1、第七章,注射劑和滴眼劑 （滅菌制劑與無菌制劑）,1 概述 2 滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論 3 注射劑 4 輸液 5 注射用無菌粉末 6 眼用制劑,第一節(jié) 概述,1. 定義 “規(guī)定無菌制劑”（無菌檢查）與“非規(guī)定無菌制劑”（限菌制劑，微生物限度檢查）,除去活微生物的制備工藝,滅菌制劑,無菌制劑（狹義）,滅菌制劑,無菌制劑（狹義）,滅菌制劑,無菌制劑（狹義）,無菌制劑（廣義）,滅菌制劑（sterilized preparation)： 采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去制劑中所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。 無菌制劑（sterile preparation）： 在無菌環(huán)境中采用無菌

2、操作法或無菌技術(shù)制備不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。 熱穩(wěn)定性差的蛋白質(zhì)、核酸、多肽等,注射用制劑 眼用制劑 植入型制劑 創(chuàng)面用制劑 手術(shù)用制劑,滅菌制劑 無菌制劑,無任何活的微生物繁殖體和芽孢,物理、化學(xué)方法,無菌操作方法或技術(shù),2. 分類（給藥方式、給藥部位、臨床應(yīng)用） 注射劑（injection）： 藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制成或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。 眼用制劑： 植入型制劑：植入片、植入棒、植入微球 局部用外用制劑：用于外傷、燒傷及潰瘍等創(chuàng)面用制劑。 手術(shù)用制劑：止血海綿劑、骨蠟,第二節(jié) 滅菌制劑與

3、無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論,生產(chǎn)用水處理技術(shù)； 液體過濾技術(shù)； 微生物和熱原的去除技術(shù)； 滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)； 滅菌和無菌操作技術(shù) 生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度控制技術(shù)；,一. 水處理技術(shù),1. 制藥用水（Ch.P. 2010版二部附錄189頁） 根據(jù)使用范圍，分為： （1）飲用水：,天然水經(jīng)凈化處理； 質(zhì)量符合GB5749-85生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)； 作為藥材的漂洗、制藥用具的粗洗、飲片的提取溶劑。 通常是制藥用水的原水。,（2）純化水,飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備的制藥用水。 不含任何附加劑； 質(zhì)量符合“純化水項(xiàng)下”規(guī)定；檢查酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、易氧化物、

4、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度 配制普通制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水、滅菌或非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑、非滅菌制劑用器具的精洗； 不得用于注射劑的配制與稀釋。,（3） 注射用水,純化水經(jīng)蒸餾法或反滲透法制得的水。 國內(nèi)常用二次蒸餾的水，也稱重蒸餾水。 質(zhì)量符合“注射用水項(xiàng)下”規(guī)定；pH（57）、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度 配制注射劑、滴眼劑等的溶劑及容器的精洗； 70以上保溫循環(huán)存放,（4）滅菌注射用水,注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。 不含任何添加劑；無菌、無熱原 質(zhì)量符合“滅菌注射用水項(xiàng)下”規(guī)定； pH（57）、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、二氧

5、化碳、易氧化物、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素，另，應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下規(guī)定（無菌等） 用于注射用無菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋。,原 水,純化水,注射用水,滅菌注射用水,配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水 不得用于注射劑的配制,配制注射劑用的溶劑,注射用滅菌粉末的溶解或注射液的稀釋劑。,制 藥 用 水,2. 原水處理技術(shù),（1）初濾和精濾 （原水的預(yù)處理） 目的：除去懸浮固體雜質(zhì)； 石英砂 + 活性炭 + 細(xì)過濾器 組合而成。,濾除較大固體雜質(zhì),除氯、兼吸附熱原,除去5m以上微粒,（2）電滲析法,目的： “脫鹽”。除去原水中帶電荷的離子或雜質(zhì) 用途： 制備初級純水，供離子

