1、中國彌漫大B細胞淋巴瘤診治指南2013版,DLBCL的定義,彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)為侵襲性大B淋巴細胞腫瘤，呈彌漫性生長。腫瘤細胞核與正常組織細胞核相近或大，細胞體積大于正常淋巴細胞的兩倍。,未分類的:6% 毛細胞白血病: 0% 脾邊緣區(qū)淋巴瘤: 1% 淋巴漿細胞性淋巴瘤: 1% 伯基特淋巴瘤: 2% 淋巴結邊緣區(qū)淋巴瘤: 1% 原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤: 3%,常見的 B-非霍奇金淋巴瘤,LPIS,李小秋教授,DLBCL的臨床特征,發(fā)生于任何年齡，高峰為50-70歲，男稍多于女 淋巴結腫大。40% 病變于結外，包括胃腸、 皮膚、CN系統(tǒng)、軟組織和各臟器 多為臨床III-IV期 預后

2、與年齡、分期、風險分組、LDH等有關 分子學或免疫組化亞型與預后相關：GCB型 預后好于 非GCB。,DLBCL臨床異質性-不同結外部位的預后,DLBCL 診斷,典型的免疫表型： 泛B細胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3- 生發(fā)中心型：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1- 非生發(fā)中心型：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-,診斷有賴于病理檢查,初次診斷推薦切除或部分切除活檢 針刺活檢僅限于無法進行切除活檢時 需聯(lián)合免疫組化、流式、PCR技術等 免疫組化病理分型對臨床預后的指導意義仍有爭議,DLBCL的分期,Lister TA et a

3、l. J of Clin Onc 1989;7(11): 1630-6,DLBCL的體能狀態(tài)評分,DLBCL的預后判斷,國際預后指數(IPI),年齡調整的國際預后指數(aaIPI),年齡： 60歲 體能狀態(tài)評分： 2-4 LDH： 正常值 結外受累部位： 1個 疾病分期： III或IV期,適用于年齡60歲的患者,體能狀態(tài)評分： 2-4 結外受累部位： 1個 疾病分期： III或IV期,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993; 29:98794,DLBCL的分層標

4、準,年輕 (60),老年 (60歲),DLBCL的治療前評估,病史 體格檢查：一般狀況、行為狀態(tài)評分、全身淺表淋巴結、韋氏環(huán)、心肺、肝脾、腹部腫塊、全身皮膚 體能狀態(tài) 實驗室檢查：三大常規(guī)、肝腎功能、ECG、LDH、2-微球蛋白 都應骨髓活檢及穿刺，以明確是否存在骨髓受侵。 1.6cm 乙肝相關檢查、DNA拷貝，HIV。丙肝檢查只需高?；颊咧袡z測 影像學檢查 所有患者做頸、胸部、腹部、盆腔CT。 推薦做PET-CT替代CT。 原發(fā)于鼻腔和韋氏環(huán)時做頭頸部CT 胃腸道受侵時做胃腸鏡 中樞神經受侵時做腰穿以及顱腦MRI,DLBCL的治療歷程,Fisher RI, et al. N Engl J M

5、ed 1993; 328:10026,美羅華問世前，DLBCL的標準方案為6-8周期CHOP，約1/3的患者可獲得5年生存。隨后出現的更強烈的化療方案卻未能進一步提高患者的生存率，而毒性顯著增加。,2000年以后，隨著美羅華的引入，R-CHOP極大提高了DLBCL的生存率，成為了DLBCL的治療金標準。,DLBCL患者的一線治療推薦,老年DLBCL患者的一線治療推薦： 8R+6CHOP14/CHOP21,年輕DLBCL患者的一線治療推薦： 預后良好的年輕患者 6-8R+4-6CHOP (aaIPI=0, 無大包塊) 預后欠佳的年輕患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14 (aaIPI

