1、Meta分析及其應用,概 述,醫(yī)學文獻綜合研究是醫(yī)學研究的重要組成部分，一篇好的文獻綜述總結(jié)一段時間醫(yī)學研究某個領域研究結(jié)果，評價研究成果的意義，發(fā)現(xiàn)存在的問題，指出進一步研究的方向,傳統(tǒng)醫(yī)學文獻綜合研究： 主要依靠權(quán)威人士，根據(jù)其對某領域基礎理論的認識和相關學科的了解來總結(jié)和評價。資料和數(shù)據(jù)的采集取決與研究者的經(jīng)驗和主觀意愿，不同綜述者對同一領域的研究結(jié)果常常會得出完全不同的結(jié)論,概 述,概 述,傳統(tǒng)醫(yī)學文獻綜合研究存在的問題： 缺乏客觀性，并且不能定量地綜合出總的研究效應,Meta分析的提出,1976年英國教育心理學家G. V. Glass總結(jié)了各種合并統(tǒng)計量的文獻綜合研究方法，并稱為“M

2、eta analysis ”,Meta分析,又稱“薈萃分析”，“元分析”、“綜合分析”，也有人翻譯為“分析的分析”、“資料的再分析”等,Meta分析的定義,Glass ：“The statistical analysis of large collection of analysis results from individual studies for the purpose of integrating the findings ”。 大致的意思是“為了整合結(jié)果，對于所收集的大量獨立研究的分析結(jié)果所進行的統(tǒng)計學分析”,Meta分析,Meta分析是一種定量的系統(tǒng)綜述(systematic r

3、eview)。 對多個同類研究結(jié)果進行匯總，并對研究效應進行定量合并的分析研究過程。,Meta分析,最先在教育學和心理學領域應用，從80年代后期起，Meta分析文獻大量涌現(xiàn)，并逐步引入中國。 近年來，隨著循證醫(yī)學的興起和發(fā)展，在醫(yī)學領域尤其是臨床醫(yī)學和公共衛(wèi)生領域的應用日益廣泛。,Example 1：被動吸煙的危害,A topic of great debate and controversy for many years First few epidemiologic studies were published in 1918,Example 1：被動吸煙的危害,美國環(huán)保局根據(jù)19個病例對

4、照研究結(jié)果，對女性被動吸煙與肺癌的關系進行Meta分析，結(jié)果表明，被動吸煙使女性患肺癌的風險增加42%，并據(jù)此結(jié)果將被動吸煙列為致癌危險因素。,Example 2,1988年臨床上對短暫性腦缺血發(fā)作患者是否能應用抗凝藥預防中風存在很大爭議，研究結(jié)果互相矛盾。,Example 2,Meta分析分析結(jié)果表明，抗凝藥能使腦血管病患者死于中風、心肌梗死的風險減少22%，這一結(jié)果使臨床上對短暫性腦缺血發(fā)作患者使用抗凝藥問題取得了共識。,Meta analysis,是在系統(tǒng)性綜述時為了合并多個獨立的研究結(jié)果，所使用的統(tǒng)計方法。 可以將針對同一問題的，多個獨立的研究結(jié)果進行定量分析。 目前，國外文獻常常將系

5、統(tǒng)評價與Meta-分析交叉使用。,Systematic reviews/meta-analyses indexed in PubMed 10 years,Meta分析基本原理,從一個均數(shù)為1.5，標準差為0.7的正態(tài)總體中進行隨機抽樣，樣本量分別為20，50，100，200，300，500，1000，不同的樣本量均進行20次抽樣，共得到140個樣本。 分別計算每個樣本的均數(shù)。 以樣本的均數(shù)為橫坐標，以樣本量為縱坐標作散點圖,從均數(shù)為1.5，標準差為0.7的正態(tài)總體的140次隨機抽樣結(jié)果,用方差分析的方法對不同的樣本所對應的總體均數(shù)是否相等進行檢驗，方差分析的結(jié)果為F=0.862,P=0.878

