1、，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的B細(xì)胞靶向治療，1，學(xué)習(xí)交換PPT，B細(xì)胞和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病理生理學(xué)，B細(xì)胞和CD20抗原利妥昔單抗，內(nèi)容，2，學(xué)習(xí)交換PPT，B細(xì)胞和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病理生理學(xué)，3，學(xué)習(xí)交換PPT，B細(xì)胞-類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病理生理學(xué)的重要作用，過(guò)去22年。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎一直被認(rèn)為是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。最近，B細(xì)胞在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理生理學(xué)中發(fā)揮了重要作用，這導(dǎo)致了類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療概念的突破(Drner Lund等人，2005；ONeill等人，2005年；Roosnek Silverman Silverman Sutton等，2000)，7，Learning to exchange P

2、PT，B細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的三大發(fā)病機(jī)制(3)，B細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子，白細(xì)胞介素-6 (IL-6)，淋巴毒素，從而導(dǎo)致炎癥和關(guān)節(jié)破壞。萊姆病毒素促進(jìn)滑膜中新的淋巴結(jié)構(gòu)的形成，并產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)(Lund等人，2005)，8，學(xué)習(xí)傳遞PPT、B細(xì)胞和CD20抗原，9，學(xué)習(xí)傳遞PPT、B細(xì)胞發(fā)育，(Roitt等人，2002；西爾弗曼出售西爾弗曼出售西爾弗曼肖等人，2003年；Silverman Reff等人，1994)，補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，蛋白水解酸的釋放，細(xì)胞融化，16，學(xué)習(xí)交換PPT和利妥昔單抗機(jī)制(2)抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)，(Cartron等人，2

3、004；Clynes等人，2000年)，利妥昔單抗介導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、效應(yīng)細(xì)胞釋放的穿孔素、細(xì)胞融化、17，學(xué)習(xí)溝通PPT、利妥昔單抗(rituximab)機(jī)制(3)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，(Cartron等人，2004年；Demidem等人，1995年；Shan等人，1998)，利妥昔單抗誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制仍有待闡明，18。學(xué)習(xí)交流PPT、DANCER研究、利妥昔單抗(利妥昔單抗)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的劑量探索研究(WA17043/U2644g)在IIB期接受DMARDs的活動(dòng)性RA患者，19。學(xué)會(huì)交換結(jié)核菌素，所有病人都接受MTX。甲潑尼龍100 mg靜脈注射第1天和第15天

4、口服潑尼松60 mg/天，第27天和第814天口服潑尼松30 mg/天，所有組中的所有患者均以2周、24周的間隔給藥，基線(xiàn)，DANCER研究3360設(shè)計(jì)，(Emery等人，2006)，安慰劑，利妥昔單抗1000 mg x 2 (n=192)，利妥昔單抗500 mg x 2 (n=124)，不含糖皮質(zhì)激素主要終點(diǎn)是：在第24周達(dá)到ACR20的患者比例(%)在船上(n=465)。20.學(xué)習(xí)交換PPT，DANCER研究了3360個(gè)病人。主要進(jìn)入條件是：和15種DMARDs(包括生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、篩選除MTX外治療失敗的RA患者、基線(xiàn)時(shí)射頻陽(yáng)性患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(SJC)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(tjc)增加28 mm

5、/h或c反應(yīng)蛋白(ACR20)增加1.5 mg/dL的百分比(emery等人，2006)學(xué)會(huì)交流PPT，DANCER研究： ACR反應(yīng)在第一療程結(jié)束后24周，患者(%) ITT人群(n=367)，(Emery等人，2006)，22，學(xué)會(huì)交流PPT，DANCER研究： 24周時(shí)的劑量-效應(yīng)關(guān)系，(Emery Roche，數(shù)據(jù)存檔)，ACR 70，acrn，良好的eular反應(yīng)，das緩解，das低疾病，患者/變化(%)，23，學(xué)會(huì)交流PPT，DANCER研究：糖皮質(zhì)激素對(duì)長(zhǎng)期療效無(wú)明顯影響，獲得ACR20的可能性取決于利妥昔單抗治療(p0.001)。 羅氏，文件中的數(shù)據(jù))，df=自由度，24，學(xué)

6、習(xí)和交流PPT，DANCER研究：24周內(nèi)生理功能的持續(xù)改善，weeks，(Emery等人，2006；羅氏，存檔數(shù)據(jù))，-0.5，-0.3，-0.1，Haq-di的平均變化，最小臨床重要差異(mcid)，射頻陽(yáng)性患者，ITT人群(n=367)間隔兩周)與MTX聯(lián)合治療與MTX單獨(dú)治療相比，可明顯改善類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征，且優(yōu)勢(shì)指數(shù)存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。利妥昔單抗1000毫克靜脈注射兩次被推薦為最佳治療劑量，利妥昔單抗500毫克靜脈注射兩次也有效(Emery等人，2006年；弗萊施曼等人，2005年)，26，研究和交換PPT，REFLUST研究，利妥昔單抗(利妥昔單抗)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎長(zhǎng)期療

