1、多重耐藥菌的預(yù)防與控制管理,安徽省立醫(yī)院 莢恒敏,內(nèi)容概要,多重耐藥菌定義 細(xì)菌耐藥機(jī)制 抗菌藥物的特性及其藥敏試驗選擇 多重耐藥菌的耐藥現(xiàn)狀 多重耐藥菌的管理,定義： 主要是指對臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌。 定義解析： 是對三類而不是三個抗菌藥物耐藥 必須剔除天然耐藥的抗菌藥物,（一）多重耐藥菌,常見的多重耐藥菌包括： 1、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA) 2、耐萬古霉素腸球菌（VRE） 3、產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBL)細(xì)菌 4、耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細(xì)菌（CRE） 5、耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動桿菌（CR-AB） 6、多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌（M

2、DR/PDR-PA) 7、多重耐藥結(jié)核分枝桿菌,多重耐藥菌的判斷,1、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA) -苯唑西林/頭孢西丁 2、耐萬古霉素腸球菌（VRE） -萬古霉素 對萬古霉素天然耐藥的腸球菌：鉛黃腸球菌、鶉雞腸球菌 3、產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBL)細(xì)菌 主要為一些腸桿菌科細(xì)菌：大腸，肺克等,4、耐碳青霉烯類抗菌藥物的腸桿菌科細(xì)菌（CRE） -亞胺培南 5、耐碳青霉烯類抗菌藥物的鮑曼不動桿菌（CR-AB） -亞胺培南 6、多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌（MDR/PDR-PA) 對多種抗生素天然耐藥：氨芐西林，阿莫西林，阿莫西林/克拉維酸，第1、2代頭孢菌素，頭孢噻肟，頭孢曲松 -氨曲

3、南、其它三代頭孢、喹諾酮類、氨基糖苷類、磺胺類 （多重耐藥） -亞胺培南（泛耐藥銅綠）,耐藥是選擇出來的,不可避免！,敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800,（二）細(xì)菌耐藥機(jī)制,細(xì)菌的主要耐藥機(jī)制,1、產(chǎn)生滅活酶：為最重要機(jī)制之一，由染色體或質(zhì)粒質(zhì)介導(dǎo)。對-內(nèi)酰胺酶抗生素耐藥。氨基苷類抗生素鈍化酶滅活氨基苷類抗生素 、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素；酯酶滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；金黃色葡糖球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶滅活林可霉素。 2、抗菌藥物作用靶位改變：由于改變了細(xì)胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白，降低與抗生

4、素的親和力，使抗生素不能與其結(jié)合，導(dǎo)致抗菌的失敗。如MRSA即為青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）組成多個青霉素結(jié)合蛋白2a（PBP2a）。,3、孔蛋白改變，細(xì)胞壁/膜通透性改變：細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（porin）性質(zhì)和數(shù)量來降低細(xì)菌的膜通透性而產(chǎn)生獲得性耐藥性。正常情況下細(xì)菌外膜的通道蛋白以O(shè)mpF和OmpC組成非特異性跨膜通道，允許抗生素等藥物分子進(jìn)入菌體，當(dāng)細(xì)菌多次接觸抗生素后，菌株發(fā)生突變，產(chǎn)生OmpF蛋白的結(jié)構(gòu)基因失活而發(fā)生障礙，引起OmpF通道蛋白丟失，導(dǎo)致-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類等藥物進(jìn)入菌體內(nèi)減少。在銅綠假單胞菌還存在特異的OprD蛋白通道，該通道暈粗亞胺培南通過進(jìn)入菌體

5、，而當(dāng)該蛋白通道丟失時，同樣產(chǎn)生特異性耐藥。（主動外排，生物膜等）,細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制,滅活酶產(chǎn)生,抗生素靶位點改變 孔蛋白改變，細(xì)胞壁/膜 通透性改變,（三）抗菌藥物特性及其藥敏試驗的選擇,CLSI中對抗菌藥物的分類：-內(nèi)酰胺類 1、青霉素類 青霉素類主要對不產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的需氧革蘭陽性菌、部分苛氧菌、需氧革蘭陰性桿菌以及部分厭氧菌具有抗菌活性。 2、 -內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑 -內(nèi)酰胺酶抑制劑自身通常不具有抗菌活性，但當(dāng)與-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合使用時增加了其活性。目前使用的-內(nèi)酰胺酶抑制劑有3種：克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦。復(fù)合劑中-內(nèi)酰胺部分對產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶菌的試驗結(jié)果通常不能預(yù)測兩