6、。 說明140個樣本對應的總體均數(shù)是相同的。 用這140個樣本的信息來估計總體的均數(shù)和標準差，=1.501,=0.699。這樣做的結(jié)果是提高了估計的精度。,理想狀態(tài)下SND與Precision的關系,SND 用樣本均數(shù)除以相應的標準誤 Precision 標準誤的倒數(shù) SND與Precision呈直線關系，且該回歸直線的延長線是通過原點的。,理想狀態(tài),把不同研究者對相同問題進行的研究看作是從同一總體中進行抽樣得到的一個隨機樣本，如果他們都是按照相同的設計得到的研究結(jié)果，并且我們可以獲得每一項研究的結(jié)果，這樣就可以根據(jù)上面的原理得到一個更為可靠的綜合的結(jié)果。,Meta分析基本步驟,有意義 目前或

7、近期有沒有發(fā)表的系統(tǒng)性綜述 目前有沒有一定數(shù)量的可供使用的原始文獻,Step 1：明確研究目的,Step 1：明確研究目的,要求：簡明扼要 例：研究孕婦服用Bendectin是否與胎兒畸形有關聯(lián)，對多個獨立的藥物流行病學研究結(jié)果進行Meta分析 研究目的：孕婦在懷孕期間服用Bendectin是否與胎兒畸形有關聯(lián),Step 2：確定文獻收集的標準,目的：保證進入Meta分析的各個獨立研究具有較好的同質(zhì)性 包括：研究對象、設計類型、處理因素、結(jié)局效應、樣本大小、觀察年限、文獻發(fā)表時間、語種等,Step 2：確定文獻收集的標準,納入標準：所有以英文發(fā)表的、以研究孕期前三個月服用Bendectin與胎

8、兒畸形為目的的論著文獻，包括病例對照研究和隊列研究，單獨研究的個體必須為1840歲懷孕婦女，且研究中包含有母親年齡、經(jīng)產(chǎn)情況、飲食、吸煙飲酒習慣及Bendectin的用量。 剔除標準：曾服用Bendectin以外的可疑致畸藥物者,Step 3：收集文獻,文獻檢索的完整性直接影響Meta分析研究結(jié)果的可靠性。 文獻檢索時最好是能找到所有有關的文獻(包括沒發(fā)表的)，以減少發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的影響,Step 3：收集文獻,確定檢索主題詞 確定檢索數(shù)據(jù)庫 確定檢索年限 非發(fā)表文獻的搜集方法 會議 網(wǎng)站 同行了解,Step 4：選擇文獻、評價文獻質(zhì)量,根據(jù)納入標準和排除標準篩選收集的原始文獻 確定原始文

9、獻質(zhì)量的評價標準,確定原始文獻質(zhì)量的評價標準,主要考察各個研究是否存在偏倚(失訪偏倚、選擇偏倚、發(fā)表偏倚等)及其影響程度。質(zhì)量高低可用權(quán)重來表示，也可用量表或評分系統(tǒng)來評價。,文獻作者、年代、來源 研究設計特征 研究對象特征 干預特征 評價指標 質(zhì)量,Step 5：提取納入文獻的信息,進行Meta分析前需要準備的技術文件,計劃書 檢索策略 入選、排除標準 原始文獻評價標準 數(shù)據(jù)提取表格 與作者聯(lián)系的信件,選擇文獻的基本步驟,Step 6：分析資料和報告結(jié)果,計算各研究的效應值（效應尺度）、方差和權(quán)重 對各研究結(jié)果的效應值進行齊性檢驗 計算合并的效應值 固定效應模型的合并效應值 隨機效應模型合并

10、的效應值 繪制各研究的效應值和置信區(qū)間 森林圖 (Forest Plot),分析資料和報告結(jié)果,齊性檢驗是Meta分析過程中必要進行的工作。 若齊性檢驗P0.05，應先分析導致各研究結(jié)果不一致的原因，如各研究的觀察對象選擇標準是否有差異，剔除不合格的資料后，再考慮選擇隨機效應模型,分析資料和報告結(jié)果,偏性的估計 所謂偏性是指在資料收集、分析、解釋、發(fā)表和綜述時任何可能導致結(jié)論系統(tǒng)地偏離真實結(jié)果的情況。 Meta分析中最突出的問題是發(fā)表偏性。,分析資料和報告結(jié)果,偏性的估計 漏斗圖（Funnel Plot）是以每個研究的效應尺度為橫坐標，以每個研究的樣本量為縱坐標做成的散點圖。,漏斗圖的基本思想