7、效研究，(WA17042/IDEC 102-20)在第三階段未接受腫瘤壞死因子抑制劑治療的活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，27，研究和交換PPT，篩選/腫瘤壞死因子And/ordmard，隨機(jī)化，治療期，組B :利妥昔單抗MTX，A 長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，24周后，SJC和TJC減少20%的患者可繼續(xù)接受下一個(gè)療程的利妥昔單抗治療，wk56 In press)，28，學(xué)習(xí)交流PPT，REFLUST研究：主要納入標(biāo)準(zhǔn)，SJC和TJC對(duì)RA患者的腫瘤壞死因子抑制劑治療(IR)反應(yīng)不佳為8(基于6668個(gè)關(guān)節(jié))，且反應(yīng)物在急性期增加c反應(yīng)蛋白(CRP)1.5mg/dl。 或放射學(xué)證據(jù)表明至少有一個(gè)關(guān)節(jié)因紅細(xì)胞沉降率(

8、ESR)為28 mm/h的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎而明顯受損，(Cohen等人，出版中)，29，學(xué)會(huì)交換PPT，與基線(xiàn)相比的平均變化，p=0.0043，p=0.0007，p=0.0106，(Keystone等人，2006)，56周時(shí)放射學(xué)進(jìn)展明顯受到抑制*，*患者接受了初始治療和至少1次隨訪(fǎng)(數(shù)據(jù)的線(xiàn)性外推法)，30，學(xué)會(huì)交換PPT， DAS 28在24周內(nèi)持續(xù)改善，周，DAS28的平均變化，*， Roche，數(shù)據(jù)存檔)，33，學(xué)會(huì)溝通PPT，24周時(shí)ACR20反應(yīng)對(duì)未能或不能耐受腫瘤壞死因子抑制劑治療的患者也有效，患者(%)，n=180，n=273，n=42，n=56，34，學(xué)會(huì)溝通PPT，第一療程后

9、療效持續(xù)48周。2006年)，患者(%)，完成第48周安慰劑MTX (n=24) (11%)利妥昔單抗MTX (n=114) (37%)，觀察數(shù)據(jù)，35，學(xué)習(xí)交流PPT，REFLUST研究：安全急性輸注反應(yīng)是最常見(jiàn)的癥狀* ,(科恩等人，出版中)，* *第一次輸注期間或之后任何組中的2%事件，36，研究和交換PPT，REFLUST研究：安全血清Ig水平在24周內(nèi)保持在正常水平，(羅氏，文件中的數(shù)據(jù))，標(biāo)準(zhǔn)差=標(biāo)準(zhǔn)學(xué)習(xí)和交流PPT，REFLUST研究：得出結(jié)論，治療后療效可維持至48周，大多數(shù)患者在治療24周后仍處于緩解狀態(tài)。 對(duì)于對(duì)腫瘤壞死因子抑制劑反應(yīng)差或不耐受的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，影像學(xué)證

10、明利妥昔單抗治療可顯著抑制類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)軟骨的破壞。長(zhǎng)期患病、治療不佳或?qū)δ[瘤壞死因子抑制劑不耐受的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，利妥昔單抗治療后24周的ACR反應(yīng)和DAS28評(píng)分均有明顯改善，反映了類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀和體征的改善，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義。利妥昔單抗治療是安全和良好的，并且激素治療前可以減少輸注反應(yīng)的發(fā)生。(Cohen等人，出版中)，38，學(xué)習(xí)交流PPT，結(jié)論，39，學(xué)習(xí)交流PPT，療效總結(jié)：利妥昔單抗(rituximab)具有明顯而持久的療效。第一個(gè)也是唯一一個(gè)b細(xì)胞靶向治療利妥昔單抗1000 mg靜脈注射兩次(間隔2次)被推薦為最佳治療劑量。ra的癥狀和體征可在一個(gè)療程后得到控制，療效可達(dá)48周。利妥昔單抗500 mg靜脈注射兩次(間隔2周)對(duì)抗腫瘤壞死因子治療失敗或療效不佳的患者也有效。用利妥昔單抗治療一年后，影像學(xué)檢查證實(shí)受影響的關(guān)節(jié)沒(méi)有進(jìn)一步進(jìn)展。40.學(xué)會(huì)交換