1、,2020/7/16,2,靶向腫瘤代謝和策略,前言,早在 1920 年，德國生物化學家 Otto Warburg 就發(fā)現(xiàn)了腫瘤細胞代謝的特點 - 高水平的糖酵解作用，并據(jù)此拿下了第二個諾貝爾獎。Warburg 認為，腫瘤發(fā)生的最初原因是線粒體呼吸功能障礙，為了維持細胞生存和滿足大分子合成的需要，細胞選擇激活另一種能量代謝方式 - 有氧糖酵解 (aerobicglycolysis)。,2020/7/16,3,靶向腫瘤代謝和策略,腫瘤細胞的代謝特征,第一部分,2020/7/16,4,靶向腫瘤代謝和策略,腫瘤細胞的代謝特征,能夠自己產(chǎn)生促進細胞生長的信號 具有對抗生長抑制信號的能力 細胞處于無限增殖

2、狀態(tài),能夠逃避細胞凋亡 自主獲取新生血管及營養(yǎng) 具有侵襲和轉(zhuǎn)移的能力 以葡萄糖酵解為主要惟一的能量獲取方式,2020/7/16,5,靶向腫瘤代謝和策略,2020/7/16,6,靶向腫瘤代謝和策略,2020/7/16,7,靶向腫瘤代謝和策略,腫瘤細胞代謝的變化與腫瘤主要特征之間的聯(lián)系,第二部分,2020/7/16,8,靶向腫瘤代謝和策略,腫瘤細胞代謝的變化與腫瘤主要特征之間的聯(lián)系,2020/7/16,9,靶向腫瘤代謝和策略,生長信號的自給自足,正常細胞需外源性刺激信號啟動對營養(yǎng)物質(zhì)的攝取，糖酵解可直接啟動腫瘤細胞對營養(yǎng)物質(zhì)的攝取并為腫瘤細胞提供自主、直接的營養(yǎng)物質(zhì)攝取信號。,凋亡逃避,癌細胞具有

3、抵抗線粒體膜透化作用（MMP），而MMP是凋亡中的決定性步驟。,2020/7/16,10,靶向腫瘤代謝和策略,持續(xù)性血管發(fā)生,腫瘤細胞血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達受到HIF-1和c-Myc的共同誘導(dǎo)。 研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)1F0ATP酶提供了異常代謝和癌介導(dǎo)的血管發(fā)生之間的聯(lián)系。一種內(nèi)源性的血管生發(fā)抑制劑血管他?。芙Y(jié)合并抑制表面F1F0ATP酶），引發(fā)細胞內(nèi)酸化。一種以F1F0ATP酶亞基為靶點的抗體具有類似血管他丁的抗生血管作用。,2020/7/16,11,靶向腫瘤代謝和策略,組織侵襲和轉(zhuǎn)移,HIF-1活化導(dǎo)致上皮細胞鈣黏蛋白丟失，這種鈣黏蛋白在上皮內(nèi)對于維持細胞間聯(lián)系十分重要，并在上皮-間

4、質(zhì)躍遷過程（EMT）中丟失。,免疫逃避,腫瘤細胞的代謝微環(huán)境可以抑制像細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）和自然殺傷細胞（NK）的抗腫瘤免疫效應(yīng)，同時吸引炎癥細胞參與腫瘤的進展。,2020/7/16,12,靶向腫瘤代謝和策略,針對腫瘤細胞代謝的治療措施,第三部分,2020/7/16,13,靶向腫瘤代謝和策略,針對腫瘤細胞代謝的治療措施,控制葡萄糖供給,糖酵解途徑抑制劑,葡萄糖擬似物和葡萄糖細胞毒復(fù)合物,抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運,低氧誘導(dǎo)因子,2020/7/16,14,靶向腫瘤代謝和策略,控制葡萄糖供給,通過給予胰島素短暫地減少血流和間質(zhì)中葡萄糖濃度，對于異體移植腫瘤具有抑制效果,糖酵解途徑抑制劑,由于癌細胞依

5、賴糖酵解供能，所以糖酵解途徑抑制劑是一個可能阻斷癌細胞高葡萄糖消耗的有效方法。 糖酵解抑制劑可以導(dǎo)致癌細胞特別是由于ATP缺失而處于低氧環(huán)境的癌細胞死亡。,2020/7/16,15,靶向腫瘤代謝和策略,葡萄糖擬似物,高劑量的葡萄糖擬似物可競爭性抑制葡萄糖的攝取從而抑制糖酵解，減少胞內(nèi)ATP產(chǎn)生從而導(dǎo)致細胞死亡。 由于腫瘤細胞以葡萄糖為唯一供能物質(zhì)，而正常細胞除葡萄糖外還可以以脂肪、蛋白質(zhì)為底物產(chǎn)能，故針對腫瘤糖酵解的抗腫瘤治療具有腫瘤細胞特異性而不損傷正常細胞。,抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運,由于葡萄糖主要通過膜轉(zhuǎn)運體家族以易化擴散方式進入胞漿，而腫瘤細胞中最常見的葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（GLUT1）呈現(xiàn)過表達，故干擾膜轉(zhuǎn)運體是抑制葡萄糖代謝的另一個策略。,2020/7/16,16,靶向腫瘤代謝和策略,低氧誘導(dǎo)因子（HIF）,由于HIF表達的改變在癌細胞糖酵解、致癌基因以及惡性腫瘤的生長和侵襲方面的至關(guān)重要作用，成功干擾HIF途徑將在未來腫瘤治療和預(yù)防策略中起到重要作用。（缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）表達，HIF-1通過其