1、抗結(jié)核治療和藥物不良反應(yīng)處置,吳琍敏 杭州市疾控中心結(jié)防所,WHO 抗結(jié)核藥物分組,推薦標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療,治療方案及其調(diào)整規(guī)律,1、初治為6個(gè)月方案，復(fù)治為8個(gè)月方案，胸膜炎為9-12個(gè)月方案；初治方案及胸膜炎方案中沒(méi)有鏈霉素。 2、初治方案的繼續(xù)期為2藥，復(fù)治方案及胸膜炎方案的繼續(xù)期為3藥； 3、復(fù)治方案中，如果不能用鏈霉素，則延長(zhǎng)1個(gè)月強(qiáng)化期； 4、初治失敗的情況：初治涂陽(yáng)者第5個(gè)月末仍痰菌陽(yáng)性；初治涂陰2、5、6月末任何1次復(fù)查痰菌轉(zhuǎn)陽(yáng)； 5、初治判斷為治療失敗者，啟用復(fù)治方案；復(fù)治判斷為治療失敗者，不再進(jìn)行免費(fèi)治療； 6、不論初治、復(fù)治，強(qiáng)化期治療結(jié)束時(shí)，如果痰菌不陰轉(zhuǎn)，均延長(zhǎng)1個(gè)月強(qiáng)

2、化期治療，且在強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)查痰； 7、必須查痰的月份：2個(gè)月末、5個(gè)月末、6/8-10個(gè)月末（療程結(jié)束時(shí)）；增加查痰的月份：3個(gè)月末（凡2個(gè)月末痰菌陽(yáng)性者）。,中斷治療或返回患者的治療,1、初治活動(dòng)性肺結(jié)核患者（包括結(jié)核性胸膜炎）中斷治療后的繼續(xù)治療,中斷治療2個(gè)月的初治活動(dòng)性肺結(jié)核病例的治療,復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者中斷治療后的繼續(xù)治療,中斷治療2個(gè)月的復(fù)治涂陽(yáng)病例的治療,療程一般6個(gè)月（復(fù)治8個(gè)月）。對(duì)于病情嚴(yán)重或存在影響預(yù)后的合并癥的患者，可適當(dāng)延長(zhǎng)療程。 特殊患者（如兒童、老年人、孕婦、使用免疫抑制以及發(fā)生藥物不良反應(yīng)等）可以在上述方案基礎(chǔ)上調(diào)整藥物劑量或藥物。 根據(jù)患者存在的并發(fā)癥或合并癥

3、進(jìn)行對(duì)癥治療。,耐藥結(jié)核病 推薦化療方案,耐藥結(jié)核病推薦化療方案,注：組成耐藥結(jié)核病有效化療方案有困難時(shí)，可考慮應(yīng)用Pa加入組成方案或大劑量異煙肼。 組成有效方案有困難而對(duì)R低濃度耐藥時(shí)可考慮Rft（Rfb）加入方案。,不選已耐藥的藥物。 全部全程用PZA。 耐1種藥（H或R），療程不少于9個(gè)月；注射期3個(gè)月；病變廣泛或復(fù)治可加氟喹諾酮。 耐2種藥（不同時(shí)耐H和R），療程不少于1年；注射期3個(gè)月；加氟喹諾酮； 病變廣泛延長(zhǎng)治療時(shí)間。 耐3種藥（不同時(shí)耐H和R），加氟喹諾酮； 注射期6個(gè)月；總療程不少于1年半。 耐多藥（同時(shí)耐HR），以氟喹諾酮、二線(xiàn)注射藥、PTO、PZA加CS或PAS；注射器6

