1、他汀類藥物在TIA防治中的應(yīng)用,楊達(dá)宇,TIA的概念,歷史回顧：傳統(tǒng)“基于時(shí)間”的短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）概念起源于上世紀(jì)50-60年代，1958 年Fisher 認(rèn)為 TIA 可以持續(xù)幾小時(shí)，一般為5-10 min；1964 年 Acheson 和 Hutchinson 支持：使用1h的時(shí)間界限；Marshel建議使用24 h概念；1965 年美國(guó)第四屆腦血管病普林斯頓會(huì)議將 TIA定義為“突然出現(xiàn)的局灶性或全腦神經(jīng)功能障礙，持續(xù)時(shí)間不超過 24 h，且排除非血管源性原因”。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 (NIH)腦血管病分類于 1975年采用了此定義，并沿用至今。,TIA的概念,然而，隨著現(xiàn)代影像

2、學(xué)的進(jìn)展，基于“時(shí)間和臨床”的傳統(tǒng)定義受到了諸多質(zhì)疑。研究表明，大部分 TIA患者的癥狀持續(xù)時(shí)間不超過 1h，超過 1h的患者在 24 h 內(nèi)可以恢復(fù)的幾率很小，而且一些臨床癥狀完全恢復(fù)的患者的影像學(xué)檢查提示已經(jīng)存在梗死。美國(guó) TIA工作組在 2002 年提出了新的TIA 概念：“由于局部腦或視網(wǎng)膜缺血引起的短暫性神經(jīng)功能缺損發(fā)作，典型臨床癥狀持續(xù)不超過 1 h，且在影像學(xué)上無急性腦梗死的證據(jù)”。新概念把TIA 的時(shí)間界限縮短為 1h，同時(shí)也將 TIA 與卒中的界定由傳統(tǒng)的“時(shí)間和臨床癥狀”標(biāo)準(zhǔn)改進(jìn)為“組織學(xué)損傷”標(biāo)準(zhǔn)。,TIA的概念,TIA的發(fā)病機(jī)制,TIA 是由動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈狹窄、心臟

3、疾患、血液成分異常和血流動(dòng)力學(xué)變化等多因素致成的臨床綜合征。TIA 的發(fā)病機(jī)制主要有：（1）微栓子學(xué)說；（2）在顱內(nèi)動(dòng)脈有嚴(yán)重狹窄的情況下，血壓的波動(dòng)可使原來靠側(cè)支循環(huán)維持的腦區(qū)發(fā)生一過性缺血；（3）血液黏度增高等血液成分改變，如纖維蛋白原含量增高也與 TIA的發(fā)病有關(guān)；（4）無名動(dòng)脈或鎖骨下動(dòng)脈狹窄或閉塞所致的椎動(dòng)脈-鎖骨下動(dòng)脈盜血也可引發(fā)TIA。,TIA的流行病學(xué)調(diào)查,大量研究顯示，TIA 患者在近期有很高的卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)薈萃分析指出，TIA 患者發(fā)病后第 2 天、第 7 天、第30 天和第 90天內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為 3.5%、5.2%、8.0%和 9.2%，上述數(shù)據(jù)證實(shí) TIA

4、是急性缺血性腦血管病之一，是完全性缺血性卒中的危險(xiǎn)信號(hào)。,TIA的流行病學(xué)調(diào)查,2010 年我國(guó) TIA 流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成人標(biāo)化的 TIA 患病率為2.27%，知曉率僅為 3.08%，在整 TIA 人群中，有 5.02%的人接受了治療，僅4.07%接受了指南推薦的規(guī)范化治療。研究估算，全國(guó)有 2390 萬TIA 患者，意味著TIA 已成為中國(guó)沉重卒中負(fù)擔(dān)的重要推手。,TIA防治中他汀類藥物的應(yīng)用,膽固醇水平是導(dǎo)致缺血性腦卒中或 TIA 復(fù)發(fā)的重要因素。降低膽固醇水平可以減少缺血性腦卒中或 TIA的發(fā)生、復(fù)發(fā)和死亡。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A抑制藥又稱他汀類藥物，它能顯著降低LDL-

