1、.,1,急性腦梗死靜脈溶栓,.,2,急性腦梗死靜脈溶栓,腦血管病已成為我國國民的第一位死亡原因 血流依賴性，搶救應(yīng)該爭分奪秒！ 急性期靜脈溶栓治療已成為腦梗死早期最主要的治療手段 神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)單元是綜合性卒中中心（CSC）的必備條件之一,.,3,急性腦梗死靜脈溶栓,新指南對于起病3小時內(nèi)的靜脈溶栓排除標(biāo)準(zhǔn)做了修改，分為絕對排除標(biāo)準(zhǔn)和相對排除標(biāo)準(zhǔn) 不建議對發(fā)病超過4.5小時的缺血性卒中患者實施靜脈溶栓治療 首次對靜脈溶栓的院內(nèi)流程給出了證據(jù)級別最高的推薦，即靜脈rt-PA溶栓治療的療效有時間依賴性，因此治療應(yīng)盡早啟動，患者到院至用藥時間需要在60分鐘內(nèi),.,4,急性腦梗死靜脈溶栓,2013 年美

2、國心臟病協(xié)會急性缺血性卒中早期管理指南建議將入院到溶栓時間 (DNT)縮短在 1 h 之內(nèi) DNT 成為評估溶栓流程組織化管理質(zhì)量的主要標(biāo)準(zhǔn) I,A推薦：4.5h內(nèi)，基于臨床和CT靜脈rt-PA溶栓，越早溶栓，獲益越大，風(fēng)險越小,.,5,急性腦梗死靜脈溶栓,研究發(fā)現(xiàn)，缺血半暗帶可存在24h以上。臨床如果篩選出發(fā)生卒中4.5h后仍存在缺血半暗帶組織的患者進(jìn)行溶栓治療，許多超過溶栓時間窗的患者也會獲益 多模式影像學(xué)檢查是篩選存在缺血半暗帶患者的有效工具。磁共振彌散成像(DWI) /灌注成像(PWI)的不匹配是目前臨界定缺血半暗帶和核心區(qū)的首選檢查 基于多模式影像學(xué)擴大時間窗（4.5-9h)的rt-

3、PA靜脈溶栓尚需進(jìn)一步研究，推薦在有條件的單位開展探索性研究（IV,D）,.,6,急性腦梗死靜脈溶栓,急性缺血性卒中的溶栓治療現(xiàn)狀： 應(yīng)用人群極為受限 國外一般僅占所有缺血性卒中的5%以下 我國資料顯示僅僅為1.6%（參加研究醫(yī)院的納入患者,2011）,.,7,急性腦梗死靜脈溶栓,影響溶栓治療實施的重要因素： 院內(nèi)延誤 簽字制度（社會環(huán)境） 如果患者無法做出知情同意，并且現(xiàn)場也無家屬，從倫理和法律角度的出發(fā)，可以給患者溶栓治療，這一點得到FDA、美國衛(wèi)生和人類服務(wù)部、世界醫(yī)學(xué)會相關(guān)監(jiān)管先例的支持,.,8,溶栓前的急診處理,.,9,溶栓前的急診處理,2008年前，5個“突發(fā)”的卒中預(yù)警癥狀(突發(fā)

4、無力、突發(fā)言語困難、突發(fā)視覺障礙、突發(fā)頭暈、突發(fā)嚴(yán)重頭痛)已經(jīng)在公眾教育活動中廣泛應(yīng)用 提出了 FAST(face、 arm、 speech、 time)信息活動，被再次引入美國公眾教育。面癱、上肢無力和言語障礙癥狀占所有卒中和 TIA 患者的88% 2013年美國指南建議院前醫(yī)療服務(wù)提供者應(yīng)當(dāng)使用院前腦卒中識別工具,.,10,溶栓前的急診處理,若患者突然出現(xiàn)以下癥狀時應(yīng)考慮腦卒中的可能： 一側(cè)肢體麻木無力 一側(cè)面部麻木或口角歪斜 說話不清或理解語言困難 雙眼向一側(cè)凝視 一側(cè)或雙眼視力喪失或模糊 眩暈或平衡失調(diào) 極少見的嚴(yán)重頭痛、嘔吐 意識障礙或抽搐,.,11,溶栓前的急診處理,溶栓入選標(biāo)準(zhǔn)：