11、,每個納入研究的效應值的精度隨該研究樣本含量的增加而增加。 漏斗圖不對稱，則存在偏性,從均數(shù)為1.5，標準差為0.7的正態(tài)總體的140次隨機抽樣結(jié)果,有偏性的漏斗圖,檢驗漏斗圖對稱性的方法,直線回歸法,直線回歸法,先計算納入Meta分析的每個研究的標準正態(tài)離差(SND)和精度(Precision)。設有k個研究納入Meta分析, 和 為第i個研究的效應尺度和方差，則,直線回歸法,如果不存在發(fā)表偏性，則回歸直線經(jīng)過原點，這對應于對稱的漏斗圖。,理想狀態(tài)下SND與Precision的關系,直線回歸法,如果回歸直線不經(jīng)過原點，則a的大小代表了漏斗圖不對稱的程度，a越大，不對稱程度越大。實際工作中，可

12、對a是否為0作假設檢驗，推斷漏斗圖是否對稱。,導致funnel plots對稱性差的原因 選擇偏性（Selection bias） 出版偏性（Publication bias） 定位偏性（Location biases） 英語偏性（English language bias） 引用偏性（Citation bias） 重復發(fā)表偏性（Multiple publication bias） 異質(zhì)性（True heterogeneity） 研究的規(guī)模對效應值的影響（Size of effect differs according to study size 干預的強度（Intensity of inte

13、rvention） 潛在的影響因素的差異（Differences in underlying risk） 數(shù)據(jù)不規(guī)范（Data irregularities） 小規(guī)模的研究在研究設計方面存在問題（Poor methodological design of small studies） 使用了不適當?shù)姆治龇椒ǎ↖nadequate analysis） 偽造數(shù)據(jù)（Fraud、Artefactual） 測量指標的選擇（Choice of effect measure） 偶然性（Chance）,Step 7：Meta分析的質(zhì)量評價,研究設計是否合理、是否使用了恰當?shù)慕y(tǒng)計學方法進行合并分析、是否進行了同

14、質(zhì)性檢驗、是否進行了敏感性分析、“安全失效系數(shù)”，是否進行了偏性評價等,實例分析,P242 例18.1,實例分析,1計算各研究的效應尺度、方差及權(quán)重,計算效應尺度、方差及權(quán)重,效應尺度(effect magnitude) ：反映各個研究暴露或干預措施的效應大小的無量綱的統(tǒng)計量。它消除了不同研究結(jié)果計量單位的影響，從而使各項研究可以進行對比和綜合。,效應尺度,對均數(shù)進行綜合時，常用標準化均數(shù)之差作為效應尺度； 其它常用的效應尺度有比數(shù)比OR、相對危險度RR、相關系數(shù)r或它們的轉(zhuǎn)換形式等等。,Meta-analysis常用的統(tǒng)計模型,固定效應模型（Fixed Effect Model） 當有理由認

15、為j項研究具有一個共同的效應尺度時，各項研究存在的差異主要因為樣本含量不同或者某些隨機誤差造成，這時可利用固定效應模型對所有研究結(jié)果進行合并 常用的有：Mantel-Haenszel法 Peto法 Fleiss法,固定效應模型圖示,Meta-analysis常用的統(tǒng)計模型,隨機效應模型（Random Effect Model） 實際情況，盡管對同一問題的研究，但 地點不同 時間不同 作者不同 設計方案 實驗對象 實施過程 諸多的不可測的隨機因素,隨機效應模型圖示,隨機效應模型,一系列的研究不具有共同的效應尺度， 每項研究效應尺度的估計值 而是每項研究總體效應尺度，,Meta-analysis常