6、交換法水處理用，以減輕離子交換樹脂的負(fù)擔(dān)。 常與離子交換法連用，提高凈化原水的效率。 特點(diǎn)： 對于不帶電荷物質(zhì)除去能力極差； 不用酸堿處理，較離子交換法經(jīng)濟(jì)； 原水中含鹽量較高（3000mg/L），仍適用。,電滲析,（3）離子交換法,含義： 采用離子交換樹脂柱，除去水中陰、陽離子的方法，制得的水稱去離子水。 原理： 陽樹脂吸附水中陽離子，釋放出H+；陰樹脂吸附陰離子，釋放出OH-， H+與 OH-結(jié)合生成水。 特點(diǎn)： 對熱原、細(xì)菌也有一定的清除作用，但不可靠； 樹脂經(jīng)常需再生或更換。,常用： 732型苯乙烯強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，RSO3-H+（氫型）或RSO3-Na+（鈉型） 717型苯乙烯強(qiáng)

7、堿性陰離子交換樹脂，RN+(CH3)3OH-（羥型）或RN+(CH3)3Cl-（氯型） 鈉型和氯型需先用酸堿轉(zhuǎn)化為氫型和堿型后才可使用。,陽床脫氣塔陰床混合床去離子水,除去CO2，減輕陰床負(fù)擔(dān),（4） 反滲透法,半透膜只允許水分子通過，不允許溶質(zhì)通過 滲透：純水和鹽溶液用半透膜隔開，稀溶液中的水分子通過半透膜向濃溶液一側(cè)自發(fā)流動(dòng)，這種現(xiàn)象叫滲透。 滲透壓：阻止?jié)B透所需施加的壓力。 反滲透： 反滲透的結(jié)果：水從濃溶液中分離出來。 是國內(nèi)制備純化水較多的方法；裝置合理，可達(dá)到注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（USP）。 除去有機(jī)物微粒、膠體物質(zhì)和微生物、病毒、熱原,反滲透膜：醋酸纖維素、芳香族聚酰胺膜,3. 注

8、射用水制備技術(shù),（1）蒸餾法 在純化水基礎(chǔ)上； 可除去水中所有不揮發(fā)性微粒（包括懸浮物、膠體、細(xì)菌、病毒、熱原等雜質(zhì)）；可溶性小分子無機(jī)鹽、有機(jī)鹽；可溶性高分子材料等。 最經(jīng)典、最可靠 多效蒸餾器、氣壓式蒸餾水器,（2）反滲透法 至少二級反滲透裝置 （3）綜合法 自來水 砂濾器 活性炭過濾器 細(xì)過濾器 電滲析或反滲透裝置 陽離子樹脂床 脫氣塔 陰離子樹脂床 混合樹脂床 多效蒸餾水器或氣壓式蒸餾水器 熱貯水器（80） 注射用水。,綜合法制備注射用水,原水石英砂過濾活性炭過濾微過濾器（5m）一級反滲透混合床紫外線滅菌器精密過濾器（0.2m） 純化水多效蒸餾水器熱貯水器（80） 注射用水 原水石英砂

9、過濾活性炭過濾一級反滲透二級反滲透紫外線滅菌器精密過濾器（0.2m） 純化水多效蒸餾水器熱貯水器（80） 注射用水,國外： 美國Abbott（雅培）藥廠： 新鮮水碳濾去離子脫CO2 貯存（得去離子水） 氣壓式蒸餾水器 美國Barnstead（巴恩斯德）制水設(shè)備公司 自來水多介質(zhì)預(yù)濾混合床去離子UV消毒膜濾（0.20.45m） 緩沖貯存多效蒸餾水器 日本扶桑制藥廠 自來水多介質(zhì)預(yù)濾反滲透去離子混合床過濾燒結(jié)棒UV殺菌貯存超濾UV殺菌多效蒸餾水器,（4）注射用水的收集保存（防止細(xì)菌滋生） 70以上保溫循環(huán)。 系統(tǒng)中應(yīng)設(shè)置在線清洗、滅菌設(shè)施； 清潔時(shí)，80以上的注射用水循環(huán)0.5h以上，且開啟用水點(diǎn)

10、和排放閥門3次以上，每次15秒以上，每周一次； 也可用純蒸汽消毒，0.2MPa以上； 最好方法，用臭氧,二. 液體的過濾技術(shù),1. 概念 過濾：利用過濾介質(zhì)截留液體中混懸的固體顆粒而達(dá)到固液分離的操作。 是必不可少的單元操作。 濾材：過濾介質(zhì)； 濾漿：待過濾的液體； 濾餅：濾渣，被截留于過濾介質(zhì)的固體； 濾液：通過過濾介質(zhì)的液體。,2. 過濾機(jī)制,介質(zhì)過濾,濾餅過濾,表面過濾：微孔濾膜、超濾膜、反滲透膜,深層過濾；砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉過濾板,3. 過濾器,（1）砂濾棒 適用于大生產(chǎn)中粗濾； 缺點(diǎn)：易脫砂，吸附藥液強(qiáng)，難清洗，藥液pH改變等。 材料： 硅藻土（高黏度的濾液過濾）、