5、C水平。,TIA防治中他汀類藥物的應(yīng)用,TIA防治中他汀類藥物的應(yīng)用,長(zhǎng)期使用他汀類藥物治療總體上是安全的。有腦出血病史的非心源性TIA 患者應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益合理使用。他汀類藥物治療期間，如果監(jiān)測(cè)指標(biāo)持續(xù)異常并排除其他影響因素，或出現(xiàn)指標(biāo)異常相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)減藥或停藥觀察（參考：肝酶超過 3倍正常值上限，肌酶超過 5 倍正常值上限，應(yīng)停藥觀察）；老年人或合并嚴(yán)重臟器功能不全的患者，初始劑量不宜過大。,TIA防治中他汀類藥物的應(yīng)用,選擇能夠滿足治療需求的他汀 。新指南推薦確保動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA 患者獲益最大化，需要將 LDL-C 降低50%。根據(jù)美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）

6、公告官方數(shù)據(jù)（/drugs/drugsafety/ucm256581.htm），盡管他汀類藥物具有相同的作用機(jī)制，但其降脂強(qiáng)度不同。如表所示，僅有瑞舒伐他汀 2040mg 及阿托伐他汀 80mg 能夠使 LDL-C 降低50%（Am J Transplant2012,12:1975）。,TIA防治中他汀類藥物的應(yīng)用,TIA防治中他汀類藥物的應(yīng)用,2013 年的一項(xiàng)他汀安全耐受性薈萃分析入選 135 項(xiàng)研究、共 24 萬余例患者，網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果顯示，對(duì)于有臨床意義的肝酶升高，阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀存在明確的劑量-反應(yīng)關(guān)系，即轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險(xiǎn)隨藥物劑量增大

7、而升高，而瑞舒伐他汀無此明顯趨勢(shì)Circ Cardiovasc Qual Outcomes2013,6(4):390。,TIA防治中他汀類藥物的應(yīng)用,研究發(fā)現(xiàn)，他汀與肝細(xì)胞色素（CY）P4503A4 抑制劑合用可增加其不良反應(yīng)事件。2013 年10 月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）要求他汀類說明書補(bǔ)充修改不良反應(yīng)及藥物相互作用部分，特別強(qiáng)調(diào)了經(jīng) CYP4503A4 代謝藥物的相互作用。目前常用的他汀中辛伐他汀和阿托伐他汀等主要經(jīng) CYP4503A4 代謝的他汀與CYP4503A4 抑制劑合用將升高他汀的血藥濃度。瑞舒伐他汀 90%原形排泄，不以 CYP450 代謝途徑為主，因此可以避免

8、 CYP4503A4 介導(dǎo)的藥物相互作用。,TIA防治中他汀類藥物的應(yīng)用,此外，根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家發(fā)展與改革委員會(huì) 2012 年 12 月 31 日和2011 年 3 月 28 日制定的原研藥價(jià)格推算，瑞舒伐他汀 20mg 與阿托伐他汀80mg 的月治療費(fèi)用分別約為 537 元和 1308 元。如前所述（表），瑞舒伐他汀20mg 和阿托伐他汀 80mg 均能夠使 LDL-C 降低50%，而與阿托伐他汀80mg 相比，瑞舒伐他汀 20mg 方案明顯減少醫(yī)療費(fèi)用，因而，瑞舒伐他汀具有良好的效價(jià)比。綜上，瑞舒伐他汀可作為臨床實(shí)踐兼顧療效與安全性的他汀選擇。,參考文獻(xiàn),1.中國(guó)短暫性腦缺血發(fā)作早期診治指導(dǎo)規(guī)范 2016 2.中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二