1、肝性腦病,肝性腦病,概念 病因 發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室和其他檢查 診斷和鑒別診斷 治療 預(yù)后,（一）定義,肝性腦病：是由嚴(yán)重肝病或門體分流引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神經(jīng)功能失調(diào)的綜合征，臨床表現(xiàn)輕者可僅有輕微的智力減退，嚴(yán)重者出現(xiàn)意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。 門體分流性腦病(portosystemm encephalopathy，PSE）強(qiáng)調(diào)門靜脈高壓，肝門靜脈與腔靜脈間有側(cè)支循環(huán)存在，從而使大量門靜脈血繞過(guò)肝流入體循環(huán)，是腦病發(fā)生的主要機(jī)制。,亞臨床或隱性肝性腦病(subclinical or latent HE）指無(wú)明顯臨床表現(xiàn)和生化異常，僅能用精細(xì)的心理智能試驗(yàn)和(或)電生理檢測(cè)才

2、可能作出診斷的肝性腦病。,（一）定義,（二）誘因及病因,病因 肝硬化（最常見(jiàn)為_(kāi)?） 重癥肝炎 爆發(fā)性肝衰竭 妊娠期急性脂肪肝 嚴(yán)重膽道感染 原發(fā)性肝癌,各種原因引起的急慢性肝功能衰竭，尤其是肝硬化等終末期肝臟疾病是主要原因,（二）誘因及病因,誘因 消化道出血 感染（SBP、尿路感染、肺部感染） 大量排鉀性利尿劑 放腹水 高蛋白飲食（低蛋白？） 催眠鎮(zhèn)靜藥 麻醉藥、便秘、 外科手術(shù)、尿毒癥,出血、感染、電解質(zhì)紊亂 是常見(jiàn)誘因,氨中毒學(xué)說(shuō),機(jī)制,錳離子,神經(jīng)遞質(zhì),（三）機(jī)制,1.氨中毒學(xué)說(shuō)（主要發(fā)病機(jī)制） 氨的來(lái)源：消化道腎臟肌肉 PH6 有毒 無(wú)毒 可通過(guò)血腦屏障 不通過(guò) ps：促進(jìn)谷氨鹽及活

3、性氧釋放，導(dǎo)致線粒體及能量代謝障礙，促進(jìn)神經(jīng)元的凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生。 直接導(dǎo)致抑制性及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的失衡 改變細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、通道蛋白表達(dá)，損害顱內(nèi)血流的自身調(diào)節(jié),肝性腦病時(shí)血氨增高的原因,血氨增高主要是由于生成過(guò)多和(或)代謝清除過(guò)少。在肝功能衰竭時(shí)，肝將氨合成為尿素的能力減退，門體分流存在時(shí)，腸道的氨未經(jīng)解毒而直接進(jìn)人體循環(huán)，使血氨增高 。 1攝入過(guò)多的含氮食物(高蛋白飲食)或藥物，或上消化道出血(每100ml血液約含20g蛋白質(zhì))時(shí)腸內(nèi)產(chǎn)氨增多。 2低鉀性堿中毒 進(jìn)食少、嘔吐、腹瀉、利尿排鉀、放腹水、繼發(fā)性醛固酮增多癥等均可導(dǎo)致低鉀血癥。低鉀血癥時(shí)，尿排鉀量減少而氫離子排出量增多，導(dǎo)

4、致代謝性堿中毒，因而促使NH3透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入細(xì)胞產(chǎn)生毒害。 3低血容量與缺氧：（上消化道出血、大量放腹水、利尿）可致腎前性氮質(zhì)血癥，使血氨增高。腦細(xì)胞缺氧可降低腦對(duì)氨毒的耐受性。 4便秘 使含氨、胺類和其他有毒衍生物與結(jié)腸粘膜接觸的時(shí)間延長(zhǎng)，有利于毒物吸收。 5感染 增加組織分解代謝從而增加產(chǎn)氨，失水可加重腎前性氮質(zhì)血癥，缺氧和高熱增加氨的毒性。此外，肝病患者腸道細(xì)菌生長(zhǎng)活躍，使腸道產(chǎn)氨增多。 6低血糖 葡萄糖是大腦產(chǎn)生能量的重要燃料，低血糖時(shí)能量減少，腦內(nèi)去氨活動(dòng)停滯，氨的毒性增加 。（注意低血糖） 7鎮(zhèn)靜、催眠藥可直接抑制造成缺氧。 麻醉和手術(shù)增加肝、腦、腎的功能負(fù)擔(dān) 。,2.神經(jīng)遞質(zhì)

