1、透析相關性淀粉樣變,歐妍,背景,血液透析是各種終末期腎病患者維持生命的重要治療方法。近年來，隨著血液透析技術的改善，維持性血液透析患者長期存活率越來越高。與此同時，與血液透析相關的各種并發(fā)癥逐漸呈現(xiàn)，其中，骨關節(jié)病變是其主要并發(fā)癥之一。 研究發(fā)現(xiàn)，在骨關節(jié)病變中，除了腎性骨病外，還存在其他一系列骨關節(jié)病表現(xiàn)。目前認為，骨關節(jié)周圍的淀粉樣沉積是其主要發(fā)病原因，因此也將這類病變稱之為透析相關性淀粉樣變骨關節(jié)?。―RAO）。,1975 年Warren 報告長期透析患者出現(xiàn)腕管綜合征，腕管組織中有淀粉樣蛋白沉積。 1985 年Gejyo 等證實這淀粉樣沉積物中的主要成分是2-微球蛋白(2-microg

2、lobulin，2-M)，故稱2-微球蛋白淀粉樣變。,概念,透析相關性淀粉樣變（dialysis related amyloidosis,DRA) 長期透析患者的常見而嚴重的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為關節(jié)和關節(jié)周圍組織的淀粉樣沉積， 導致骨和關節(jié)的致殘性病變。 臨床表現(xiàn) 腕管綜合征(carpal tunnel syndrome) 骨關節(jié)病 破壞性關節(jié)病 囊性骨損害與病理性骨折 全身性淀粉樣變,國外報道，血液透析患者透析在2-4年、4-7年、7-13年、13年以上，淀粉樣變的發(fā)生率分別是33%、50%、90%和100%。對于腹透患者的研究中，淀粉樣變在透析過程小于2年，2-4年、4-7年，發(fā)生率分別是2

3、0%、30%、50%。,流行病學,2-微球蛋白淀粉樣變性透析前或透析后均可發(fā)生，腕管綜合征和淀粉樣關節(jié)病的發(fā)生率與透析時間長短有關。 在透析的頭5 年，這些并發(fā)癥的發(fā)生率低于5%，10 年后高達65%。15 年后可達75%100%，發(fā)病頻率隨年齡增長而增加。男女患病大致相似。,一、透析相關性淀粉樣變的發(fā)病機制 二、透析相關性淀粉樣變的臨床表現(xiàn) 三、與2微球蛋白淀粉樣變相關的危險因素 四、透析相關淀粉樣變的診斷和鑒別診斷 五、透析相關性淀粉樣變的治療與預防,內(nèi)容提要,2-M潴留 2-M的分子量為11800，能被腎小球濾過，在腎小管內(nèi)被代謝掉。 長期血透病人因腎小球和腎小管功能喪失，而一般血透只能

4、清除分子量在500 以下的物質(zhì)，所以病人血清2-M的含量上升，約為正常人的60 倍。其慢性聚集是造成透析性骨關節(jié)病的主要原因。,一、透析相關性淀粉樣變的發(fā)病機制,Dialysis patients, 2-MG積蓄引起的DRA骨關節(jié)障礙,2-M結(jié)構(gòu)改變及生物作用 蛋白質(zhì)的氨基端，經(jīng)非酶性糖基化反應，被晚期糖基化的終末產(chǎn)物(Advanced glycosylation end product，AGE)修飾形成AGE-2m，這種酸性2-M具有很強的相互交聯(lián)作用和趨化能力，最終形成淀粉樣變2-M（A2m）。 AGE-2m在局部沉積，其抗原決定族可被巨噬細胞表面的特異性受體所識別，并對單核細胞具有趨化能

5、力，能夠刺激巨噬細胞釋放炎癥因子，這些細胞因子可增強滑膜細胞合成膠原的能力。 AGE修飾的2-M激活破骨細胞或使其微環(huán)境發(fā)生改變，刺激破骨細胞介導的骨質(zhì)吸收和純鈣流失，由此導致骨質(zhì)的逐漸喪失和骨囊腫的形成。,透析膜的生物不相容性 生物不相容性可導致激活補體旁路途徑，產(chǎn)生C5a、C3a 和C5b，從而使巨噬細胞活化，產(chǎn)生并釋放炎性細胞因子和活性氧等物質(zhì)。IL-1、IL-6、TNF使骨轉(zhuǎn)換率增加，促使基質(zhì)蛋白破壞引起骨囊性變。 生物不相容性使機體免疫功能低下，反復出現(xiàn)炎癥反應，在原位形成AGE-2m，巨噬細胞攝取淀粉樣物前體2-M和AGE-2m，基質(zhì)蛋白同時被破壞造成淀粉樣變。,二、透析相關性淀粉