11、白陶土（低黏度液體）,濾芯,（2）垂熔玻璃過濾器,硬質(zhì)玻璃細(xì)粉燒結(jié)而成。 用于精濾或膜濾前的預(yù)濾 垂熔玻璃漏斗、濾球、濾棒 廠家不同，代號和孔徑不同 優(yōu)點(diǎn)：性質(zhì)穩(wěn)定、不脫渣、不吸附藥液、不改變藥液pH、易清洗。 用完用水抽洗，并以1%2%硝酸鈉-硫酸液浸泡。,3號常壓過濾，4號 減壓或加壓過濾； 6號以及G5、G6號用于無菌過濾,（3）微孔濾膜過濾器,主要用于注射劑精濾和除菌過濾 孔徑0.25m14m，多種規(guī)格 優(yōu)點(diǎn)： 孔徑小、均勻，利于提高澄清度； 質(zhì)地輕、?。?無介質(zhì)脫落，不影響pH； 吸附小 但 易堵塞,常用材料 醋酸纖維素膜：用于無菌過濾； 硝酸纖維素膜：用于水溶液、空氣、油，除去微粒

12、和細(xì)菌； 醋酸與硝酸纖維素混合膜： 聚酰胺（尼龍）膜： 聚四氟乙烯膜： 聚偏氟乙烯膜： 其它：聚丙烯膜等,安裝方式： 圓盤形膜濾器（單層板式壓濾器） 圓筒形膜濾器 濾膜應(yīng)反面朝向待濾液 安裝前，濾膜應(yīng)在注射用水中浸漬潤濕12h （70）以上，加23層濾紙,（4）其它過濾器,板框式壓濾機(jī)：預(yù)濾 鈦濾器 核孔膜：核徑跡微孔濾膜，新型理想濾膜。 超濾：0.010.1m，除去水中的微粒、膠體、細(xì)菌、病毒、熱原、蛋白質(zhì)、高分子,板框式壓濾機(jī),鈦濾器,4. 過濾方式,注射液 通常采用粗濾（砂濾棒或垂熔玻璃濾器）和精濾（微孔濾膜器）二級過濾。 高位靜壓過濾 減壓過濾：抽濾 加壓過濾：用于大量生產(chǎn),先經(jīng)濾棒和

13、垂熔濾球預(yù)濾，再經(jīng)膜濾器精濾,先經(jīng)濾棒和垂熔濾球預(yù)濾，再經(jīng)膜濾器精濾,1. 熱原的含義 微量即可引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的物質(zhì)的總稱。 大多數(shù)細(xì)菌及霉菌、病毒可產(chǎn)生， G-桿菌致熱能力最強(qiáng)； 微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素（細(xì)菌內(nèi)毒素是熱原的一種）。 內(nèi)毒素是磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，脂多糖是主要成分。 熱原=內(nèi)毒素=脂多糖,三. 熱原的去除技術(shù),2. 熱原的性質(zhì),（1）. 水溶性： （2）. 耐熱性：60，1h不受影響，100也不分解，但在120 4h能破壞98%， 180200 干熱2h或250干熱45min；650干熱1min可使熱原徹底破壞。 在通常注射劑的熱壓滅菌中熱原不易被破壞。

14、,（3）. 濾過性：1-5nm，一般濾器、微孔濾膜均可通過；可被活性碳、石棉、白陶土吸附，被超濾設(shè)備濾除。 （4）. 不揮發(fā)性：但可隨水蒸氣中的霧滴進(jìn)入蒸餾水，操作需注意，帶有隔膜裝置。 （蒸餾法根據(jù)此原理） （5）. 強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑（高錳酸鉀或過氧化氫）、超聲波、表面活性劑（去氧膽酸鈉等）破壞,3. 熱原的主要污染途徑,（1）. 注射用水：是熱原的主要污染來源；需新鮮，隨蒸隨用。 （2）. 原輔料；滋生微生物； （3）. 容器、用具、管道與設(shè)備等；需嚴(yán)格執(zhí)行GMP （4）. 生產(chǎn)過程： （5）. 注射器具：輸液瓶、乳膠管、針頭、針筒，用一次性的。,4. 熱原的去除方法,高溫法；250，