5、,a.GABA/BZ神經(jīng)遞質(zhì) GABA/BZ復(fù)合體調(diào)節(jié)氯離子通道，促使氯離子內(nèi)流增加。（氯離子具有抑制神經(jīng)傳導(dǎo)作用） b.假性神經(jīng)遞質(zhì) 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)：多巴胺、去甲腎上腺素。乙酰膽堿、谷氨酸及天冬氨酸等（英文替代） 芳香族氨基酸（酪氨酸、苯丙氨酸）（治療方面可選用植物蛋白） 酪氨酸 酪胺 -羥酪胺 類似于NE 苯丙氨酸 苯乙胺 苯乙醇胺,2.神經(jīng)遞質(zhì),c.色氨酸 色氨酸可與白蛋白結(jié)合不易通過(guò)血腦屏障 白蛋白低下時(shí) 色氨酸在大腦代謝產(chǎn)生5-HT及5-HITT,3.錳離子,正常由膽道排出 具有神經(jīng)毒性 直接損傷腦組織 影響5-HT、NE、GABA等神經(jīng)遞質(zhì) 與氨有協(xié)調(diào)作用 MRI：錳：雙側(cè)蒼白球局

6、部沉著,其他機(jī)制,細(xì)菌感染與炎性反應(yīng) 腸道細(xì)菌氨基酸代謝物如硫醇、苯酚產(chǎn)生的內(nèi)源性苯二氮卓類物質(zhì)，細(xì)菌色氨酸的副產(chǎn)物吲哚等，均可影響GABA的傳遞 炎性水平標(biāo)志物增加：IL-1、IL-6等，可影響血腦屏障的完整性。 低鈉血癥：血腦屏障通透性增加，可出現(xiàn)腦水腫,（四）臨床表現(xiàn),高級(jí)神經(jīng)中樞的功能紊亂 性格改變、智力下降、行為失常、意識(shí)障礙等 運(yùn)動(dòng)及反射異常 撲翼樣震顫、反射亢進(jìn)、病理反射 臨床分期共分為_(kāi)期 撲翼樣震顫(flapping tremor或 asterixis)，亦稱肝震顫 即囑患者兩臂平伸，肘關(guān)節(jié)固定，手掌向背側(cè)伸展，手指分開(kāi)時(shí)，可見(jiàn)到手向外側(cè)偏斜，掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、甚至肘與肩關(guān)節(jié)

7、急促而不規(guī)則地?fù)鋼魳佣秳?dòng)。矚患者手緊提醫(yī)生手一分鐘，醫(yī)生能感到患者抖動(dòng)。,0期：即潛伏期，又稱為輕微肝性腦病。 只在心理測(cè)試及智力測(cè)試時(shí)有輕微異常 1期：即前驅(qū)期， 輕度性格改變及行為異常，可有撲翼樣震顫，腦電圖多正常，表現(xiàn)不明顯 2期：昏迷前期 嗜睡、行為異常、言語(yǔ)不清、書(shū)寫(xiě)、定向力障礙 病理反射+，撲翼樣震顫、腦電圖有特征性改變 3期：昏睡期 昏睡、但可喚醒，神志不清或幻覺(jué)，肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、腦電圖異常。 4期：昏迷期 昏迷、不可喚醒。 淺昏迷：腱反射、肌張力亢進(jìn) 深昏迷：反射消失、肌張力降低，腦電圖異常明顯。,肝功能損害嚴(yán)重的肝性腦病有明顯黃疸、出血傾向和肝臭，易并發(fā)各種感染、肝腎