6、樣變的臨床表現(xiàn),透析相關淀粉樣變分為三期： 期初發(fā)的輕癥期以腕管綜合征、四肢多發(fā)性關節(jié)炎為主體（透析開始010年）； 期中等病期為腕管綜合征的復發(fā)，出現(xiàn)明顯的骨囊腫（透析518年）； 期重癥期不僅在手關節(jié)出現(xiàn)骨囊腫，上腕骨骨頭、股骨頭也出現(xiàn)骨囊腫，發(fā)生病理性骨折，由于破壞性脊椎關節(jié)病而發(fā)生四肢麻痹，關節(jié)攣縮，消化道也發(fā)生淀粉樣沉積(透析開始18年以上)。,1、腕管綜合征（carpal tunnel syndrome,CTS) 腕管是腕掌部的一個骨-纖維管，腕管在手腕掌橈側(cè)，由腕骨和腕橫韌帶構(gòu)成。 拇長屈肌和4根屈指淺肌腱、4根屈指深肌腱及正中神經(jīng)通過此管進入手部。由于腕管內(nèi)容積減少或壓力增高，

7、使正中神經(jīng)在管內(nèi)受壓，以橈側(cè)個手指麻木、疼痛，夜間或清晨較明顯，疼痛有時放射到肘；有時拇指外展、對掌無力，動作不靈活為主要表現(xiàn)而形成的綜合征。,多為透析相關性淀粉樣變的早期臨床表現(xiàn)，主要由2-微球蛋白淀粉樣物沉著于腕管內(nèi)的腱鞘、滑膜、屈肌腱或屈肌韌帶（圖18-4-1），造成腕管腔相對狹小，腕管內(nèi)壓上升，正中神經(jīng)受壓所致。 臨床表現(xiàn)有手痛、麻木、感覺遲鈍、魚際肌萎縮和功能障礙。叩擊腕部正中神經(jīng)不僅可引起局部疼痛，而且可引起遠離叩擊部位的正中神經(jīng)分布區(qū)域的疼痛和感覺遲鈍 (Tinel 征陽性)。讓患者手腕屈曲，兩手相對，則可引起食指、中指和環(huán)指橈側(cè)感覺喪失(Phalens 征陽性)。如病變持續(xù)壓迫

8、將會發(fā)展為掌部關節(jié)病變、運動障礙、魚際肌萎縮，最后手功能喪失(圖 18-4-2)。,2、淀粉樣骨關節(jié)病 在長期血液透析的患者中常出現(xiàn)骨關節(jié)病，以慢性關節(jié)疼痛為突出的臨床首發(fā)癥狀，約占25%-50%。主要累及肩關節(jié)，多為雙側(cè)性，夜間和透析中加重。 DRA患者80%有肩關節(jié)疼痛和僵硬。在單純淀粉樣物質(zhì)沉積而無炎癥時，往往疼痛、腫脹不明顯。由于淀粉樣物質(zhì)沉積于旋肌腱鞘和滑膜，可致關節(jié)活動度減低。,慢性關節(jié)腫脹是DRA的另一類重要征象。2-M 淀粉樣沉積所致的滑膜囊腫脹，常在骨囊性病變之前發(fā)生，可累及肩、腰、腕、肘、踝及指關節(jié)。 滑膜活檢顯示剛果紅陽性的2-MG淀粉樣沉機物。最常見于肩關節(jié)，可導致三角

9、肌下脂肪墊側(cè)向性移位及肩峰下間隙增寬。 超聲檢查有助于發(fā)現(xiàn)關節(jié)周圍軟組織和滑膜囊增厚。放射線檢查示受累關節(jié)的關節(jié)面侵蝕，關節(jié)腔狹窄。但放射學改變與臨床癥狀相關性不平行。,3、破壞性脊柱關節(jié)病 破壞性脊柱關節(jié)病變主要累及頸椎水平，是DRA時的一種致殘性并發(fā)癥，比較少見，通常發(fā)生于透析超過10年以上的患者，其發(fā)生率占14.0%，病變特點常為多發(fā)性發(fā)展迅速的椎間隙變窄，伴有鄰近椎板受侵蝕致骨質(zhì)破壞，但無骨贅生物形成(圖18-4-3，18-4-4)。,骨質(zhì)破壞呈多發(fā)、對稱分布，X線平片不易早期發(fā)現(xiàn)，CT 和MRI有助于發(fā)現(xiàn)X線平片不易顯示的病變。 如病變累及棘突關節(jié)，少數(shù)棘突后弓受累者可導致脊椎移位、