4、-8個(gè)月；總療程不少于18個(gè)月，一般21-24個(gè)月。,肺結(jié)核的治療,注意事項(xiàng) 復(fù)治肺結(jié)核、耐藥結(jié)核病患者 有藥敏試驗(yàn)結(jié)果-根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果以及既往用藥史制訂治療方案。 無(wú)藥敏試驗(yàn)結(jié)果-根據(jù)患者既往治療史制訂經(jīng)驗(yàn)性治療方案，獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果后及時(shí)調(diào)整治療方案。 病情嚴(yán)重或存在影響預(yù)后的合并癥的患者-適當(dāng)延長(zhǎng)療程。 特殊患者（如兒童、老年人、孕婦、使用免疫抑制劑以及發(fā)生藥物不良反應(yīng)等）-可以在上述方案基礎(chǔ)上調(diào)整藥物劑量或藥物。,耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療方案設(shè)計(jì)原則,藥物選擇原則,避免選擇同類(lèi)藥物,交叉耐藥性,第IV組藥物的選擇順序與組合,A + B + C,各類(lèi)藥品交叉耐藥性, 所有利福類(lèi)藥品之間有高

5、度的交叉耐藥； 氟喹諾酮類(lèi)藥品之間具有程度不等的交叉耐藥，體外實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)上一代氟喹諾酮類(lèi)藥物耐藥情況下，對(duì)新一代氟喹諾酮類(lèi)藥物仍然敏感。在此情況下，新一代氟喹諾酮類(lèi)藥品是否在臨床上有效尚未確定。 丁胺卡那霉素和卡那霉素之間有極高的交叉耐藥；卷曲霉素和紫霉素之間有極高的交叉耐藥；其他氨基糖苷類(lèi)藥品和多肽類(lèi)藥品之間有低水平的交叉耐藥； 丙硫異煙胺和乙硫異煙胺之間100%交叉耐藥； 如果inhA突變，乙硫異煙胺與異煙肼之間交叉耐藥； 有報(bào)道氨硫脲與異煙肼、乙胺丁醇和對(duì)氨基水楊酸之間交叉耐藥，但程度較低。,環(huán)丙沙星（Cfx） 氧氟沙星（Ofx） 左氧氟沙星（Lfx） 莫西沙星（Mfx） 加替沙星（Gf

6、x） 同等劑量時(shí)藥效從高到低排序： 莫西沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星環(huán)丙沙星,廣泛耐藥治療方案,首選莫西沙星，全程使用 選擇一種相對(duì)敏感的注射劑，注射時(shí)間可根據(jù)病情延長(zhǎng)至12個(gè)月 使用可能有效的一組或四組藥物和第5組藥物組成方案 如果對(duì)低濃度INH耐藥，也可采用大劑量INH（16-20/）。,合并癥及并發(fā)癥治療：對(duì)MDRTB 必須詳細(xì)檢查有無(wú)合并癥及并發(fā)癥，及時(shí)診治，如積極治療肺內(nèi)繼發(fā)感染，控制血糖、保肝等。治療HIV感染 免疫治療：微卡等 輔助治療：營(yíng)養(yǎng)、支持、中藥等等 其它治療：霧化，介入。 心理治療：增強(qiáng)病人戰(zhàn)勝疾病的信心。提供綜合監(jiān)測(cè)和全程依從性支持 手術(shù)治療： 在化療同時(shí)可酌情考慮

7、手術(shù)治療，一般在化療3-4個(gè)月后痰菌未陰轉(zhuǎn)者對(duì)有手術(shù)條件的切除病灶可提高治愈率，在手術(shù)前后必須進(jìn)行有效的化療。 研制新抗結(jié)核藥 確保強(qiáng)有力的感染控制措施的實(shí)施；,綜合治療,MDR-TB患者手術(shù)治療的指征,主要指征: 患者依從性良好但治療個(gè)月后痰培養(yǎng)仍然陽(yáng)性，放射學(xué)和臨床表現(xiàn)無(wú)改善； 患者化療療程足夠、依從性良好，病變?cè)谕徊课环磸?fù)。 次要指征： 患者痰菌陰轉(zhuǎn)，但是耐藥嚴(yán)重（廣泛或嚴(yán)重耐藥，例如四種或者四種以上藥品耐一旦復(fù)發(fā)痰培養(yǎng)很難陰轉(zhuǎn)； 如果患者痰菌陰轉(zhuǎn)，但仍有空洞或者大葉和全肺損毀，有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)。,治療期間方案的調(diào)整,指征： 對(duì)藥物不能耐受 嚴(yán)重不良反應(yīng) 藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示方案有缺陷 方案調(diào)整