5、 診斷為缺血性腦卒中，存在明確的神經(jīng)功能缺損 年齡18歲,.,12,溶栓前的急診處理,應(yīng)迅速采集病史(包括癥狀開始時間、近期患病史、既往史、近期用藥史) 體檢（進(jìn)行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分 第一時間通知卒中團(tuán)隊中的總住院醫(yī)師 在完善頭部CT平掃同時下達(dá)血常規(guī)、血糖、血生化、凝血功能、心電圖等醫(yī)囑，并通知檢驗、影像部門告知為綠色通道患者，縮短獲取報告時間及治療時間,.,13,溶栓前的急診處理,卒中團(tuán)隊中的總住院醫(yī)師第一時間查看頭部CT結(jié)果（CT室） 如有溶栓適應(yīng)癥，則馬上進(jìn)行溶栓談話（只有血糖的測定時必須的，無需等其他抽血結(jié)果） 通知神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房做好溶栓準(zhǔn)備，并告知家屬辦理快速入院

6、手續(xù)（綠色通道）,.,14,溶栓前的急診處理,對疑似腦卒中的患者要保持氣道通暢、啟動心臟監(jiān)護(hù)、建立靜脈通道 避免過量降血壓、過量靜脈輸液、非低血糖患者輸注含糖液體、不要經(jīng)口給藥保持禁食等 建議給急性缺血性腦卒中患者做肌鈣蛋白檢驗，但不能造成靜脈rtPA 使用延誤（I 類，證據(jù)水平C）,.,15,溶栓前的急診處理,1995年NINDS試驗證實：急性缺血性腦卒中患者發(fā)病3h內(nèi)靜脈給予重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)，可使治療后的改良Rankin評分和Barthel指數(shù)提高1113，提出3h內(nèi)的rt-PA靜脈溶栓是安全有效的 此研究為急性腦梗死的靜脈溶栓治療奠定了基礎(chǔ) 次年，美國食品與藥品管理

7、局批準(zhǔn)了該藥物的臨床應(yīng)用,.,16,溶栓前的急診處理,2008年新英格蘭雜志發(fā)表的ECASS多中心隨機雙盲對照試驗，入組病例為發(fā)病34.5 h的急性腦梗死患者，給予rt-PA 靜脈溶栓治療，與未溶栓組比較，溶栓治療組良好轉(zhuǎn)歸比例仍有增加 提示對于3 h時間窗患者，在34.5 h內(nèi)的補救性溶栓治療仍安全有效,.,17,溶栓的禁忌證,發(fā)病3 h以內(nèi)禁忌證： 最近3個月內(nèi)有明顯的頭部創(chuàng)傷或腦卒中 癥狀提示蛛網(wǎng)膜下腔出血 最近7 d內(nèi)有不易壓迫部位的動脈穿刺 有顱內(nèi)出血史 顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤 近期顱內(nèi)或脊髓內(nèi)手術(shù),.,18,溶栓的禁忌證,發(fā)病3 h以內(nèi)禁忌證： 高血壓收縮壓185 mmHg(

8、1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓110 mm Hg （注意測量雙上肢血壓） 活動性內(nèi)出血 急性出血素質(zhì)，包括但不限于血小板計數(shù)100109/L,.,19,溶栓的禁忌證,發(fā)病3 h以內(nèi)禁忌證： 最近48 h內(nèi)接受肝素治療，且APTT高于正常范圍的上限 正在口服抗凝劑，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.5或凝血酶原時間15 s,.,20,溶栓的禁忌證,發(fā)病3 h以內(nèi)禁忌證： 正在使用直接凝血酶抑制劑或直接因子X a抑制劑，敏感的實驗室指標(biāo)升高(如活化凝血酶時間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、血小板計數(shù)100,000/mm3和蛇靜脈酶凝結(jié)時間；凝血酶時間；或適當(dāng)?shù)囊蜃覺 a測定),.,21,溶栓的禁忌證,發(fā)病3 h以內(nèi)

9、禁忌證： 血糖水平1/3大腦半球),.,22,溶栓的相對禁忌證,發(fā)病3 h以內(nèi)相對禁忌證： 最近的研究提示，在某些情況下患者盡管具有以下1個以上相對禁忌證仍可接受溶栓治療（II b/c，新推薦） 當(dāng)這些相對禁忌證存在時，要仔細(xì)權(quán)衡靜脈rt-PA的風(fēng)險與獲益,.,23,溶栓的相對禁忌證,發(fā)病3 h以內(nèi)相對禁忌證： 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀輕微或快速自發(fā)緩解（既往指南為絕對禁忌） 研究發(fā)現(xiàn)，沒有接受靜脈溶栓治療的輕型（NIHSS4）、癥狀迅速改善的腦卒中患者中，約有1/3的患者神經(jīng)功能惡化，預(yù)后差,.,24,溶栓的相對禁忌證,發(fā)病3 h以內(nèi)相對禁忌證： 妊娠 癇性發(fā)作后遺留神經(jīng)功能缺損 最近14 d內(nèi)大手術(shù)或