6、種藥物作為復(fù)合劑時的敏感性!,3、頭孢烯類 不同的頭孢類抗菌藥物對需氧和厭氧的革蘭陽性和陰性菌的抗菌譜不盡相同。頭孢烯類包括經(jīng)典的頭孢菌素類以及頭霉素、氧頭孢烯類等亞類中的抗菌藥物(并且包括一個新的亞類，即對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具有活性的頭孢菌素)。頭孢菌素類通常以對多種藥物耐藥革蘭陰性菌的抗菌活性不同分為第一、二、三、四代頭孢菌素,不是所有屬于同一特定組或代中的抗菌藥物具有相同的抗菌活性譜。因此每一組中可能選擇不止一種的抗菌藥物用于常規(guī)試驗。,4、青霉烯類 青霉烯類藥物包括兩個亞類，碳青霉烯類和青霉烯類，與青霉素類的結(jié)構(gòu)稍有不同，其對抗-內(nèi)酰胺酶水解的能力更強(qiáng)，因此對許多革蘭陰性菌具有更

7、廣的抗菌譜。 5、單環(huán)內(nèi)酰胺類 單環(huán)酰胺類是具有單個環(huán)的-內(nèi)酰胺類藥物。目前，氨曲南是FDA批準(zhǔn)使用的惟一的單環(huán)內(nèi)酰胺類抗微生物藥物，它僅對需氧革蘭陰性桿菌具有活性。,1、氨基糖苷類 氨基糖苷類主要用于治療革蘭陰性桿菌感染或與對細(xì)胞壁具有活性的抗微生物藥物（如青霉素、氨芐西林和萬古霉素） 聯(lián)合應(yīng)用以協(xié)同治療一些耐藥的革蘭陽性菌，如腸球菌屬。 2、喹喏酮類 喹喏酮類（喹喏酮和氟喹喏酮）是一類結(jié)構(gòu)相似的抗微生物劑，主要抑制革蘭陽性和革蘭陰性菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性。該類藥物抗菌譜不盡相同，因此需要單獨(dú)測試每種藥物。,非-內(nèi)酰胺類,3、糖肽類 糖肽類抗菌藥物包括萬古霉素（糖肽亞類）和替考拉

8、寧（脂糖肽亞類），均具有復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)，作用方式主要為抑制細(xì)胞壁的合成，但作用位點與-內(nèi)酰胺類藥物不同。該類抗生素主要對革蘭陽性細(xì)菌有活性。 4、大環(huán)內(nèi)酯類 大環(huán)內(nèi)酯類抗微生物藥物結(jié)構(gòu)上相近，在核糖體水平上抑制細(xì)菌蛋白的合成。該類藥物現(xiàn)用的幾種藥物需要考慮用于測試對革蘭陰性苛氧菌的活性。對革蘭陽性菌，僅有紅霉素需要常規(guī)測試。大環(huán)內(nèi)酯類抗微生物由幾個亞組組成，包括阿齊霉素、克拉霉素、地紅霉素、酮內(nèi)脂類的泰利霉素。,5、四環(huán)素類 四環(huán)素類是一類結(jié)構(gòu)相似的抗微生物藥物，主要在核糖體水平上抑制某些革蘭陽性和革蘭陰性菌的蛋白的合成。該組藥物中各藥物活性密切相關(guān)，常規(guī)試驗僅需測試四環(huán)素，對四環(huán)素敏感的微生

9、物可認(rèn)為對多西環(huán)素和米諾環(huán)素也敏感。但一些對四環(huán)素中介或耐藥的微生物對多西環(huán)素和（或）米諾環(huán)素也敏感。替加環(huán)素，一種甘氨酰環(huán)素，是米諾環(huán)素的衍生物，對那些可能耐其他四環(huán)素類藥物的微生物具有活性。,6、脂肽類 脂肽類是結(jié)構(gòu)上相關(guān)的一組抗微生物藥物，主要作用靶位是細(xì)胞膜。黏菌素亞類包括多黏菌素B和多黏菌素，對革蘭陰性菌有活性。達(dá)托霉素對革蘭陽性菌有活性。脂肽類活性受測試培養(yǎng)基中的二價陽離子的影響很大，過量的鈣離子可抑制黏菌素的活性，而生理水平的鈣離子（50mg/L） 對達(dá)托霉素的活性是必須的! 7、葉酸途徑抑制劑 磺胺類藥物,磺胺異惡唑是最常使用的治療尿路感染的磺胺類藥物，因此適合進(jìn)行體外試驗。