8、必須最終符合化療原則，必須經(jīng)過(guò)集體討論,肺結(jié)核的治療流程,確診病例、臨床診斷病例,治療前檢查,常規(guī)檢查：涂片、血液、胸片,特殊檢查,制定治療方案,治療中監(jiān)測(cè),療效,病原學(xué)：涂片、培養(yǎng),影像學(xué),不良反應(yīng),常規(guī)：血液,特殊檢查,轉(zhuǎn)歸判斷,報(bào)告轉(zhuǎn)歸,肺結(jié)核的治療監(jiān)測(cè),常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目,特殊檢測(cè)項(xiàng)目,血液檢查：血常規(guī)、肝腎功能（含膽紅素） 病原學(xué)檢查：痰抗酸桿菌涂片鏡檢 影像學(xué)：胸片,使用注射劑者-尿常規(guī)、聽(tīng)力 使用乙胺丁醇者-視力、視野 使用氟喹諾酮類(lèi)者-心電圖 使用卷曲霉素者-血電解質(zhì) 育齡期婦女-尿妊娠試驗(yàn),（一）治療前檢查,肺結(jié)核的治療,（三）治療中監(jiān)測(cè),肺結(jié)核的治療,（四）治療效果（轉(zhuǎn)歸）判斷

9、初、復(fù)治肺結(jié)核 治愈-涂陽(yáng)肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，連續(xù)2次痰涂片結(jié)果陰性，其中1次是治療末。 完成療程-涂陰肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，療程末痰涂片檢查結(jié)果陰性或未痰檢者；涂陽(yáng)肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，最近一次痰檢結(jié)果陰性，完成療程時(shí)無(wú)痰檢結(jié)果。 結(jié)核死亡-活動(dòng)性肺結(jié)核患者因病變進(jìn)展或并發(fā)咯血、自發(fā)性氣胸、肺心病、全身衰竭或肺外結(jié)核等原因死亡。 非結(jié)核死亡-結(jié)核病患者因結(jié)核病以外的原因死亡。,肺結(jié)核的治療,（四）治療效果（轉(zhuǎn)歸）判斷 初、復(fù)治肺結(jié)核 失敗-涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療至第5個(gè)月末或療程結(jié)束時(shí)痰涂片檢查陽(yáng)性。 丟失-肺結(jié)核患者在治療過(guò)程中中斷治療超過(guò)兩個(gè)月，或由結(jié)防機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)出后，雖經(jīng)醫(yī)生努力

10、追訪(fǎng)，2個(gè)月內(nèi)仍無(wú)信息或已在其他地區(qū)重新登記治療。,耐多藥結(jié)核病治療評(píng)價(jià),治愈,治愈,失敗,失敗,治療后12月,治療中止,失敗,完成治療,治療轉(zhuǎn)歸,丟失：由于任何原因治療中斷連續(xù)2個(gè)月或以上。 遷出：病人轉(zhuǎn)診到另一個(gè)登記報(bào)告的機(jī)構(gòu)。 拒治：確診后拒絕服用抗結(jié)核病藥物的病人。 死亡：在治療過(guò)程中病人由于任何原因發(fā)生的死亡。,抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率概率,十分常見(jiàn)：10% 常見(jiàn)：1%發(fā)生率 10% 偶見(jiàn)： 0.1%發(fā)生率 1% 罕見(jiàn)： 0.01%發(fā)生率0.1% 十分罕見(jiàn)：發(fā)生率 0.01% WHO資料表明，抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)發(fā)生率一般為5%-20%。,不良反應(yīng)的預(yù)防,重視藥品質(zhì)量 正確使用（合理選