10、嚴(yán)重創(chuàng)傷 最近21 d內(nèi)胃腸道或尿道出血 最近3個月內(nèi)心肌梗死,.,25,溶栓的適應(yīng)證,發(fā)病34.5 h適應(yīng)證： 診斷為缺血性腦卒中，有可測的神經(jīng)功能缺損 在開始治療之前癥狀發(fā)生在34.5 h,.,26,溶栓的禁忌證,發(fā)病34.5 h禁忌證： 年齡80歲 嚴(yán)重腦卒中(美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分25分) 口服抗凝劑，無論國際標(biāo)準(zhǔn)化比值數(shù)值如何 同時具有糖尿病史和缺血性腦卒中史 腦CT顯示早期腦梗死改變（不僅指低密度改變，還包括其他改變）大于1/3大腦中動脈分布區(qū),.,27,溶栓的禁忌證,從以上可以看出： 在3 h時間窗內(nèi)的靜脈溶栓的適應(yīng)證明顯放寬，只要診斷為急性腦卒中且具有可測的神經(jīng)功能缺損

11、，不論美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分上下限，只要年齡18歲，均可進(jìn)行靜脈溶栓治療 但對34.5 h時間窗的患者，控制標(biāo)準(zhǔn)要嚴(yán)格,.,28,溶栓的禁忌證,近期未使用口服抗凝藥或者肝素的患者，靜脈溶栓治療可開始于凝血試驗結(jié)果獲得前，但如INR1.7，或者PT異常增高超出實驗室正常標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)停止治療 無血小板減少癥病史的患者，靜脈溶栓治療可開始于血小板結(jié)果獲得前，但如血小板計數(shù)100,000/mm3,應(yīng)該停止治療,劑量選擇,除2010年中國指南提及發(fā)病6h內(nèi)的缺血性腦卒中患者，如不能使用rt-PA可考慮靜脈給予尿激酶外 各國指南僅推薦使用rt-PA溶栓 rt-PA對血栓的選擇性高、半衰期短、無抗原性，

12、是迄今為止唯一被美國 FDA 批準(zhǔn)用于急性腦梗死的溶栓藥物,溶栓的實施與管理,劑量選擇,rt-PA溶栓： rt-PA 0.9 mg/kg(最大劑量為90mg)靜脈滴注 其中10在最初l min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)l h滴注,溶栓的實施與管理,劑量選擇,溶栓的實施與管理,劑量選擇,溶栓治療期間及之后的血壓控制： 在開始溶栓治療后要定期監(jiān)測血壓，最初2 h內(nèi)15 min 1次 隨后6 h內(nèi)30 min 1次 以后1次/h，直至24 h,溶栓的實施與管理,劑量選擇,瑞典SITS-ISTR溶栓研究 觀察了高血壓、抗高血壓治療對溶栓治療的影響 多因素分析發(fā)現(xiàn)，高收縮壓和不良預(yù)后相關(guān)，與癥狀性腦出血呈線性

13、相關(guān)；收縮壓在140150mmHg時，與良好預(yù)后有關(guān) 臨床上多主張病情穩(wěn)定時即開始常規(guī)的抗高血壓治療,溶栓的實施與管理,劑量選擇,定期進(jìn)行神經(jīng)功能評估： 第1 h內(nèi)30 min 1次 以后1次/h，直至24h 注意神志、瞳孔、肌力、括約肌等,溶栓的實施與管理,劑量選擇,如出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、高血壓、惡心或嘔吐，應(yīng)立即停用溶栓藥物并行頭顱CT檢查 應(yīng)延遲留置胃管、導(dǎo)尿管及動脈內(nèi)測壓管等,溶栓的實施與管理,劑量選擇,24小時內(nèi)絕對臥床 除藥物外，需禁食，24小時內(nèi)避免插胃管 用藥30分鐘內(nèi)盡量避免插尿管,溶栓的實施與管理,劑量選擇,并發(fā)癥的處理 過敏反應(yīng)： 可表現(xiàn)為口周水腫、喉頭水腫，嚴(yán)重者可導(dǎo)致氣道梗

14、阻，需及時處理 除停用溶栓劑外，可應(yīng)用抗組胺藥物和糖皮質(zhì)激素，必要時氣管插管避免窒息。對于低血壓或休克者應(yīng)快速擴容或抗休克治療,溶栓的實施與管理,劑量選擇,出血性轉(zhuǎn)化： 一般指在缺血性腦卒中梗死區(qū)內(nèi)的繼發(fā)出血 腦梗死出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為8.530，其中有癥狀的為1.55,溶栓的實施與管理,劑量選擇,出血性轉(zhuǎn)化： 出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生機制可能與閉塞血管再通、再灌注損傷、聯(lián)合抗血小板、抗凝治療等有關(guān) 多發(fā)生在溶栓后最初24h內(nèi)，大多數(shù)致死性出血則發(fā)生在最初的12h內(nèi) 超時間窗、術(shù)前血壓偏高、心源性腦栓塞、大面積腦梗死、占位效應(yīng)、早期低密度征、年齡70歲、腦白質(zhì)疏松、腦微出血、高血壓、高血糖、應(yīng)用抗栓藥物(