6、=1和/或有大包塊) 年輕高?；颊?8R+6-8CHOPE (aaIPI2),支持的臨床研究數據,8R+CHOP21 GELA LNH98-5研究 8R+CHOP14RICOVER-60研究 8R+CHOP14 vs. 8R+CHOP21NCRI UK研究,N=399 初治DLBCL 60-80歲 II、III、IV期 PS 0-2,8 x R-CHOP-21,8 x CHOP-21,隨 機 分 組,CHOP: 環(huán)磷酰胺： 750 mg/m 多柔比星： 50 mg/m 長春新堿：1.4 mg/m 強的松：40 mg/m/day x 5 days R-CHOP: CHOP+美羅華 375 mg/

7、m2 , d1,Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741,GELA LNH98-5研究設計,1998年，歐洲成年淋巴瘤研究組GELA 發(fā)起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化療一線治療老年DLBCL患者的有效與安全性,100 80 60 40 20 0,R+CHOP21 （n=202）,CHOP21 （n=197）,76%,63%,P=0.005,8R+CHOP顯著提高CR/CRu,CR+CRu（%）,Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Mee

8、ting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741,GELA LNH98-5：近期緩解率,(n=202),(n=197),Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741,53%,35%,GELA LNH98-5：長生存數據更新,死于心血管疾?。篊HOP;10; R-CHOP;16,4.9y,3.5y,8.4y,RCHOP顯著延長中位生存期至8.4年，10年OS提高16%,隨 機 分 組,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008

9、 Feb;9(2):105-16,N=1222 初治 侵襲性B-NHL (DLBCL:80%) IPI 0-2：60% IIV期 6180歲,RICOVER-60研究設計,8 療程美羅華給藥時間: 1,15,29,43,57,71,85,99,完全緩解率* (%),100 50 0,68%,72%,78%*,76%,8R+6CHOP14獲得最高的CR率,*與6CHOP14治療組相比，P=0.0069,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16,RICOVER-60：近期緩解率,總生存率（%）,總生存期（月）,*與6CHOP

10、14治療組相比，P=0.0181,8R+6CHOP14的3年OS提高了12%,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16,78%,72%,68%,66%,RICOVER-60：3年總生存率,3 , 4: p = 0.561,1: 6 x CHOP-14 2: 8 x CHOP-14 3: 6 x CHOP-14 + 8 x R 4: 8 x CHOP-14 + 8 x R,66%,63%,53%,47%,Pfreundschuh M, et al. 2006 ASH Abs.205,3年無事件生存,RICOVER-60：3

11、年EFS,DLBCL 一線治療推薦,老年DLBCL患者的一線治療推薦 考慮給 8R- 6/8 X CHOP21 超高齡（80y） 無心功能不全：6x R-miniCHOP21 有心功能不全：慎用阿霉素,DLBCL患者的一線治療推薦,老年DLBCL患者的一線治療推薦： 8R+6CHOP14/CHOP21,年輕DLBCL患者的一線治療推薦： 預后良好的年輕患者 6-8R+4-6CHOP21 (aaIPI=0, 無大包塊) 預后欠佳的年輕患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14 (aaIPI=1和/或有大包塊) 年輕高?；颊?8R+6-8CHOPE (aaIPI2),100 80 60 4

12、0 20 0,生存率 (%),0246810,年,80.0% (95% CI: 75.3%-83.9%),90.1% (95% CI: 86.4%-92.9%),R-CHOP樣(n=413) CHOP樣(n=410) p=0.0004,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究證實美羅華- CHOP樣顯著延長患者六年OS,MInT研究是18個國家專家組成的美羅華國際多中心臨床試驗，比較美羅華聯(lián)合CHOP樣方案相對CHOP樣方案在18-60歲年輕DLB

13、CL患者中療效的隨機III期臨床研究。,100 80 60 40 20 0,無進展生存率(%),024 6 810,年,63.9% (95% CI: 58.4%-68.9%),80.2% (95% CI: 75.4%-84.1%),R-CHOP樣(n=413) CHOP樣(n=410) p0.0001,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究證實美羅華- CHOP樣顯著延長患者六年PFS,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.