11、用、劑量、方法和療程） 對(duì)特殊患者嚴(yán)密觀(guān)察 全程監(jiān)測(cè)不良反應(yīng),對(duì)存在以下?tīng)顩r的患者更應(yīng)該積極進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和管理： 低體重（小于50KG）、高年齡（大于60歲）或兒童、弱體質(zhì)、過(guò)敏體質(zhì)等; 特殊疾病家族史; 眼病; 懷孕和哺乳期； 糖尿??； 腎功能不全； 急性或慢性肝?。?甲狀腺疾?。?精神疾?。?藥品或酒精濫用； HIV感染。,抗結(jié)核藥物,1利福布丁對(duì)各型分枝桿菌的作用均強(qiáng)于利福平，尤其對(duì)鳥(niǎo)型復(fù)合分枝桿菌(MAC)有較強(qiáng)的抗菌活性。由于艾滋病的流行，鳥(niǎo)型分枝桿菌病已成為第二位最多發(fā)的分枝桿菌病。在美國(guó)利福布丁被廣泛用于艾滋病合并分枝桿菌病的治療。 2利福布丁對(duì)耐利福平菌仍有抗菌活性。有報(bào)道

12、未發(fā)現(xiàn)利福布丁與利福平間的完全交叉耐藥，也有報(bào)道對(duì)耐利福平菌需提高利福布丁的濃度。 3、抗菌機(jī)制同利福平，口服在胃腸道吸收很快 4對(duì)肝的毒性以及誘導(dǎo)肝藥酶作用均低于利福平,利福平與其他利福霉素類(lèi)之間的交叉耐藥,利福平耐藥菌株中有15-20可能對(duì)利福布丁敏感，100對(duì)利福噴丁耐藥 無(wú)法在客觀(guān)評(píng)價(jià)利福布丁敏感性 在絕大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室很難開(kāi)展利福布丁藥敏試 成本高 許多國(guó)家不具備開(kāi)展藥敏的條件 利福平和其他利福霉素類(lèi)不建議應(yīng)用于耐多藥結(jié)核病治療,（1）吡嗪酰胺抗菌活性：對(duì)牛型結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌一般無(wú)抗菌作用，對(duì)人型結(jié)核分枝桿菌有抑制或殺滅作用。在體外抗結(jié)核活性很弱且受pH影響很大，酸性環(huán)境增強(qiáng)

13、其抗菌作用。主要是在細(xì)胞內(nèi)抗菌。 （2）耐藥性結(jié)核分枝桿菌對(duì)吡嗪酰胺產(chǎn)生耐藥性迅速，單用時(shí)約6周即可產(chǎn)生耐藥，與其它抗結(jié)核藥并用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。吡嗪酰胺與其它抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥。現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示大約有50%的耐多藥結(jié)核病病例對(duì)吡嗪酰胺具有耐藥性，但頻率不一。,（3）藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：吡嗪酰胺口服經(jīng)胃腸道吸收迅速，廣泛分布于全身組織中。腦脊液中藥物濃度與血藥濃度相近。 如果沒(méi)有不良反應(yīng)，可以在耐多藥結(jié)核病治療方案中加入吡嗪酰胺。,（1）抗菌作用特點(diǎn) 對(duì)結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌中的勘薩斯和鳥(niǎo)等分枝桿菌有抑菌作用 在pH中性環(huán)境中作用最強(qiáng) 僅對(duì)生長(zhǎng)繁殖期的結(jié)核分枝桿菌有作用，對(duì)靜止期細(xì)菌幾乎無(wú)影響

14、 （2）耐藥特點(diǎn) 106個(gè)細(xì)菌中存在一個(gè)突變耐藥菌 臨床用藥3-4個(gè)月可出現(xiàn)現(xiàn)耐藥 結(jié)核分枝桿菌對(duì)乙胺丁醇的耐藥性與embB基因突變有關(guān),乙胺丁醇在耐多藥結(jié)核病治療中的應(yīng)用,可能會(huì)出現(xiàn)過(guò)度診斷乙胺丁醇耐藥性的現(xiàn)象 出現(xiàn)耐藥的速度非常慢 及早處理耐多藥結(jié)核病時(shí)更少見(jiàn) 能延緩其他抗結(jié)核藥物耐藥,對(duì)鏈霉素獲得性耐藥的分離株通常對(duì)卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素敏感； 對(duì)卷曲霉素獲得性耐藥的分離株通常對(duì)卡那霉素和丁胺卡那霉素敏感 對(duì)丁胺卡那霉素獲得性耐藥的分離株基本上都對(duì)卡那霉素和卷曲霉素耐藥 對(duì)卡那霉素獲得性耐藥的分離株顯示對(duì)丁胺卡那霉素和卷曲霉素具有不同水平的交叉耐藥。,耐藥邏輯順序：Sm Cm