15、尤其是抗凝藥物)等會增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險,溶栓的實施與管理,劑量選擇,出血性轉(zhuǎn)化： 對溶栓患者要嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。若發(fā)現(xiàn)病情加重或有顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)，應(yīng)立即行頭顱CT以排除出血 如有出血，應(yīng)即刻停止溶栓,溶栓的實施與管理,劑量選擇,出血性轉(zhuǎn)化： 如屬于無癥狀性,或小灶出血性梗死,無需特殊干預(yù),對需要抗栓治療的患者，可于出血轉(zhuǎn)化病情穩(wěn)定后710 d開始抗栓治療 可使用維生素K或輸注新鮮血漿及血小板，大量出血可考慮血腫穿刺手術(shù),溶栓的實施與管理,劑量選擇,癥狀加重再閉塞： 溶栓后閉塞腦動脈再通后又出現(xiàn)癥狀加重 14%34% 的血管再通病例會發(fā)生再閉塞而導(dǎo)致不良預(yù)后，再閉塞平均時間是溶栓治療后的65min 早期

16、再閉塞預(yù)示長期預(yù)后不良 原因可能與溶栓過程中血栓“崩解”、部分再通后遺留的局部栓子，血管內(nèi)皮損傷后脂質(zhì)核心的暴露血小板被激活聚集或抗血小板藥物抵抗，甚至溶栓藥物本身所誘發(fā)的血小板活化聚集堵塞遠(yuǎn)端分支有關(guān),溶栓的實施與管理,劑量選擇,溶栓治療者，抗血小板藥物及抗凝藥物應(yīng)在溶栓24 h后CT顯示無出血時開始使用(I級推薦，B級證據(jù)) 推薦在卒中后24-48h內(nèi)，口服阿司匹林（初始劑量為325mg)治療大多數(shù)患者(I,A) 推薦給予口服阿司匹林150-300mg/d,急性期后可改為預(yù)防劑量50-150mg/d 予以200-300 mg/日，連服10日后改為100 mg/日,溶栓的實施與管理,劑量選擇

17、,氯吡格雷開始治療的劑量是75mg/d，約5d后才能產(chǎn)生最大的血小板聚集抑制作用，這一延遲現(xiàn)象就為急性缺血性卒中的早期治療作用提出了疑問 單次口服劑量300-600mg氯吡格雷可以快速的抑制血小板聚集 對不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯毗格雷等抗血小板治療,溶栓的實施與管理,劑量選擇,50%患者IV rt-PA治療后并未完全或接近完全恢復(fù) 未恢復(fù)可能反映了閉塞動脈未獲得再灌注或再灌注發(fā)生得太遲以至于功能不能恢復(fù),溶栓的實施與管理,劑量選擇,血管內(nèi)治療： 動脈內(nèi)溶栓 機械取栓 急性血管成形和支架術(shù),溶栓的實施與管理,劑量選擇,New England Journal of Medicine雜志發(fā)表

18、了3項急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的研究： 無一例外的陰性結(jié)果，表明血管內(nèi)治療的療效尚未肯定 靜脈rt-PA溶栓治療仍是首選一線治療,溶栓的實施與管理,劑量選擇,指南規(guī)定：對于起病6h大腦中動脈閉塞的急性缺血性卒中，如果不符合靜脈溶栓治療指證，可選擇動脈內(nèi)溶栓（I/B） 1999年發(fā)表的PROACT 研究 理想的動脈內(nèi)劑量尚不明確 無論是尿激酶還是rt-PA均未得到FDA批準(zhǔn)用于動脈內(nèi)溶栓,溶栓的實施與管理,劑量選擇,FDA批準(zhǔn)的四種機械取栓裝置可單獨用于開通血管或與rt-PA聯(lián)合應(yīng)用： Merci（2004年）、Penumbra(2007年）、Solitaire FR （2012年）、Trevo（2012年） Solitaire FR和Trevo 通常更優(yōu)先選擇。（I 類，證據(jù)水平A）,溶栓的實施與管理,劑量選擇,橋接治療： 即刻IV-rtPA，觀察患者反應(yīng)，同時準(zhǔn)備DSA和IA-rtPA注射，如果60-90 min內(nèi)癥狀無改善，則IA,溶栓的實施與管理,劑量選擇,對于大動脈閉塞、靜脈溶栓失敗的患者，