8、綜合征和腦水腫等情況，使臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜。,（五）輔助檢查,一、血氨 正常人空腹靜脈血氨為4070gdl，動(dòng)脈血氨含量為靜脈血氨的0.5-2倍?？崭箘?dòng)脈血氨比較穩(wěn)定可靠。慢性肝性腦病尤其是門體分流性腦病患者多有血氨增高。急性肝功能衰竭所致腦病的血氨多正常。 二、腦電圖檢查 腦電圖不僅有診斷價(jià)值，且有一定的預(yù)后意義。典型的改變?yōu)楣?jié)律變慢，主要出現(xiàn)普遍性每秒4-7次的波或三相波，有的也出現(xiàn)每秒1-3次的波。 不能作為肝性腦病早期的診斷指標(biāo) 三、誘發(fā)電位 是體外可記錄的電位，由各種外部刺激經(jīng)感覺(jué)傳傳入大腦神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)后產(chǎn)生的同步放電反應(yīng)。根據(jù)刺激的不同，可分為視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)、聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位電位(

9、AEP)和軀體感覺(jué)誘發(fā)電位(SEP)。誘發(fā)電位檢查可用于亞臨床或臨床肝腦病的診斷。目前研究指出VEP、AEP檢查在不同人、不同時(shí)期變化太大，缺乏特異性和敏感性，不如簡(jiǎn)單的心理智能測(cè)驗(yàn)，但SEP診斷亞臨床肝性腦病價(jià)值較大。 四、心理智能測(cè)驗(yàn) 目前認(rèn)為心理智能測(cè)驗(yàn)對(duì)于診斷早期肝性腦病包括亞臨床肝性腦病最有用。常規(guī)使用的是數(shù)字連接試驗(yàn)和符號(hào)數(shù)字試驗(yàn)，其結(jié)果容易計(jì)量，便于隨訪。（NCT，DST）,血氨水平與病情的嚴(yán)重程度無(wú)確切關(guān)系 血氨標(biāo)本采集注意：止血帶壓迫時(shí)間不可過(guò)長(zhǎng) 采血時(shí)不可緊握拳頭 標(biāo)本需在低溫轉(zhuǎn)運(yùn)并在2小時(shí)內(nèi)檢測(cè),數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)及數(shù)字符號(hào)實(shí)驗(yàn),NCT-A將隨機(jī)排列的1至25數(shù)字按順序連接起來(lái)

10、，連接過(guò)程中出現(xiàn)錯(cuò)誤時(shí)立即糾正，并從糾正錯(cuò)誤處繼續(xù)下去，記錄包括糾正錯(cuò)誤時(shí)用的時(shí)間。 DST：是由數(shù)字1-9以及每個(gè)數(shù)字相對(duì)應(yīng)的符號(hào)組成，受試者按照這種對(duì)應(yīng)關(guān)系，盡快在表中分別填上數(shù)字相應(yīng)符號(hào)，沒(méi)填對(duì)一格計(jì)一分 只要NCT-A及DST均為陽(yáng)性及可診斷輕微型肝性腦病,其他檢查,影像學(xué)檢查： CT/MRI：頭部檢查（排除腦血管意外、腫瘤等） 腹部檢查：有助于肝硬化及門體分流的改變。 磁共振波譜分析 臨界視覺(jué)閃爍頻率檢測(cè)： 輕度星形細(xì)胞腫脹 膠質(zhì)-神經(jīng)元的信號(hào)傳導(dǎo) 視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化,（六）診斷和鑒別診斷,肝性腦病的主要診斷依據(jù)為： 嚴(yán)重肝病(或)廣泛門體側(cè)支循環(huán)； 精神紊亂、昏睡或昏迷；