15、Km Ak,SM不推薦用于耐多藥結(jié)核病治療,在檢測(cè)氟喹諾酮類(lèi)藥物滅菌活性的體外模型中，加替沙星和莫西沙星具有最大的殺菌活性 在多藥聯(lián)合治療耐多藥結(jié)核病的方案中，左氧氟沙星的療效比氧氟沙星好 不推薦在結(jié)核病治療中使用環(huán)丙沙星 在治療結(jié)核病中的療效，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)司帕沙星與氧氟沙星在耐藥結(jié)核病治療中存在差異 莫西沙星對(duì)治療氧氟沙星耐藥患者有幫助作用 氧氟沙星與左氧氟沙星之間可能存在較高的交叉耐藥,（四）其他二線(xiàn)藥物Et/Pth, Cs, PAS,按療效、不良事件發(fā)生率和價(jià)格，邏輯順序?yàn)椋?1） Eth/Pth 2） Cs 3） PAS,、酰胺類(lèi),藥物 乙硫異煙胺 丙硫異煙胺 耐藥機(jī)制 inhA結(jié)構(gòu)基因突

16、變和inhA啟動(dòng)子基因突變 katG（尤其是密碼子315）突變會(huì)導(dǎo)致對(duì)異煙肼耐藥，但不會(huì)導(dǎo)致對(duì)乙硫異煙胺耐藥,）乙硫異煙胺（丙硫異煙胺）,硫酰胺的作用機(jī)制還沒(méi)有完整的闡述，認(rèn)為能抑制分枝菌酸合成 如果單獨(dú)使用，很快就會(huì)產(chǎn)生耐藥性 乙硫異煙胺與丙硫異煙胺之間存在完全交叉耐藥 乙硫異煙胺在肝臟中完成代謝，可以廣泛代謝為活性亞砜和其他非活性代謝物,服藥后可出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸不耐受 口服吸收良好- 腦脊液穿透力良好 通過(guò)inhA啟動(dòng)子突變對(duì)異煙肼和乙硫異煙胺產(chǎn)生交叉耐藥 乙硫異煙胺藥敏試驗(yàn)開(kāi)展起來(lái)很困難，結(jié)果容易不一致,）環(huán)絲氨酸特立齊酮,有效阻止相關(guān)酶將丙胺酸結(jié)合到二肽丙氨酰丙氨酸中，二肽丙氨酰丙氨酸是

17、分支桿菌細(xì)胞壁的基本成分。 與其他抗結(jié)核藥物不存在交叉耐藥。 6070未經(jīng)改變即通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)在尿液中排出；少量在糞便中排出；少量被代謝。 特立齊酮的分子大小是環(huán)絲氨酸的兩倍，而且不良事件更少 只具備中度抗結(jié)核活性 抑制細(xì)胞壁成分的合成 口服吸收良好。腦脊液穿透力中等 對(duì)于耐藥結(jié)核病的治療很重要。主要通過(guò)腎臟排出。,環(huán)絲氨酸,機(jī)理： 細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外抑菌，阻止在細(xì)胞壁中形成肽脂糖 用法：口服每天10-20 mg/kg（最多不超過(guò)1g）可以每天服用2到3次 不良反應(yīng)： 精神異常（自殺傾向）、抽搐、皮疹 注意事項(xiàng)： 精神病學(xué)和心理學(xué)試驗(yàn),功用作用,抗生素類(lèi)藥物，除抗結(jié)核桿菌外，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌

18、，立克次菌也有抑制作用。臨床上主要用于治耐藥結(jié)核桿菌的感染。但抗結(jié)核桿菌作用比鏈霉素弱。不易產(chǎn)生耐藥性為其特點(diǎn)，單用可產(chǎn)生耐藥性，但耐藥性比其他抗結(jié)核藥發(fā)生緩慢，與其它抗結(jié)核藥之間無(wú)交叉耐藥性。,環(huán)絲氨酸 (CS),結(jié)核分枝桿菌（H37Rv株）在體外最低抑菌濃度（MIC）：25 ug/ml 250-500毫克劑量在1-2小時(shí)后可產(chǎn)生峰血藥水平（Cmax）為20-35 ug/ml 半衰期為10小時(shí)（8-25小時(shí)，腎功能受損患者可延長(zhǎng)） 非常低的蛋白結(jié)合率 主要在腎臟排泄，12小時(shí)內(nèi)50%以原型排出，24小時(shí)內(nèi)70%以原型排出 口服吸收：（高脂肪）食物減少并延緩藥物吸收,Global Allian

19、ce for TB Drug Development. Tuberculosis 2008; 88:100101 WHO Guidelines for programmatic management of DR-TB 2008 Peloquin CA. Clinical pharmacology of the anti-TB drugs 2003,禁食、高脂肪餐、橙汁和抗酸劑下環(huán)絲氨酸的藥代動(dòng)力學(xué),高脂肪餐下環(huán)絲氨酸的最大濃度（Cmax）明顯降低（P =0.02） 高脂肪餐顯著延遲達(dá)到最高濃度的時(shí)間比對(duì)照（1.1小時(shí)）延長(zhǎng)4.7倍。（P0.0001） 橙汁和制酸劑對(duì)環(huán)絲氨酸的藥代動(dòng)力學(xué)影響非常

20、小,Zhu M, et al. Pharmacotherapy 2001;21:891897,禁食、高脂肪餐、橙汁和抗酸劑下環(huán)絲氨酸的藥代動(dòng)力學(xué),Zhu M, et al. Pharmacotherapy 2001;21:891897,用法用量,片劑：0.25g。 小兒每日10mg/kg 成人10-20mg/kg，常用劑量0.5g-0.75g/日，分2-3次口服。首劑量常用250mg，每日劑量不能超過(guò)1g。 有胃腸道不適及發(fā)熱反應(yīng)，主要對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大。,口服吸收較快，3-4小時(shí)血液濃度達(dá)到廣泛分布到身體組織和體液之中，腦髓液中的藥物濃度與血液中近似。大部分以原型從尿液中排出，約35%被代謝

21、。最低抑菌濃度為25mg/L。,環(huán)絲氨酸 (CS),分布：廣泛分布于人體組織和體液，如肺、膽、腹水、胸腔積液、滑膜液、淋巴、痰 腦脊液滲透：良好的腦脊液滲透（腦脊液中可達(dá)到80-100的血藥濃度，腦膜炎時(shí)水平更高） 妊娠/哺乳：C級(jí)安全水平 對(duì)堪薩斯分支桿菌, M intracelluare 和鳥(niǎo)分枝桿菌菌株同樣有活性 貯存：常溫（15-25），密閉容器,Global Alliance for TB Drug Development. Tuberculosis 2008; 88:100101 WHO Guidelines for programmatic management of DR-TB

22、 2008,環(huán)絲氨酸 (CS),高劑量可導(dǎo)致更大的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 主要中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性副作用 常見(jiàn)：神經(jīng)和精神障礙，包括頭痛、煩躁不安、睡眠障礙、攻擊性、震顫、牙齦炎、皮膚蒼白、抑郁、精神錯(cuò)亂、頭暈、煩躁、焦慮、惡夢(mèng)、劇烈頭痛、嗜睡 偶見(jiàn)：視覺(jué)變化，皮疹，麻木，刺痛或手足燒灼感；黃疸；眼痛 罕見(jiàn)：癲癇發(fā)作，自殺念頭,WHO Guidelines for programmatic management of DR-TB 2008 Peloquin CA. Clinical pharmacology of the anti-TB drugs 2003,由于不良反應(yīng)退出治療方案,Chiang C-

