1、Drug Distribution,Chapter 4,1,Teaching Objective,掌握 藥物的分布過程及影響因素; 表觀分布容積的意義; 熟悉 蛋白結(jié)合與藥效的關(guān)系; 了解 藥物從血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)分布的特點。,2,1 概述（Intruduction),Distribution:藥物進(jìn)入血漿后，在血液和組織之間的轉(zhuǎn)運過程。 意義： 1.影響藥效有效性 2.與藥物毒性有關(guān)安全性 3.指導(dǎo)制劑設(shè)計高效低毒,3,分布的描述 表觀分布容積 Vd(L或L/kg) 定義： Vd = A / C0,體內(nèi)總藥量,分布平衡時的血濃,例：一患者，體重70kg，口服0.5mg地高辛，平衡時測得血濃為

2、0.78 g/L，求Vd？,4,一、血液循環(huán)與血管透過性 （一）血流速度 : 快速組織：腦、肝、腎 中速組織：肌肉、皮膚 慢速組織：脂肪、結(jié)締組織 （二）血管通透性 不同臟器毛細(xì)血管壁的透過性不同： 肝：管壁有缺口，透過性高 腦、脊髓：內(nèi)壁結(jié)構(gòu)致密, Factors influencing drug distribution,5,binding to plasma protein,暫失活性,暫時貯存,難以跨膜轉(zhuǎn)運,不易排泄,有竟?fàn)幹脫Q作用,二、藥物與血漿蛋白結(jié)合能力,6,血漿蛋白： 、白蛋白：, 酸性藥物結(jié)合 、酸性糖蛋白:堿性或中性藥 、脂蛋白: 堿性藥或中性藥 其它結(jié)合物： 1、組織蛋白

3、2、體內(nèi)大分子物質(zhì)：DNA,7,影響藥物與血漿蛋白結(jié)合的因素,藥物因素 理化性質(zhì)、與蛋白親和力、劑量、藥物相互作用 生物因素 種屬差異、性別、病理和生理狀態(tài),8,三、藥物的理化性質(zhì),2、藥物理化性質(zhì)的影響： 脂溶性： 分子量：,1、藥物轉(zhuǎn)運方式： 被動轉(zhuǎn)運 膜孔轉(zhuǎn)運,9,四、藥物與組織的親和力,、與靶部位親和力高： 增強和延長藥效 、與非靶部位親和力高：貯庫作用。,五、藥物相互作用,競爭血漿蛋白,10,蛋白結(jié)合率測定方法：,藥物與蛋白結(jié)合可用Scatchard方程描述,每個蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物分子數(shù),結(jié)合為點數(shù),游離藥物濃度,結(jié)合常數(shù),11,實驗方法,1.平衡透析法 2.超濾法 3.凝膠過濾法 4

4、.高效親和色譜法(HPAC) 5.微透析法,12,血漿蛋白結(jié)合試驗的要求（化學(xué)藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則）,1）選擇一種方法進(jìn)行至少3個濃度（包括有效濃度）的血漿蛋白結(jié)合試驗，每個濃度至少重復(fù)試驗三次，以了解藥物的血漿蛋白結(jié)合率是否有濃度依賴性。 2）根據(jù)藥理毒理研究所采用的動物種屬，進(jìn)行動物與人血漿蛋白結(jié)合率比較試驗，預(yù)測動物與人在藥效和毒性反應(yīng)方面的相關(guān)性。 3）蛋白結(jié)合率高于90%以上的藥物，建議開展體外藥物競爭結(jié)合試驗，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結(jié)合率藥物，考察對所研究藥物蛋白結(jié)合率的影響。,13,利用藥物結(jié)合的平衡原理 測定藥物游離濃度最常用的方法。 優(yōu)點,：簡單、

5、經(jīng)濟、受實驗因素干擾小等 缺點: 1) 透析平衡時間較長； 2) 血漿和緩沖液的pH值以及離子強度必須嚴(yán)格控制； 3) 受稀釋作用、體積遷移效應(yīng)的影響； 4) 非特異性的透析設(shè)備表面的藥物吸附效應(yīng)。 國外采用96 孔平衡透析裝置進(jìn)行血漿蛋白結(jié)合率的測定,平衡透析法,14,舉例：漢黃芩素在人、大鼠血漿中蛋白結(jié)合率,實驗方法（平衡透析法） 透析袋外藥物起始濃度分別為0.1、1.0和5g/ml （pH 7.40的0.02mol/L 磷酸鹽緩沖液，內(nèi)含0.15mol/L氯化鈉），每個濃度重復(fù)3次。 袋內(nèi)為0.5ml空白血漿。置4冰箱中放置72小時后，測定袋內(nèi)外藥物濃度。 另取3份，袋外起始濃度為1.0

6、g/ml，袋內(nèi)用0.5ml緩沖液代替血漿，作為空白對照，以考察藥物與半透膜有無結(jié)合。,15,舉例：漢黃芩素在人、大鼠血漿中蛋白結(jié)合率,2 計算 血漿蛋白結(jié)合率計算公式:,16,3 .結(jié)果,17,18,3 淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運,流速：1.0-1.6ml/（kgh） 流入血管量：每天1-2L 從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運速度 肝 腸 頸部 皮膚 肌肉 5000的大分子，主要選擇淋巴轉(zhuǎn)運 淋巴循環(huán)可避免首過效應(yīng),19,4 腦內(nèi)分布,1、分布屏障：血腦屏障 2、藥物轉(zhuǎn)運方式：被動轉(zhuǎn)運 服從pH分配假說 3、鼻腔給藥可繞過屏障,20,A 型題,1.藥物和血漿蛋白結(jié)合的特點有 A.結(jié)合型與游離型存在動態(tài)平衡 B.無競爭 C.結(jié)合率取決于血液PH D.無飽和性 E.結(jié)合型可自由擴散 2