1、.,1,抗骨質疏松的藥物 Drugs Used for the Treatment of Osteoporosis,.,2,第一節(jié) 骨質疏松的發(fā)病機制,原發(fā)性骨質疏松癥是以全身骨量減少，骨組織超微結構退變?yōu)樘卣?，骨強度降低，致使骨的脆性增加以及骨折危險性增加的一種全身性骨骼疾病。,骨質疏松癥的定義,.,3,第一節(jié) 骨質疏松的發(fā)病機制,第一類：原發(fā)性骨質疏松癥 第二類：繼發(fā)性骨質疏松癥 第三類：特發(fā)性骨質疏松癥,骨質疏松癥的分類,.,4,第一節(jié) 骨質疏松的發(fā)病機制,型：絕經后骨質疏松癥，為高轉換型 骨質疏松癥; 型：老年性骨質疏松癥，為低轉換型骨質 疏松癥，一般發(fā)生在65歲以上的老年人,第一類：

2、原發(fā)性骨質疏松癥,隨著年齡的增長必然發(fā)生的一種 生理性退行性病變。,分型：,.,5,骨質疏松患者的主要癥狀,骨疼,骨骼變形,骨折,.,6,兒童期骨組織的生長及塑建（modeling）過程,兒童生長期的骨塑建特征是，骨表面在組織間隙單方向運動，引起骨幾何形狀、大小及所含骨量的改變，達到一定的外部形態(tài)及內外直徑，直到骨成熟為止。 在骨塑建階段，骨量是不斷增加的，這階段在人類大約到1820歲。,第一節(jié) 骨質疏松的發(fā)病機制,.,7,成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程,成年期的骨重建與骨塑建不同，骨重建僅僅是骨的轉換，不能改變骨構筑、大小及骨量。 在骨重建階段，骨量是不增加的。,第一節(jié) 骨

3、質疏松的發(fā)病機制,.,8,成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程,骨重建的過程是一個有序的活動： 激活（activation） 骨吸收（resorption） 骨形成（formation），稱ARF現(xiàn)象。,第一節(jié) 骨質疏松的發(fā)病機制,.,9,成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程,ARF過程依賴一個行使相應功能的細胞群組成的基本多細胞單位（basic multicellular units，BMU）來完成，這些細胞群包括： 破骨細胞（osteoclast，OC） 成骨細胞（osteoblast，OB） 骨細胞（osteocyte） 骨祖細胞（osteoprogenitor

4、cells） 骨襯細胞（bonelining cells）,第一節(jié) 骨質疏松的發(fā)病機制,.,10,成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程, 破骨前體細胞向裸露的骨表面遷移，分化和融合 成成熟的破骨細胞 ； 成熟的破骨細胞與骨表面接觸，開始吸收骨組織，骨組織被吸收后在骨表面形成Howship陷窩 ；,.,11,成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程, 偶聯(lián)期由破骨細胞介導的成骨細胞成熟的過程。 在此過程中，成骨前體細胞開始增殖、分化和成熟，啟動了骨形成的過程；,.,12,成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程,骨形成期：成骨細胞在破骨細胞吸收的表面上出現(xiàn)，首先分泌一

5、層黏合劑而形成黏合線，然后成骨細胞開始分泌類骨質帶；,.,13,成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程,類骨質分泌后，其中的膠原纖維相互交聯(lián)，并在連接處形成孔腔結構而接受礦物質的沉積和結晶,.,14, 當破骨細胞激活頻率過高或其吸收功能過強時，就容易導致骨量丟失，產生骨質疏松；,骨質疏松的發(fā)病機制,.,15, 當成骨細胞功能受到抑制，鈣等礦物質丟失過多或吸收減少，也都將影響骨形成的過程而導致骨質疏松。,骨質疏松的發(fā)病機制,.,16,骨吸收抑制藥（antiresorptive drugs） 骨形成促進藥（bone-forming drugs） 骨礦化促進藥（mineralization

6、 drugs）,骨質疏松的防治原理,.,17,雙膦酸鹽（bisphosphonates） 降鈣素(calcitonin) 雌激素（estrogen） 依普黃酮(iprioavone),骨吸收抑制藥（antiresorptive drugs）,.,18,氟制劑 (fluoride) 甲狀旁腺激素（parathyroid hormone） 同化類固醇(androgen),骨形成促進藥（bone-forming drugs）,.,19,鈣劑 維生素D(vitamin D)及其活性代謝物,骨礦化促進藥（mineralization drugs）,.,20,基本原理： 具有抑制破骨細胞的骨吸收功能的作用

