1、乙肝病毒相關性腎炎的診斷與治療,安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科 王德光,定 義,乙型肝炎病毒相關性腎炎 (hepatitis B virus associated-glomerulonephritis，HBV-GN)是指由乙型肝炎病毒直接或間接誘發(fā)的腎小球腎炎，表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、高血壓及腎功能衰竭。,主要內(nèi)容,HBV及HBV-GN流行病學 HBV-GN發(fā)病機制 HBV-GN診斷標準 HBV-GN臨床表現(xiàn) HBV-GN病理類型 HBV-GN治療,全球HBV流行情況,全球20億人曾感染HBV； 慢性HBV感染者約3.5-4億。,我國HBV流行情況,人群HBsAg陽性率年齡分布,Liang XF,

2、 et al. Vaccine 2009; 27 : 65507,5歲以下兒童HBV陽性率已降至0.96%,HBV流行情況,我國1-59歲HBsAg攜帶率為7.18%； 5歲以下兒童HBsAg攜帶率為0.96%,我國慢性HBV感染者約9300萬,2006年全國人群乙肝血清流行病學調(diào)查,HBV-GN流行病學,目前國內(nèi)尚缺乏HBV-GN的流行病學的報道 南京軍總報道HBV-GN占腎活檢的2.5； 兒童高于成人； 男性高于女性，約為女性的1.5-2倍。,Li LS, et al. Kidney Int, 2004,66:920-923. Abdool KS, et al. Int J Epidemi

3、ol,1991,20:495-503. Yang PM, et al. Hepato-Gastroenterology,1989,36:363-366.,HBV-GN發(fā)病機制,免疫復合物引起的損傷 HBsAg和HBcAg分子量大，與相應抗體形成免疫復合物，沉積于腎小球毛細血管袢 HBeAg帶正電荷且分子量小，穿過GBM沉積在上皮下，在于相應抗體形成原位免疫復合物,膜增生性腎小球腎炎,膜性腎病,楊光等. 腎臟病與透析腎移植雜志, 2004,13:295-298. Lin CY, et al. Nephron,1990,55:37-44. Ito H, et al. kidney Int,1984

4、,26:338-341. Lai KN, et al. Am J Clin Pathol,1989,92:159-165.,HBV-GN發(fā)病機制,直接感染腎組織 腎小球系膜細胞中存在HBcAg，提示腎內(nèi)有病毒復制； 腎臟組織細胞中發(fā)現(xiàn)游離和整合的HBV-DNA、RNA 有實驗表明HBVDNA在腎小球及間質(zhì)中的沉積量與臨床表現(xiàn)的輕重呈正相關；,Lai KN, et al. Clin Nephrol, 1988,29:229-234. 沈雯等. 中華腎臟病雜志, 1999,15:177-180. 黃朝興等. 江醫(yī)學, 2000,22:136-138. Lin CY, et al. Nephron,

5、 1993,63:58-64.,HBV-GN發(fā)病機制,免疫功能紊亂 HBV感染者存在免疫功能缺陷，致使病毒不能清除、病情遷延； HBcAg可作為靶抗原使細胞毒T細胞致敏，損害腎小管上皮細胞； HBV-GN患者IFN濃度明顯低于健康人，且與24小時尿蛋白定量顯著相關。,Lin, et al. Nephron,1997,76:176-120 張艷寧等. 中華微生物和免疫學雜志,2002,22:75,HBV-GN發(fā)病機制,遺傳因素 有研究發(fā)現(xiàn)HBV-GN患者HLA-DR2基因明顯高于HBsAg陰性組； 有研究發(fā)現(xiàn)DRB1*1502位點與膜增生性腎炎相關， DRB1*1501位點與膜性腎病相關； HL

6、A DQB1*0603及HLA DQB1*0303與HBV-GN發(fā)病有關。,HBV-GN診斷標準,目前國內(nèi)多采用1989年北京座談會專家建議標準： (1) 血清HBV相關抗原陽性； (2) 存在腎小球腎炎的證據(jù)，同時除外其他可能的繼發(fā)性腎小球腎炎； (3) 腎臟病理切片中HBV相關抗原（ HBsAg、 HBcAg ）陽性。,臨床中常遇到的困惑,血清HBV抗原陰性，但腎組織HBV抗原染色陽性，能否診斷？ 血清HBV抗原陽性，但腎組織HBV抗原陰性，能否診斷？,HBV-GN的臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)多種多樣，常見于兒童或青壯年，男性居多。 腎病綜合征（80）； 腎炎綜合征； 肉眼血尿； 單純鏡下血尿，伴