10、脊髓脊神經(jīng)根病甚至脊髓壓迫等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。放射影像學改變出現(xiàn)的較早，但臨床常常無明顯癥狀或僅有輕微的疼痛、僵硬感，偶可引起嚴重的神經(jīng)并發(fā)癥。 其他周圍大關節(jié)的破壞性關節(jié)病變也往往呈多發(fā)性，以關節(jié)間隙變窄為特征，伴或不伴關節(jié)附近的軟骨下骨囊性損害。由于病變可呈快速進行性加重(幾個月內(nèi))，早期診斷至關重要。,4、囊性骨損害與病理性骨折 軟骨下骨囊腫的發(fā)生是臨床DRA最常見的表現(xiàn)。骨囊腫常發(fā)生在舟狀骨.月狀骨、肱骨頭、股骨頭、髖臼上方。囊腫數(shù)量和大小隨透析程的延長而增加。囊性骨損害為多發(fā)性軟骨下溶骨性改變，或關節(jié)侵蝕改變，通常發(fā)生在透析5-16年。透析超過10年者50%60%的X線檢查可見這種典型

11、的骨病變。,淀粉樣骨損害的特征為多發(fā)性的、對稱性軟骨下溶骨性改變。絕大多數(shù)發(fā)生于滑膜關節(jié)附近，并常累及鄰近關節(jié)囊和韌帶，腕和肩關節(jié)是最常見的受累部位(圖18-4-5,18-4-6,18-4-7)。,5、全身性2微球蛋白淀粉樣變 透析相關淀粉樣物質(zhì)不僅沉積在骨關節(jié)組織，還可沉積在全身內(nèi)臟組織，如心臟、胃腸道、肺以及內(nèi)臟器官的中等血管等。透析相關淀粉樣物質(zhì)在內(nèi)臟沉積并不少見，發(fā)生率超過30%，但程度通常較輕，臨床表現(xiàn)不明顯。也有極少數(shù)病例可引起心衰伴肺動脈高壓、腸梗阻、胃腸道出血、穿孔、梗死、慢性腹瀉等嚴重并發(fā)癥。,一項尸檢研究顯示，在透析超過10年的患者，左房心內(nèi)膜、心肌、心房壁小血管以及左室小

12、血管壁中可見2-M 的沉積；透析超過15年的患者2-M沉積的廣泛性、嚴重程度更為明顯，且二尖瓣附近的鈣化區(qū)均有2-M淀粉樣物質(zhì)沉積，提示2-M與鈣化有高度親和力。 另一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，因胃腸道事件住院的患者經(jīng)尸檢或病理活檢證實，1/3 的患者都存在淀粉樣物質(zhì)在胃腸道沉積。,三、與2微球蛋白淀粉樣變相關的危險因素,1、年齡開始透析的年齡越大，DRA發(fā)病率越高。 2、透析程透析程越長，DRA發(fā)病率隨之增加。 3、血液凈化模式有作者比較了不同血液凈化模式的影響，發(fā)現(xiàn)使用高通量血液透析可將DRA的進展風險降至0.424，而非在線血液透析濾過可降至0.104 ，在線血液透析濾過可降至0.007。 4、

13、膜生物相容性同為低通量透析膜，合成膜比補體容易激活的膜(銅仿膜、纖維素膜等)DRA發(fā)生率為低。,5、透析液的組成和純度使用超純透析液被認為是減少淀粉樣變的重要因素。,6、其他單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)GG基因型和載脂蛋白E的等位基因也被認為是發(fā)生腕管綜合征（CTS）的危險因素。,何謂超純透析液？,四、透析相關性淀粉樣變的診斷和鑒別診斷,(一)臨床表現(xiàn) 患者表現(xiàn)不同程度的大小關節(jié)骨骼疼痛，四肢肌肉酸痛，乏力和皮膚瘙癢等表現(xiàn)，交替或間歇出現(xiàn)踝、肩、肘、膝、腕關節(jié)疼痛，也可伴急性關節(jié)紅腫痛伴功能障礙，四肢小關節(jié)出現(xiàn)1-3處彈響指(趾)，部分患者同時伴有關節(jié)、骨骼痛或骨折。,(二)組織學檢查