10、磺胺甲惡唑通常與三甲氧芐啶聯(lián)合試驗，因為它們分別抑制一些革蘭陽性和革蘭陰性菌葉酸合成的連續(xù)步驟。,8、硝基咪唑類 硝基咪唑類包括甲硝唑和替硝唑, 它們只對厭氧菌有效。 9、惡唑烷酮類 此類藥物中第一個被批準(zhǔn)使用的藥物是利奈唑胺，它對革蘭陽性菌具有抗菌活性。 10、鏈陽菌素類 鏈陽菌素類包括奎奴普汀-達(dá)福普汀和linopeistin-flopristin，主要用于革蘭陽性菌的治療。,11、其他 氯霉素（苯丙醇類）、克林霉素（林可酰胺類）、夫西地酸（甾體類）、莫匹羅星（假單胞酸）和大觀霉素（氨基糖苷類）。 利福平（安沙霉素類）和非達(dá)霉素（大環(huán)類）抑制RNA合成。呋喃妥因（硝基呋喃類）在核糖體水平上

11、抑制幾個蛋白合成和裝配的步驟，通常只用于治療尿路感染。磷霉素（磷霉素類）也是FDA批準(zhǔn)的只用于治療尿路感染的藥物,它抑制與細(xì)胞壁合成相關(guān)的酶!,藥敏試驗時抗生素的選擇原則：,1.原則上應(yīng)根據(jù)CLSI（美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會）推薦的依感染菌的屬種來選擇抗生素的組別。A組為首選藥物，B組為可選擇性報告的首選藥物，C組為次選報告的藥物，U組為只用于尿培養(yǎng)的試驗藥物。 2.代表性藥物：試驗用抗菌藥物的選擇的另一原則是從現(xiàn)有的各類抗生素中選擇一個代表性藥物。,3.提示性藥物：即細(xì)菌對此種藥物耐藥可提示對同類藥物均耐藥。如葡萄球?qū)Ρ竭蛭髁帜退?，提示對所?內(nèi)酰胺類抗生素均耐藥。 4.試驗用抗生素種類的

12、選擇由醫(yī)院控制感染委員會中臨床醫(yī)師、藥物學(xué)及微生物工作者依本單位實際情況共同協(xié)商決定。,常規(guī)和選擇試驗及報告的建議指南,為使常規(guī)敏感試驗正確和實用，應(yīng)限制測試藥物的數(shù)量。按特定生物或生物群進(jìn)行分欄，然后按優(yōu)先順序列出不同的對應(yīng)的抗生素以協(xié)助實驗室選擇常規(guī)試驗的藥物組合。 A組藥物應(yīng)作為針對特定菌群常規(guī)的、主要試驗和常規(guī)報告的藥物。,B組藥包含可以用于首選試驗的藥物。但是他們只是被選擇性地報告，比如當(dāng)細(xì)菌對A組同類藥物耐藥時。其他可報告的指征包括以下幾點：特定來源的標(biāo)本（如三代頭孢菌素對腦脊液中的腸道桿菌或者復(fù)方新諾明對泌尿道分離菌株）；多種微生物感染；多部位感染；對A組藥物過敏、耐受或無效的病

13、例；或以感染控制為目的。,C組包括替代性或補(bǔ)充性抗微生物藥物，可在下列情況下進(jìn)行測試：某些單位機(jī)構(gòu)內(nèi)可能存在對一種或幾種首選藥物（特別是同類的，如-內(nèi)酰胺類或氨基糖苷類） 耐藥的、局部或廣泛流行的菌株；治療對首選藥物過敏的患者；治療少見菌的感染（如氯霉素對沙門菌屬腸道外分離株）,或其報告有助于流行病學(xué)的感染控制。,U組列出了僅用于或主要用于治療泌尿道感染的藥物（如呋喃妥因和某些喹喏酮類藥物）。 O組（其他）包括對該組菌有臨床適應(yīng)證的藥物，但這些藥物在美國一般不進(jìn)行常規(guī)試驗與報告。 Inv組（研究性的）指尚在進(jìn)行臨床試驗而目前還未被FDA批準(zhǔn)在美國使用的藥物。,CLSI中對不同種類微生物的抗菌藥