7、，這些藥物主要通過抑制破骨細胞的激活過程或使破骨細胞超常的破骨功能下降，從而使其對骨的吸收減少，骨的丟失也減少。,第二節(jié) 骨吸收抑制藥,.,21,一、 雙膦酸鹽,第二節(jié) 骨吸收抑制藥,1. 抑制骨吸收：是骨吸收的強抑制劑 它與羥磷灰石有很強的親和力，在骨表面形成一個濃度梯度，阻止磷酸鹽晶體的生長和溶解，干擾其他細胞對破骨細胞的激活;,【藥理作用與作用機制】,.,22,帕米膦酸鈉 Pamidronate Sodium,第二節(jié) 骨吸收抑制藥,用于多種原因引起骨質疏松癥，對癌癥的溶骨性骨轉移所致的疼痛有止痛作用，可用于治療癌癥所致的高鈣血癥。也可用于甲狀旁腺功能亢進癥。 有時出現(xiàn)一過性感冒樣癥狀。還

8、可見發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和胃腸道反應，如：厭食、腹痛、便秘或腹瀉等。,【作用特點】,.,23,阿侖膦酸鈉 Alendronate sodium,第二節(jié) 骨吸收抑制藥,為第三代bisphosphonates骨吸收抑制劑 骨代謝調節(jié)劑，與骨內羥磷灰石有強親和力。能進入骨基質羥磷灰石晶體中，當破骨細胞溶解晶體，藥物被釋放，能抑制破骨細胞活性，并通過成骨細胞間接起抑制骨吸收作用。,【作用特點】,.,24,阿侖膦酸鈉 A1endronate sodium,第二節(jié) 骨吸收抑制藥,抗骨吸收作用較etidronate sodium強1 000倍，并且沒有骨礦化抑制作用。 臨床主要用于絕經后婦女的骨質疏松

9、癥。 少數患者可見胃腸道反應，如惡心、腹脹、腹痛，便秘，消化不良，食管潰瘍，偶有血鈣降低，短暫白細胞升高，尿紅細胞、白細胞升高。,【作用特點】,.,25,二、 降鈣素 Calcitonin,第二節(jié) 骨吸收抑制藥,1. 降血鈣作用 ：血鈣的調節(jié) 2. 抑制破骨細胞活性 ：降鈣素受體 3. 對腎臟及腸道鈣吸收的影響 4. 止痛作用,【藥理作用與作用機制】,.,26,二、 降鈣素 Calcitonin,第二節(jié) 骨吸收抑制藥,1. 骨質疏松癥的預防和治療，并發(fā)揮鎮(zhèn)痛、降低骨質疏松骨折的發(fā)生率等作用。 2. 治療高骨轉換型的骨質疏松、各種高鈣血癥及其危象和變性骨炎等。 有面部潮紅、發(fā)熱感、惡心、嘔吐、食

10、欲減退、口干、頭暈及過敏性皮疹等不良反應。,【臨床應用與不良反應】,.,27,三、 雌激素 Estrogen,第二節(jié) 骨吸收抑制藥,Estrogen是較早用于治療骨質疏松癥的藥物。絕經后補充雌激素可以預防或減少骨量丟失，并能糾正與estrogen不足有關的其他健康問題，如更年期綜合征等。 目前認為，estrogen治療PMOP主要是由于雌激素可以抑制婦女絕經后出現(xiàn)的骨轉換加快，減少破骨細胞數量和抑制其破骨活性。,.,28,三、 雌激素 Estrogen,第二節(jié) 骨吸收抑制藥,1. 通過對鈣調節(jié)激素的影響，間接減少骨吸收。 2. 通過對骨吸收因子的影響，抑制骨吸收過程。 3. 直接作用于雌激素受

11、體 。,【藥理作用】,.,29,三、 雌激素 Estrogen,第二節(jié) 骨吸收抑制藥,己烯雌酚 Diethylstibestrol 尼爾雌醇 Nylestriol 替勃龍 Tibolone 結合雌激素 Conjugated estrogen,.,30,三、 雌激素 Estrogen,第二節(jié) 骨吸收抑制藥,選擇性雌激素受體調節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator，SERMs）,三苯氧胺（tamoxifen,他莫昔芬，TAM） 雷洛昔芬（raloxifene，RLX）,.,31,四、 植物雌激素 依普黃酮 ipriflavone,第二節(jié) 骨吸收抑制藥,不具