23、Y, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2010;14:672-682,氯苯吩嗪 環(huán)絲氨酸 乙硫異煙胺/丙硫異煙胺 對(duì)氨基基水楊酸,環(huán)絲氨酸 (CS),禁忌癥 環(huán)絲氨酸過(guò)敏 癲癇 抑郁、嚴(yán)重焦慮或精神病 嚴(yán)重腎功能不全 酗酒,WHO Guidelines for programmatic management of DR-TB 2008,臨床情況,主要用于對(duì)一線(xiàn)抗結(jié)核藥有耐藥性結(jié)核桿菌的感染和對(duì)其它抗結(jié)核藥不能耐受的患者。是主要的二線(xiàn)藥物之一，通常采用聯(lián)合用藥。二線(xiàn)藥療效相對(duì)弱，通常治療時(shí)間多于2年。,環(huán)絲氨酸 (CS),監(jiān)測(cè)：有條件時(shí)進(jìn)行血藥監(jiān)測(cè)，以確定最佳劑量（不高

24、于30 g/ml ） 報(bào)警癥狀 - 驚厥 - 搖擺或說(shuō)話(huà)困難 - 抑郁癥或自我傷害的念頭 - 焦慮、意識(shí)模糊或記憶喪失 - 性格改變，如攻擊行為 - 皮疹或蕁麻疹 - 頭痛,WHO Guidelines for programmatic management of DR-TB 2008,）對(duì)氨水楊酸（PAS）,將水楊酸添加到結(jié)核分支桿菌培養(yǎng)中可以促進(jìn)其生長(zhǎng) 具有相似結(jié)構(gòu)的合成物可能會(huì)爭(zhēng)奪此途徑 1944年開(kāi)始用于結(jié)核病患者比鏈霉素早個(gè)月 胃腸不良事件 與酸奶/桔汁同服，每天服用2到3次 現(xiàn)在用于耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病治療方案中,機(jī)理: 細(xì)胞外抑菌 與水楊酸鹽類(lèi)似，抑制分支桿菌生長(zhǎng)素合成，抑制葉

25、酸合成 用法： 口服每天150 mg/kg（最多不超過(guò)12g），可以每天服用2到3劑 不良反應(yīng)： 胃腸疾病、高鈉血癥、肝中毒、過(guò)敏 注意事項(xiàng)： 轉(zhuǎn)氨酶升高、高鈉血癥患者慎用,（五）療效不確切的抗結(jié)核藥品,氯法齊明 阿莫西林/克拉維酸 克拉霉素 利奈唑胺,1、氯苯吩嗪（吩嗪衍生物）,抑制麻風(fēng)分支桿菌、體外具有抑制結(jié)核分支桿菌的活性。 尚不了解對(duì)結(jié)核分支桿菌的臨床有效性。 氯苯吩嗪傾向于與分支桿菌DNA結(jié)合（主要是含鳥(niǎo)嘌呤的堿基順序），抑制分支桿菌復(fù)制和生長(zhǎng)。 通過(guò)膽汁清除后在糞便中作為未吸收藥物排出。 很少在尿液中排出,2、阿莫西林/克拉維酸 內(nèi)酰胺類(lèi)/ 內(nèi)酰胺酶抑制劑 3、克拉霉素 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

26、,4、利奈唑胺,為合成的抗G+ 菌藥，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 絕大多數(shù)患者都出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件（18/24, 75） （45.8） 神經(jīng)病變（周邊和/或視覺(jué)） （41.7） 貧血，血小板減少,抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)表現(xiàn)及相關(guān)藥品,不良反應(yīng)程度,輕度： 指輕微的反應(yīng)，癥狀無(wú)發(fā)展或有好轉(zhuǎn)，無(wú)需特殊處理。 中度： 指有較明顯藥品不良反應(yīng)癥狀，重要器官或系統(tǒng)功能損害，需要治療處理或停藥。,重度：嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，引起以下?lián)p害之一的： 引起死亡。 致癌、致畸、致出生缺陷。 對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的 或顯著的傷殘。 對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷。 導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。,不良反應(yīng)處理原則,去除可能的誘因 針對(duì)