14、組織活檢是診斷2-M淀粉樣變的金指標。特征為受累組織呈高錳酸鉀-剛果紅染色和抗2-M抗體染色陽性。晚期患者淀粉樣沉積組織周圍可見單核、巨噬細胞浸潤。電鏡下可見排列彎曲不規(guī)則，直徑為8-10nm 淀粉樣細纖維。骨活檢示囊性病變中含2-M 樣物質(zhì)。然而，由于早期無癥狀或癥狀不典型，組織病理學檢查難以作為早期篩查手段。,（三）骨骼X線檢查 鑒于組織學診斷有時難以達到，血清2-M水平升高也不具有診斷意義(雖然透析患者血2-M顯著高于正常人群，但有無淀粉樣變的患者血2-M水平無明顯差異)，因此影像學結(jié)合病史有助于DRA的診斷。尤其在出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，如病理性骨折或脊髓壓迫癥之前，精確的影像學診斷至關重要。

15、,DRA的骨骼X線檢查常表現(xiàn)為軟骨下囊性骨損害和侵蝕性改變，破壞性關節(jié)病變和脊柱關節(jié)病變以及關節(jié)周圍軟組織腫脹，可出現(xiàn)自發(fā)性骨折。非特異性滑膜囊腫脹往往是2-M淀粉樣病變最早的放射學改變，最常見于肩關節(jié)，可導致三角肌下脂肪墊側(cè)向移位及肩峰下間隙增寬。 軟骨下囊性骨損害或關節(jié)的侵蝕性改變是DRA最主要的放射學表現(xiàn)。,骨損害常為多發(fā)性，并大致呈對稱性分布。DRA囊性骨損害的X線診斷標準為： 囊性病變大于10mm(肩、髖)或大于5mm(腕)； 必須位于滑膜覆蓋的區(qū)域(如股骨頸)或負重髓臼之外的部位； 鄰近骨損害的關節(jié)間隙正常； 如囊性骨損害發(fā)生于滑膜覆蓋面之內(nèi)和負重部位之內(nèi)，且骨囊腫的直徑每年遞增大

16、于30%，亦應考慮；,囊性骨損害至少應累及2個關節(jié)；如2個受累關節(jié)均為腕關節(jié)，其中一側(cè)腕關節(jié)至少應有2個囊性骨損害。透析超過10年者50%60%的X線檢查可見這種典型的骨病變。骨病變通常發(fā)展緩慢。系列X線片顯示受累關節(jié)的數(shù)目及囊性病變的大小和數(shù)目隨時間增加而增多。但破壞性脊柱關節(jié)病可呈快速進行性加重(數(shù)月內(nèi))。,(四)超聲學檢查 超聲檢查是診斷DRA的極好方法。DRA時高分辨超聲探查可見肩、頸等部位關節(jié)周圍軟組織腫脹，滑膜囊增厚和韌帶增厚。肩關節(jié)袖套厚度大于8mm 和(或)關節(jié)囊中見到強回聲，可診斷DRA。 國外研究顯示，經(jīng)與組織活檢對照證實，用超聲診斷DRA的敏感性為72%-79%，特異性為

17、79%-100%。國內(nèi)楊氏等的研究顯示，采用超聲的方法診斷DRA，敏感性為77.8%，特異性為100% 。超聲學檢查可檢出早期無癥狀的DRA。腕部淀粉樣變的超聲學表現(xiàn)主要為屈肌和/或伸肌腱的肥厚，以及滑膜的淀粉樣物質(zhì)沉積。,(五)CT掃描和磁共振(MRI)檢查 CT掃描和MRI為判斷2-M淀粉樣變的程度提供了比較可靠的定量方法，可顯示骨皮質(zhì)的破壞，有助于區(qū)別淀粉樣囊性病變和其他原因造成的骨腔隙改變；有助于發(fā)現(xiàn)X線不易顯示的病變，如枕部環(huán)樞關節(jié)與頸結(jié)合部位的骨破壞、肱骨及股骨內(nèi)囊性變。CT可清晰顯示椎體后弓的透亮區(qū)，為早期診斷破壞性脊柱關節(jié)病變提供幫助。 MRI可顯示淀粉樣物質(zhì)在骨突關節(jié)的滑膜和