15、45min以上。處理玻璃器皿 酸堿法；重鉻酸鉀硫酸清洗液浸泡或稀氫氧化鈉液煮沸30min；處理玻璃器皿 吸附法：活性碳（吸附熱原、助濾、脫色），用量0.1-0.5%(w/v)；白陶土 蒸餾法：蒸餾水器中裝隔沫裝置（分離霧滴和上升蒸汽，防止熱原隨霧滴帶入）,離子交換；除熱原效果不可靠 凝膠過濾法；二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)。 反滲透法；三醋酸纖維膜、聚酰胺膜。 超濾法；3.015nm超濾膜。 其他方法：二次以上濕熱滅菌，或適當(dāng)提高滅菌溫度和時(shí)間，以及微波等。,5. 熱原的檢查方法,家兔法：家兔對熱原的反應(yīng)與人相同 是各國的法定方法 細(xì)菌內(nèi)毒素法（鱟試劑法）：鱟的變形細(xì)胞溶解物可與內(nèi)毒素發(fā)生

16、凝集反應(yīng)。 用于快速檢測； 比家兔法靈敏，但不能完全代替家兔法； 對G-菌外的內(nèi)毒素不靈敏。,四. 滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù),1. 等滲、等張含義 紅細(xì)胞膜可視為半透膜； 等滲溶液：,滲透壓與血漿相等（質(zhì)點(diǎn)數(shù)相等）的溶液； 滲透壓是溶液的依數(shù)性之一，是物理化學(xué)概念。 0.9%的NaCl溶液和5%葡萄糖溶液為等滲。 脊髓腔內(nèi)注射，必須等滲。 肌內(nèi)注射可耐受0.45%2.7%的 NaCl溶液,注入低滲，溶血（滲透壓低于0.45%氯化鈉溶液） 注入高滲，紅細(xì)胞萎縮，若注射速度慢，血液可自行調(diào)節(jié)。 等滲不能保證完全不溶血，有些藥物盡管等滲，但其“大小”易通過細(xì)胞膜，如鹽酸普魯卡因、甘油、尿素等； 等滲不一定等張

17、,等張溶液：與紅細(xì)胞膜張力相等； 是生物學(xué)概念；更具有價(jià)值。紅細(xì)胞體積不發(fā)生改變 許多藥物的等滲濃度與等張濃度相同或相近，如0.9%的NaCl溶液既等滲也等張。 理想的半透膜是以溶質(zhì)分子完全不透膜為前提，而生物膜除允許水分子通過外，營養(yǎng)物、代謝物等都要通過生物吸收或排泄，這是生物膜與物理化學(xué)上的理想半透膜的區(qū)別。為了使藥物溶液對于生物膜的試劑滲透壓和理性半透膜的理論滲透壓相區(qū)別，因此有了張度的概念，張度就是液體對生物膜的實(shí)際滲透壓。,2. 滲透壓的調(diào)節(jié)方法和相關(guān)計(jì)算 滲透壓可通過溶質(zhì)的濃度計(jì)算（依數(shù)性，滲透壓的大小依賴于溶液中溶質(zhì)總粒子的數(shù)量） 體液滲透壓的單位：滲量（Osm）、毫滲量（mOs

18、m） 1 Osm =1000mOsm 1毫摩爾分子（非電解質(zhì)）或1毫摩爾離子（電解質(zhì)）可產(chǎn)生1 毫滲量 的滲透壓； 體液（包括血漿）的滲透壓的平均值是298 mOsm/L（285310），即等滲溶液為298mmol/L的非電解質(zhì)分子或 298 mmol/L的電解質(zhì)離子。,例：制備等滲氯化鈉注射液1000ml，需要多少克的氯化鈉？ 解：因?yàn)?1 mmol/L的NaCl可產(chǎn)生1mmol/L的Na+和1mmol/L的Cl-；即1mmol/L的NaCl可產(chǎn)生2 mOsm/L的滲透壓。 所以，需氯化鈉298/2 = 149 （mmol） 149 58.5 =9 （g） 所以，臨床上常用氯化鈉等滲溶液的濃