7、有不同程度的高血壓，水腫或腎功能改變； 部分患者可出現(xiàn)不同程度的低補體C3、C4血癥，患者循環(huán)免疫復合物水平也常增高。 兒童患者3060可以自發(fā)緩解，但成人患者病程遷延，預后較差，自發(fā)緩解率低。,Lai KN et al.N Engl J Med.1991,324(21):1457-1463,腎組織HBV沉積陽性與陰性的比較,王纓等. 華中科技大學學報, 2012,41:88-91.,腎組織HBV沉積陽性與陰性的比較,王纓等. 華中科技大學學報, 2012,41:88-91.,HBV-MN與IMN的比較,腎臟組織病理的比較,腎臟免疫熒光的比較,陸曉青等. 鄭州大學學報, 2011,46:601

8、-603,HBV-GN病理類型,李玉斌等. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2002,3:463-465.,病 理 表 現(xiàn)-光鏡,系膜細胞輕度增生，并有部分插入； 基底膜非均一性增厚及釘突形成。,病 理 表 現(xiàn)-免疫熒光鏡,除特發(fā)性膜性腎病常見的IgG、C3沉積外，還常見IgA、IgM、C1q沉積，呈滿堂亮； 沉積部位廣泛，除基底膜外，常見于系膜區(qū)； HBsAg、HBcAg、HBeAg細顆粒狀沿毛細血管袢沉積。,IgG,C3,IgA,IgM,C1q,HBcAg,HBcAg,HBsAg,病 理 表 現(xiàn)-電鏡,上皮下、基底膜內(nèi)大量團塊狀電子致密物； 基底膜增厚、釘突形成； 也可見系膜區(qū)及內(nèi)皮下，但內(nèi)皮下沉

9、積物往往細小而量少。,電鏡下： 系膜區(qū)、內(nèi)皮下、上皮下、基底膜內(nèi)均可見到電子致密物的沉積。,HBV-GN的治療,抗病毒治療 針對腎臟病的治療 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑 其他,抗病毒治療,臨床研究表明，隨著HBV復制活動減弱以及HBeAg的清除，HBV-GN患者的蛋白尿緩解，腎功能改善，因而，抗病毒療法逐漸成為治療HBV-GN的首選方法。常用的抗病毒藥物有： 干擾素 核苷類抗病毒藥 其他抗病毒藥物,干擾素,總蛋白緩解率為53%，OR值為6.941,曹春蕊等. 河北醫(yī)藥,2010,32:325-326,干擾素,多數(shù)學者認為IFN能抑制HBV復制，減少HBeAg在腎小球的沉積，減輕其導致的

10、免疫損傷，對表現(xiàn)為膜性腎病的HBV_GN的治療效果較好。 IFN的治療效果與病程長短、HBV_GN的病理類型、HBV感染的時期、HBV抗原沉積的類型及機體免疫清除能力等因素密切相關。,拉米夫定,Connor等治療1例膜性腎病2期HBV-GN兒童，治療2個月后HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBV-DNA滴度降低、血清轉(zhuǎn)氨酶和白蛋白正常、蛋白尿緩解。 Filler等治療1例膜性腎病2期兒童，3月后患者HBV-DNA滴度下降、尿蛋白消失、血白蛋白恢復正常。,Connor FL, et al. Arch Dis Child, 2003,88:446-449.,Filler G, et al. Arch Dis Ch

11、ild,2003,88-460,Tang S, et al. Kidney Int,2005,68:1750-1758.,Group 1：拉米夫定治療組 Group 2：歷史對照組,Group 1：12m CR 6例 PR 3例 ESRD 無 36m CR 7例 PR 3例 ESRD 無 Group 2: 12m CR 3例 PR 1例 ESRD 1例 36m CR 2例 PR 2例 ESRD 5例,Tang S, et al. Kidney Int,2005,68:1750-1758.,恩替卡韋,恩替卡韋是2005年FDA批準用于治療慢性HBV感染的口服抗病毒藥物，其療效優(yōu)于拉米呋啶，對拉米

12、呋啶誘導的耐藥變異株有效。,恩替卡韋,侯長利. 中國實用醫(yī)藥，2012,7:133-134. 朱麗君. 中外醫(yī)學研究, 2012,10:19,侯長利報道25例HBV-GN患者的治療結(jié)果,朱麗君報道30例HBV-GN患者的治療結(jié)果,MMF+激素與單用激素的比較,研究方案 MMF組：9例，MMF 初始劑量1.0-1.5g/d，6月開始減量為0.75-1.0gd +潑尼松0.5-0.8mg/kg.d，12周后開始減量 對照組： 9例，潑尼松0.5-0.8mg/kg.d，12周后開始減量 兩組中有病毒復制的給予干擾素- 或拉米夫定治療 MMF組：應用干擾素- 3例、拉米夫定0例 對照組：應用干擾素- 3例、拉米夫定1例,研究結(jié)果,研究結(jié)果,這篇Meta分析的結(jié)論是：免疫抑制劑聯(lián)合抗病毒治療對成人HBV-GN是安全有效的，不引起ALT