14、7,0.8,0.9,1.0,無事件生存率,0,24,48,72,96,120,月,P = 0.004,84.2%,70.7%,1.0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,無進展生存率,0,24,48,72,96,120,月,76.7%,89.5%,P = 0.002,94.8%,88.1%,P = 0.017,0,24,48,72,96,120,預后欠佳: aaIPI=1 和或伴大包塊,預后良好: aaIPI=0 且無大包塊,EFS,PFS,OS,月,預后欠佳的患者療效仍需提高，提示6療程美羅華療程不足,M Pfreundschuh et al. 2

15、010 ASH,6R-CHOP-like vs. CHOP-like,MInT研究隨訪6年的亞組分析,近期療效R-CHOEP優(yōu)于RCHOP,年輕高危DLBCL患者強化誘導治療,丹麥回顧多中心自2004-2008年159例18-60歲中高危DLBCL患者給予 RCHOP-14 vs RCHOEP-14的療效與生存,A.O Gang et al, Annals of Oncology 2012,23: 147153,年輕高危DLBCL患者強化誘導治療,遠期療效R-CHOEP優(yōu)于RCHOP,75%,62%,OS,70%,58%,PFS,DLBCL患者的一線治療推薦,老年DLBCL患者的一線治療推薦：

16、 8R+6CHOP14/CHOP21,年輕DLBCL患者的一線治療推薦： 預后良好的年輕患者 6-8R+4-6CHOP (aaIPI=0, 無大包塊) 預后欠佳的年輕患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14 (aaIPI=1和/或有大包塊) 年輕高?；颊?8R+6-8CHOPE (aaIPI2),DLBCL 一線治療推薦,年輕DLBCL患者的一線治療推薦： 年輕低?；颊?6X R-CHOP21 aaIPI = 0 年輕低?；颊?8X R-CHOP21 aaIPI =1 同時伴大包塊（7.5CM） 結束后再加受累野放療 或直接高強度R-ACVBP 年輕高?；颊?尚未標準， 建議R-CH

17、OP 基礎上 (aaIPI2) 增加藥物或密度。CR后ABCT.,美羅華時代各年齡段病人均受益-加拿大10年4021例DLBCL患者,年齡60,年齡60-79,年齡 80,76%,67%,P=0.002,52%,41%,32%,27%,P=0.02,P=0.36,復發(fā)/難治性DLBCL,30%的DBLCL患者最終復發(fā) 大部分在治療后早期復發(fā) 一部分患者在治療后5年甚至更長時間復發(fā) 晚期復發(fā)患者即使初治時臨床特征較好，復 發(fā)后仍然預后較差,復發(fā)/難治性DLBCL的治療推薦,二線方案眾多，但仍然缺乏標準方案,中樞神經系統(tǒng)預防,鼻旁竇、睪丸、骨髓和乳腺淋巴瘤患者 應接受CNS預防治療,中高危、高?；?/p>

18、者，尤其兩個及以上部位結外累及 或LDH升高的患者，有CNS侵犯風險。 此類患者需要預防治療,預防： 4 8 次鞘內注射 MTXAra-C 或 3-3.5g/M2 全身MTX給與,如CNS實質受累：應全身 MTX 加入治療方案 有軟腦膜受累：4 8 次鞘注 MTX Ara-C 3-3.5g/M2 全身MTX,并發(fā)癥的處理,并發(fā)癥的處理,DLBCL的隨訪,復查項目：血常規(guī)、肝腎功能、LDH、2-MG、ECG、 腹部B超、胸片或CT及其他必要檢查。,時間：,內容：,療 效 標 準,非PET- CT,PET- CT,非 PET-CT,*骨髓穿刺及活檢僅在治療前陽性或治療中有異常血象等臨床指征時才進行。 - 無論治療前病變范圍如何，治療后均需做胸腹盆腔CT。,Cheson BD et al. J Clin Oncol 1999; 17:1244,修正療效標準 (含PET-CT),SPD：最大垂直徑乘積之和,Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86,修正療效標準 (含PET-CT),SPD: 最大垂直徑乘積之和。 SD: 疾病穩(wěn)定。 PD：疾病進展,Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;