效性綜合考慮，予以較充分地暴露時間。推薦臨床研究療程為412周。具體藥物的臨床試驗設計中，可根據試驗藥物不同的特點和臨床定位，進行短、中、長療程的探索性研究。臨床癥狀采用日志卡記錄，每1至2周訪視1次；評價客觀療效的檢查項目及量表在治療前后各記錄1次。推薦隨訪時間不少于4周。（八）有效性研究與評價有效性評價方法、觀察指標和療效判定標準應根據臨床定位合理確定。不同的臨床定位，其療效評價方法、療效指標、療效判定標準也不相同。在對中藥的療效觀察中必須充分考慮中藥的作用

17、特點和規(guī)律。臨床試驗方案中必須明確主要療效指標、次要療效指標及療效判定標準。應依據功能性消化不良臨床研究領域公認的方法和標準，對主要療效指標和次要療效指標進行科學、規(guī)范的評估，使其能準確可信地反映受試藥物的臨床療效。中醫(yī)證候療效評價指標應使用能夠反映證候特征的動態(tài)變化指標（如癥狀、體征和舌象等）為主要評價依據。鼓勵具有中醫(yī)特色的療效指標。功能性消化不良是功能性疾病，一般將癥狀療效作為主要療效評價指標：1.疾病療效評價1.1主要癥狀疾病療效評價（推薦作為主要療效指標）可采用主要癥狀總體積分法，包括餐后飽脹不適、早飽感、中上腹痛、中上腹燒灼感的評分之和。如果藥物臨床定位只針對餐后不適綜合征，可選取

18、餐后飽脹不適、早飽感兩項癥狀評分；如果藥物臨床定位只針對上腹痛綜合征，可選取中上腹痛、中上腹燒灼感兩項癥狀評分。（入選患者的初始癥狀評分要求1項及以上主癥評分2分）。患者每日通過日記卡進行評分，每周的平均積分與基線時比較下降50%認為是每周應答，應答周數大于整個觀察期周數的50%認為有效。同時組間可進行積分變化比較。消化不良癥狀評價標準無癥狀（0分）輕度（1分）中度（2分）重度（3分）無癥狀輕微，只有關注時才能感覺到，不影響日常生活和工作癥狀尚能忍受，部分影響日常生活和工作癥狀明顯，難以忍受，明顯影響日常生活和工作1.2總體疾病療效評價可采用7點likert量表進行疾病總體療效評價。每周臨床研

19、究者詢問受試者以下問題：“在過去的一周內，您的消化不良癥狀與治療前相比緩解程度如何？”患者在癥狀明顯改善，癥狀改善，癥狀輕微改善，沒有變化，癥狀輕微加重，癥狀加重，癥狀明顯加重。在治療周期的最后訪視時點，選擇的患者定義為治療有應答，選擇的患者定義為無應答。2.主要癥狀單項療效評價2.1單項積分評價患者每日通過日記卡進行評分（評價標準參照上文“消化不良癥狀評價標準”），每周的單項癥狀平均評分與基線時比較下降30%認為是每周應答，應答周數大于整個觀察期周數的50%，認為有效。同時組間可進行單項癥狀評分變化的比較。2.2單項癥狀消失率評價治療結束時單項消化不良癥狀消除的患者比率。3.中醫(yī)證候療效評價

20、中醫(yī)證候療效評價需考慮到不同證型的主癥、次癥、胃腸道癥狀和非胃腸癥狀特點及變化情況，制定合理的證候評價標準。4.生存質量和精神心理療效評價功能性消化不良是功能性疾病，常會影響患者的生存質量及精神心理狀態(tài)。中藥新藥可選用公認的評價工具進行相關療效研究。生存質量評分工具建議選用fd疾病專用相關量表，如尼平消化不良指數（nepean dyspepsia index，ndi）、功能性消化不良生存質量量表（fdqol）等。常用的精神心理狀態(tài)評價量表有漢密爾頓焦慮量表（hamilton anxiety scale，hama）和漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression scale，hamd）

21、等。（九）安全性研究與評價研究者應本著對受試者負責的態(tài)度，結合所研究藥物的特性和前期研究結果，有目的地進行安全性研究。在試驗中應該密切觀察受試者的反應情況，進行安全性的評價。首先應關注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，血糖和心電圖等安全性指標，具體參照中藥新藥臨床研究一般原則。其次，還應充分考慮到處方組成及已經暴露的一切可疑的安全性問題，根據試驗目的和試驗藥物可能存在潛在的安全性問題及臨床前研究毒理結果，設計相應的安全性指標，并設立合理的檢測時點。試驗過程中若出現(xiàn)不良反應、實驗室指標的異常，應及時觀察受試者病情變化，并及時復查、追蹤，進行綜合分析，重視不

22、良事件的報告。再者，對于安全性評價，除受試者的自行報告之外，在訪視時進行實驗室檢查，并由臨床試驗負責人員通過問卷調查表確定不良事件。在臨床試驗中，一旦獲得受試者簽署的、注明日期的知情同意書后，受試者（可能的話，也包括其看護人、代理人或法定監(jiān)護人）報告的不良事件將被記錄，直至試驗結束。研究者將根據申辦者的要求，對患者報告的不良事件進行一段時間的隨訪。臨床試驗期間著重觀察可預期的不良反應，并應注意隨時觀察和記錄非預期的不良反應。試驗過程中若出現(xiàn)不良事件和實驗室指標的異常，應及時觀察受試者伴隨癥狀，并及時復查、跟蹤，分析原因。如有必要及時增加其他相關的安全性檢測指標以判斷受試者的轉歸、與藥物的相關性。（十）合并用藥在整個臨床試驗期間，禁用對胃腸道動力、胃酸分泌、胃黏膜以及對內臟感覺有影響的藥物，包括：抗膽堿藥、質子泵