11、肝性腦病的誘因； 明顯肝功能損害或血氨增高。 樸翼(擊)樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價(jià)值。 對(duì)肝硬化患者進(jìn)行常規(guī)的心理智能測(cè)驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)亞臨床肝性腦病。,（六）診斷和鑒別診斷,以精神癥狀為惟一突出表現(xiàn)的肝性腦病易被誤診為精神病，因此凡遇精神錯(cuò)亂患者者，應(yīng)警惕肝性腦病的可能性。 中毒性腦?。壕凭阅X病或酒精戒斷綜合征、急性中毒、重金屬腦病， 代謝性腦病：酮癥酸中毒、低血糖、腎性腦病、肺性腦病 顱內(nèi)病變：腦出血、梗死、腫瘤、顱內(nèi)感染、癲癇 進(jìn)一步追問(wèn)肝病史，檢查肝脾大小、肝功能、血氨、腦電圖等將有助于診斷與鑒別診斷。,（六）治療,治療原發(fā)?。鹤o(hù)肝等治療，病毒性肝炎？ 去除誘因 維護(hù)肝功能 促進(jìn)氨

12、代謝、清除 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) 對(duì)癥治療： 1糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào) 每日入液總量以不超過(guò)2500ml為宜。肝硬化腹水患者的人液量應(yīng)加控制(一般約為尿量加1000ml)，以免血液稀釋、血鈉過(guò)低而加重昏迷。及時(shí)糾正缺鉀和堿中毒，缺鉀者補(bǔ)充氯化鉀；堿中毒者可用精氨酸溶液靜脈滴注 2保護(hù)腦細(xì)胞功能 用冰帽降低顱內(nèi)溫度，以減少能量消耗，保護(hù)腦細(xì)胞功能。腦水腫可可用20%甘露醇或與50%葡萄糖快速交替靜脈推注，給予足夠的VitB、C、K、ATP或輔酶A。,及早識(shí)別機(jī)去除誘因 消化道出血、大量排鉀性利尿劑、放腹水、高蛋白飲食、催眠鎮(zhèn)藥、麻醉藥、便秘、感染等。 1.糾正離子、酸堿平衡紊亂 2止血?jiǎng)┣宄c道積

13、血 3預(yù)防、控制感染 4慎用鎮(zhèn)靜藥劑傷肝藥物 異丙嗪(非那根）、氯苯那敏(撲爾敏)等抗組胺藥有時(shí)可作鎮(zhèn)靜藥代用。 5保持大便通暢，乳果糖等，低血糖？ ps： Q：肝性腦病合并低白蛋白血癥時(shí)？ A：肝性腦病患者應(yīng)禁食蛋白，待血氨恢復(fù)正?；虿∏榉€(wěn)定后方可補(bǔ)充蛋白 病情需要時(shí)可靜脈補(bǔ)充人血白蛋白，靜脈途徑輸入的蛋白可避免經(jīng)腸道吸收產(chǎn)氨分解,減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成及吸收 清潔腸道： 乳果糖或乳梨醇、清除腸內(nèi)積食、積血或其他含氮物質(zhì)，可用生理鹽水或弱酸性溶液(如稀醋酸液)灌腸，或口服或鼻飼33硫酸鎂3060ml導(dǎo)瀉。 對(duì)急性門體分流性腦病昏迷患者用66.7乳果糖500ml灌腸作為首選治療特別有用。乳果糖是治療肝性腦病的一線用藥，是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)長(zhǎng)期治療肝性腦病的藥物，對(duì)用糖尿病或乳糖不耐受者亦可應(yīng)用。腸梗阻患者禁用。 每次口服15-30ml，2-3次/日，以每天產(chǎn)生2-3次ph6的軟便為宜。無(wú)法口服可保留灌腸給藥 口服抗生素，抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌，減少氨的生成。 eg：利福昔明（400mg/次，Q8口服）甲硝唑 益生菌制劑：雙歧桿菌、乳酸桿菌等 促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝 L-鳥(niǎo)氨酸-L-門冬氨酸 鳥(niǎo)氨酸-酮戊二酸,調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) GABA/BZ受體拮抗劑：氟馬西尼 減少或