12、有estrogen對生殖系統(tǒng)的影響，但卻能增加 estrogen的活性，具有estrogen樣的抗骨質疏松癥特性,【藥理作用】,.,32,第三節(jié) 骨形成促進藥,骨形成促進藥主要指通過促進成骨細胞的活性，進而促進骨形成的藥物。 主要包括： 氟制劑(fluoride) 甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH) 雄激素（androgen）,.,33,第三節(jié) 骨形成促進藥,氟(fluorin)是維持人體生理活動，保證骨骼、牙齒正常所必須的一種微量元素。 Fluoride對骨骼的正常發(fā)育和礦化有促進作用。 Fluoride具有強烈的親骨性，對維持骨和牙齒的正常結構有非常重要的作用

13、。,一、 氟制劑 Fluoride,.,34,第三節(jié) 骨形成促進藥,氟化鈉 Sodium fluoride 一氟磷酸二鈉 Sodium monofluorophosphate 一氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphate,一、 氟制劑 Fluoride,.,35,第三節(jié) 骨形成促進藥,治療骨質疏松癥，也可用于原發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥。應同時加服維生素D和鈣。 甲狀旁腺激素因長期使用會因抗體產生而失效，一般僅適用于急救。,二、 甲狀旁腺激素 parathyroid hormone,PTH,【臨床應用】,.,36,第三節(jié) 骨形成促進藥,androgen減少是男性老人

14、發(fā)生骨質疏松的重要原因之一，雄激素可促進蛋白質和骨膠原的合成，刺激骨形成，雄激素還有保留鈣、磷、鉀等作用，因此已有學者用雄激素治療男性骨質疏松，但因其副作用較大，治療方法和劑量及利弊關系仍在進一步研究之中。,三 雄激素和蛋白同化劑 androgen and anabolic hormone,雄激素,.,37,第三節(jié) 骨形成促進藥,anabolic hormone為雄激素睪丸酮的合成衍生物，有減少骨吸收的作用，而且還有增強骨形成的作用，是一種正性骨形成藥物。由于長期使用可出現(xiàn)鈉潴留、雄性化和使高密度脂蛋白減少，低度脂蛋白升高及影響肝功能等而限制其使用。,三 雄激素和蛋白同化劑 androgen

15、and anabolic hormone,蛋白同化劑,.,38,第三節(jié) 骨形成促進藥,代表藥物有： 司坦唑醇（Stanozolol） 苯丙酸諾龍（Nandrolone Phenylpropionate） 去氫甲睪酮（Metandienone）,三 雄激素和蛋白同化劑 androgen and anabolic hormone,蛋白同化劑,.,39,第四節(jié) 骨礦化促進藥mineralization drugs,鈣是構成人體礦物質的重要元素，在預防和治療骨質疏松時主要發(fā)揮補充骨礦物質，促進骨礦化的作用，這些作用有利于骨的形成。 維生素D3（1，25-(OH)2D3）能增加小腸吸收飲食中鈣和磷，維持

16、鈣磷平衡。在骨重建過程中，1，25-(OH)2D3可增加成骨細胞活性。,能夠促進骨礦物質沉積的藥物,鈣劑 維生素D,.,40,第四節(jié) 骨礦化促進藥,1.補充骨礦物質，促進骨礦化，利于骨和牙齒的形成。 2.維持神經、肌肉組織的正常興奮性，增強心肌收縮力。 3.降低毛細血管通透性，并有消炎抗過敏作用。,一、 鈣制劑 Calcium,【藥理作用】,.,41,第四節(jié) 骨礦化促進藥,1.可用于急、慢性低calcium血癥，手足抽搐癥。 2.預防和治療各種原因所致的佝僂病、骨軟化癥、骨質疏松癥、腎性骨病、甲狀旁腺功能減退和假性甲狀旁腺功能減退。 3.還可作為鎂中毒的抗毒劑。,一、 鈣制劑 Calcium,【臨床用途】,.,42,第四節(jié) 骨礦化促進藥,1. 1，25-(OH)2D3能增加小腸吸收飲食