16、用的統(tǒng)計模型,常用的有1986年DerSimonian-Laird提出的D-L法等。,齊性檢驗（異質(zhì)性檢驗）,服用Aspirin預防心肌梗塞后死亡的研究結(jié)果,服用Aspirin預防心肌梗塞后死亡的研究結(jié)果,服用Aspirin預防心肌梗塞后死亡的研究結(jié)果,服用Aspirin預防心肌梗塞后死亡的研究結(jié)果,7項研究結(jié)果的效應尺度、方差和權(quán)重,實例分析,1計算各研究的效應尺度、方差及權(quán)重 2對各研究結(jié)果的效應尺度進行同質(zhì)性檢驗,建立檢驗假設,H0：各研究的效應尺度相等 H1：各研究的效應尺度不相等 = 0.10,計算檢驗統(tǒng)計量Q,計算檢驗統(tǒng)計量Q,確定P值下結(jié)論,Q服從自由度為K-1的2分布 P =

17、0.1277。 可以認為7個研究結(jié)果的效應尺度是同質(zhì)的，因此選用固定效應模型計算合并效應量。,實例分析,1計算各研究的效應尺度、方差及權(quán)重 2對各研究結(jié)果的效應尺度進行同質(zhì)性檢驗 3計算合并的效應尺度及其方差,計算合并的效應尺度及其方差,計算固定效應模型的合并效應尺度： 計算固定效應模型合并效應尺度的方差：,7項研究結(jié)果的效應尺度和權(quán)重,計算合并的效應尺度及其方差,計算固定效應模型的合并效應尺度： = - 0.09 計算固定效應模型合并效應尺度的方差：,=,計算合并的效應尺度的可信區(qū)間,計算合并效應尺度的可信區(qū)間： = - 0.0902 2.4469 0.0275 可信區(qū)間為(- 0.1574

18、，- 0.0229)。,結(jié)論,可信區(qū)間為(- 0.1574，- 0.0229)。 進行反對數(shù)運算，合并的RR及其可信區(qū)間為： RR = 0.9137，可信區(qū)間為(0.8543, 0.9773)。 RR 1，且95%可信區(qū)間未包括1，可以認為Aspirin有預防心肌梗塞后死亡的作用。,實例分析,1計算各研究的效應尺度、方差及權(quán)重 2對各研究結(jié)果的效應尺度進行同質(zhì)性檢驗 3計算合并的效應尺度及其方差 4偏性的估計,計算標準化正態(tài)離差SND與精度P,設有k個研究納入Meta分析，ti和i為第i個研究的效應尺度和方差 ，則,，,7項研究結(jié)果的SND和Precision,以SND為應變量，精確度P為自變

19、量作線性回歸分析，回歸方程為： SND = - 0.731-0.0501P 常數(shù)項a的標準誤為0.743，t = - 0.984，P = 0.370，尚不能認為資料存在偏性。,實例分析,1計算各研究的效應尺度、方差及權(quán)重 2對各研究結(jié)果的效應尺度進行同質(zhì)性檢驗 3計算合并的效應尺度及其方差 4偏性的估計 5繪制森林圖,以效應尺度為橫坐標，豎線為無效線，橫線為某研究95%可信區(qū)間上下限的連線，線條長短表示可信區(qū)間范圍大小，線條中央點為效應尺度點估計。可信區(qū)間線條橫跨無效豎線則該研究結(jié)果無統(tǒng)計學意義。 Grand Mean為7項研究按固定效應模型的匯總結(jié)果,敏感性分析（異質(zhì)性來源的分析）,常見的是把發(fā)表的文獻與未發(fā)表的文獻進行比較，加入未發(fā)表的文獻后，對原合并結(jié)果的影響大小。 把排除了異常研究后綜合的結(jié)果和未排除異常研究后綜合的結(jié)果進行比較，探討被排除的研究對合并結(jié)果的影響。 把研究分組進行合并，探討異質(zhì)性的來源,失效安全數(shù)（偏性評價）,Meta分析的合并結(jié)論，有多少相反的結(jié)果才能使它逆轉(zhuǎn)。 如果按照P =0.05，則安全失效數(shù)(Fail-Safe Number,Nfs)為下式，其中k是合并研究的個數(shù)， U值是正態(tài)分布下各研究的P值對應的值。,研究的領域和方法都在拓展中。 領域：延伸到與醫(yī)學有關的領域。 方法： meta-regression 診斷試驗的m