18、黃韌帶沉積以及在椎間盤的沉積，顯示DRA時骨、關節(jié)及軟組織的受累程度，而常規(guī)X線檢查常常低估病變的程度。,(六)同位素技術 放射性同位素定位于淀粉樣沉積所在的部位。這類非侵入性放射性核素技術有助于早期發(fā)現(xiàn)淀粉樣沉積，并能有效觀察淀粉樣變的發(fā)展情況，但無法對淀粉樣變作出精確的定量分析。 用123I標記的P成分具有較高的診斷特異性，但123I標記的P成分無法顯示在臀部和肩部受累位置的淀粉樣物質(zhì)蓄積，而著重標記鮮有2-M沉積的脾臟。 131I標記的2-M可很好顯示2-M在體內(nèi)的分布，敏感性和特異性均高于臨床和放射檢查。,(七)鑒別診斷 1、敗血癥性關節(jié)病 發(fā)生在透析患者的頻率大于普通人，常為多關節(jié)受

19、累。多由不常見的微生物引起，特別是用去鐵胺治療的患者。 經(jīng)常需抽吸關節(jié)積液，進行白細胞計數(shù)和細菌學檢查。淀粉樣變的滑膜積液中細胞計數(shù)低。白細胞計數(shù)高則提示為磷灰石誘導的關節(jié)炎或化膿性關節(jié)炎。 感染性椎間盤炎也需要與發(fā)生在透析患者的破壞性脊柱關節(jié)病相鑒別。感染性椎間盤炎MRI上呈現(xiàn)T1信號強度減低，而T2信號增強，在大多數(shù)情況下，T2信號減低可除外感染。,2、腎性骨病 腎性骨病是常見關節(jié)痛的原因之一，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進引起的,通常伴有嚴重纖維性骨炎，累及管狀骨的骨干或干骺端，如頜骨、肋骨、骼骨翼，而淀粉樣變囊性骨損害主要見于滑膜關節(jié)附近。,五、透析相關性淀粉樣變的治療與預防,預后 與病程長短

20、及并發(fā)癥的情況密切相關。 預防 增加2-M的清除 采用高通量透析膜(聚礬膜F60，F(xiàn)80，AN69)血液濾過(hemofilrtation)和血液透析濾過(hemodia filtration)技術，以及腹膜透析，能減少和延緩2-M淀粉樣病的發(fā)展。 避免2-M的釋放 采用生物相容性好的膜，保證透析液的純度，去除透析液中的內(nèi)毒素。,應用高通量透析，清除2-M，避免2-M在體內(nèi)潴留。使用合格的反滲水及透析液，減少透析過程誘導2-M產(chǎn)生增加。 研究資料表示，高通量透析較低通量透析顯著增加中分子物質(zhì)及2-M的清除，延遲透析相關性淀粉樣變發(fā)生。從這一意義考慮，應選擇高濾過性能膜的血液透析(HD)、血液濾

21、過透析（HDF）和血液濾過（HF）。高濾過性能膜多使用聚丙烯睛（PAN）膜、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）膜、聚砜（PS）膜等。,采用“組合型人工腎”（HD+HP）的治療模式,+,所謂“組合型人工腎”，即在保證常規(guī)透析次數(shù)不變的基礎上，定期在某次透析時將灌流器和透析器串聯(lián)進行聯(lián)合治療。,研究表明，組合型人工腎可以清除終末期腎病患者體內(nèi)的各種代謝產(chǎn)物，同時調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡，提高患者的生存質(zhì)量。,HP對中分子毒素及蛋白結(jié)合類毒素 有良好的清除作用,HP不能清除水分，也不能調(diào)節(jié)電 解質(zhì)、酸堿平衡,HD或HDF清除水溶性、部分蛋白結(jié) 合類的物質(zhì)，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)紊亂,血液透析（HD或HDF）聯(lián)合HP治療：改善中分子、蛋白結(jié)合類毒素引起的相關癥狀。,優(yōu)勢互補,HP對2-M的影響,脂溶性中大分子尿毒癥毒素清除明顯,常規(guī)治療方案,維持治療方案,組合型人工腎的規(guī)范