14、物建議分組,多重耐藥菌有多嚴(yán)重？,2007年美國CDC報告，被稱為“超級病菌” MRSA正在美國國內(nèi)蔓延，每年預(yù)計有超過9萬人感染這一病菌，被列為世界三大最難解決感染性疾患第1位，年致死的人數(shù)可能超過艾滋病。,（四）多重耐藥菌的現(xiàn)狀,安徽省立醫(yī)院多重耐藥菌的現(xiàn)狀,耐藥菌增加的原因,耐藥菌產(chǎn)生增加：（抗生素選擇性壓力）：長期大量使用抗生素，造成對基因突變及耐藥基因轉(zhuǎn)移的耐藥菌進(jìn)行了篩選 耐藥菌傳播增加：通過醫(yī)護(hù)人員尤其手的接觸，細(xì)菌在病人間交叉寄生造成耐藥菌株在醫(yī)院內(nèi)的傳播,多重耐藥菌產(chǎn)生和擴(kuò)散的原因分析,30-40%為醫(yī)院工作人員的手傳播 20-25%是抗菌藥物的選擇壓力 20-25%是社區(qū)獲

15、得性病原菌 20%來源不明（如環(huán)境污染及工作人員攜帶等）,（五）多重耐藥菌的管理,1制定醫(yī)院多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制管理規(guī)定，以指導(dǎo)臨床作好防控工作。 2利用網(wǎng)絡(luò)軟件，監(jiān)測耐藥菌流行趨勢，多渠道及時反饋（院內(nèi)網(wǎng)、感染通訊、住院總會議、行政例會等 ），及時控制傳播。 3一旦發(fā)現(xiàn)暴發(fā)流行，立即到臨床現(xiàn)場討論和指導(dǎo)控制工作，并及時做好控制效果分析和總結(jié),1、細(xì)菌耐藥預(yù)警,按照多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南（試行）要求，加強(qiáng)臨床微生物檢測與細(xì)菌耐藥監(jiān)測工作。 建立規(guī)范的臨床微生物實驗室，提高病原學(xué)診斷水平，定期分析報告本機(jī)構(gòu)細(xì)菌耐藥情況； 要根據(jù)全國和本地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，結(jié)合本機(jī)構(gòu)實際情

16、況，參考熱病等抗微生物治療指南，建立、完善抗菌藥物臨床應(yīng)用與細(xì)菌耐藥預(yù)警機(jī)制，并采取相應(yīng)的干預(yù)措施。,抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警標(biāo)準(zhǔn),（1）對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過30%的抗菌藥物，應(yīng)及時將預(yù)警信息通報本機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員。 （2）對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過40%的抗菌藥物，應(yīng)慎重經(jīng)驗用藥。 （3）對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應(yīng)參照藥敏試驗結(jié)果選用。 （4）對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，應(yīng)暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)追蹤細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，再決定是否恢復(fù)其臨床應(yīng)用。,2、多重耐藥菌具體管理方法 a.每天專人對科室耐藥菌進(jìn)行檢查 b.每月下科室現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場反饋。,多重耐藥菌監(jiān)測、

17、報告、處置流程,具體流程措施 1.細(xì)菌室檢測到耐藥菌在電子病歷和紙質(zhì)報告上分別標(biāo)注 2.醫(yī)生在長期醫(yī)囑下“接觸隔離”醫(yī)囑 3.醫(yī)護(hù)人員按照醫(yī)囑采取措施： a.在病歷夾上貼特殊隔離標(biāo)記。 b.按照特殊感染進(jìn)行床邊隔離（有條件進(jìn)單獨(dú)病 室），該患者的所有治療護(hù)理放在最后執(zhí)行或單獨(dú)進(jìn)行，主要用具單獨(dú)使用。 c.加強(qiáng)洗手和手消毒，處理病人傷口、導(dǎo)管、被血液、體液污染的物品時必須戴手套，必要時戴口罩、防護(hù)鏡、穿隔離衣，包括醫(yī)生、護(hù)士、護(hù)工、工勤人員、家屬。,耐藥菌,d.對使用過的器械、物品及可能被污染的物體表面做好消毒處理；患者解除隔離、轉(zhuǎn)床或出院后對環(huán)境、設(shè)備儀器等物體表面做終末消毒；必要時采樣。 e.重視會診及進(jìn)行床邊檢查項目時的交叉感染，以防科室間耐藥菌傳播。 f.檢出耐藥菌部位連續(xù)三次培養(yǎng)無耐藥菌出現(xiàn)或臨床癥狀消失時，解除耐藥菌隔離措施。 4.同一病區(qū)不同病人短時間內(nèi)出現(xiàn)3例相同耐藥菌時，在加強(qiáng)消毒隔離同時立即報院感辦。,預(yù)防和控制多重耐藥菌的傳播需要多管