27、藥品不良反應(yīng)的癥狀，去除可能引起藥品不良反應(yīng)的因素 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)或不能判明時(shí)，應(yīng)立即停用所有正在服用的藥品（既往長(zhǎng)期服用的賴(lài)以維持正常生理功能的藥品除外）及可能引起過(guò)敏的食物 完善實(shí)驗(yàn)室檢查 不論出現(xiàn)何種藥品不良反應(yīng)，都應(yīng)進(jìn)行輔助檢查，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)所累及道的系統(tǒng)及其嚴(yán)重程度,藥品不良反應(yīng)處理,不良反應(yīng)的正確處理始于治療前對(duì)患者的健康教育，包括詳細(xì)告知患者所用治療藥品可能帶來(lái)的不良反應(yīng)，以及若有發(fā)生應(yīng)該何時(shí)告知醫(yī)護(hù)人員。 及時(shí)、積極的處理不良反應(yīng)非常重要，否則可能導(dǎo)致死亡和持續(xù)發(fā)病，患者依從性降低。即使不良反應(yīng)并不特別嚴(yán)重，及時(shí)的干預(yù)也非常重要。如果患者不了解發(fā)生不良反應(yīng)的原因，可能

28、感到非常焦慮，這些情感因素反過(guò)來(lái)又可能加重不良反應(yīng)，如惡心和嘔吐。, 不良反應(yīng)處理基本原則：大多數(shù)非處方藥品和一般處方藥品都可以治療不良反應(yīng)。如果不良反應(yīng)較輕或沒(méi)有危險(xiǎn)，最好的選擇是繼續(xù)治療，必要時(shí)使用輔助藥品。部分不良反應(yīng)會(huì)隨著時(shí)間推移逐漸消失或減輕，應(yīng)該鼓勵(lì)患者繼續(xù)堅(jiān)持治療。心理支持是處理不良反應(yīng)的重要組成部分。,發(fā)生藥品不良反應(yīng)后抗結(jié)核藥品使用原則,頭痛、周?chē)窠?jīng)炎、癲癇及精神異常 癥狀輕微可對(duì)癥治療，較重時(shí)、癲癇、精分癥停用有關(guān)藥品。 聽(tīng)力下降、耳鳴、眩暈停用氨基甙類(lèi)藥品。 谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高 超過(guò)正常值2倍應(yīng)注意觀(guān)察，適當(dāng)輔助治療。 超過(guò)正常值3倍，停用部分或全部抗結(jié)核藥品，判斷何種藥品

29、引起。 有急、慢性肝壞死情況，即停用全部抗結(jié)核藥品，并住院及搶救。,過(guò)敏反應(yīng) 輕微過(guò)敏，可嚴(yán)密觀(guān)察并判斷何種藥品引起，必要時(shí)調(diào)換藥品。 中、重過(guò)敏，停用全部藥品，重癥住院。 較重胃腸道反應(yīng) 可將藥品分次服或?qū)ΠY治療，仍不緩解者停相關(guān)藥品更改治療方案。 視神經(jīng)炎停乙胺丁醇，更換藥品。 關(guān)節(jié)痛 經(jīng)對(duì)癥治療無(wú)好轉(zhuǎn)或癥狀重者停用，更換藥品。 引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，一般不重新使用。,臨床對(duì)策,血液系統(tǒng)損害處理,粒細(xì)胞受損,血小板受損,腎功能衰竭用藥問(wèn)題,血透的慢性腎衰患者，一旦感染，其發(fā)展為結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)高10-25倍。 對(duì)通過(guò)腎臟排泄的抗結(jié)核藥，一般原則是延長(zhǎng)用藥的間隔時(shí)間，而不是減少用藥劑量。 用注射劑、EMB或環(huán)絲氨酸要監(jiān)測(cè)血藥濃度,除非不能耐受，一般用標(biāo)準(zhǔn)劑量 血