19、度就是0.9%（g/ml）,氯化鈉等滲當(dāng)量法 氯化鈉等滲當(dāng)量系指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。 1g藥物 = X g NaCl 例 配制2%的鹽酸麻黃堿溶液200ml，欲使其等滲，求需加入的氯化鈉或葡萄糖的量。 查表可知，1g鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當(dāng)量0.28；無水葡萄糖的氯化鈉等滲當(dāng)量0.18 ，則： 氯化鈉的量=0.9 2 - 0.28 4=0.68g 葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g, 或=(5%/0.9%) 0.68=3.78g 即配制2%的的鹽酸麻黃堿溶液200ml，需加入氯化鈉0.68g或無水葡萄糖3.78g調(diào)節(jié)等滲。,例題：配100ml的2%鹽酸普魯卡因溶液，需加NaC

20、l多少使成等滲溶液？（1g鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當(dāng)量為 0.18 g ，0.9%NaCl = 血漿滲透壓） X = 0.9% 100 （1002% ）0.18 = 0.9 0.36 = 0.54 g,例如頭孢噻吩鈉的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.24，若配制2%的頭孢噻吩鈉溶液100ml，欲使其等滲，需加入氯化鈉多少？ X=0.009 100 0.24 2% 100= 0.9 0.242 = 0.42g,冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法 一般情況下，血漿冰點(diǎn)值為-0.52，根據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液的冰點(diǎn)降到-0.52，即與血漿等滲。 W=(0.52-a)/b 注意：W為配制等滲溶液，在100mL低滲溶液中需加入的等滲

21、調(diào)節(jié)劑的克數(shù) (%, g/ml)。 a為調(diào)節(jié)前藥物溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)；b為用以調(diào)節(jié)的等滲劑1% (g/ml)溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)。 對于稀溶液，冰點(diǎn)下降度近似與溶液濃度成正比例1%的鹽酸普魯卡因溶液冰點(diǎn)下降度是0.12 則2%的鹽酸普魯卡因溶液冰點(diǎn)下降度是0.24,例 配制2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。 查表可知，2%的鹽酸普魯卡因溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)a=0122=0.24；1%氯化鈉溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)b=0.58，代入上式得： W=(0.52-0.24)/0.58=0.48 即配制2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，需加入氯化鈉0.48g調(diào)節(jié)等滲。,例題

22、：配100ml等滲NaCl溶液，需NaCl多少？（1%NaCl：冰點(diǎn)= 0.58 ；血漿：冰點(diǎn)= 0.52 ） b =0.58；純水a(chǎn)=0； W=(0.52-0)/0.58=0.9，即需配制0.9的NaCl溶液。 100ml0.90.9g,例：現(xiàn)有0.5%硫酸鋅溶液1000mL，要調(diào)節(jié)至等滲需要加入多少克硼酸？ 解：查的1%硫酸鋅溶液的冰點(diǎn)降低值為0.09，故 a = 0.09 0.5 1%硼酸溶液的冰點(diǎn)降低值為0.28，故 b = 0.28 W=(0.52-a)/b = (0.52 - 0.09 0.5 ）/0.28 = 1.70 g 1000mL溶液中應(yīng)加入的硼酸 = 1.70 10 =

23、17 g,五. 滅菌和無菌操作技術(shù),1. 基本概念 滅菌：用適當(dāng)?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物、繁殖體、和芽孢的方法。 無菌：指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。 無菌操作：整個(gè)操作過程在無菌環(huán)境中制備無菌制劑的方法或技術(shù)。,防腐：用物理或化學(xué)方法抑制微生物生長和繁殖的手段，也稱抑菌。抑菌劑（防腐劑） 消毒：用物理或化學(xué)方法殺滅或除去除芽孢以外的病原微生物的手段。 消毒劑 滅菌和無菌操作目的：最大限度保證安全,滅菌過程是統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不能保證絕對無菌。 實(shí)際生產(chǎn)中，以最終無菌產(chǎn)品的微生物存活概率，即無菌保證水平（SAL）作為評價(jià)滅菌效果的一個(gè)質(zhì)控指標(biāo)，要求SAL1

24、0-6.,補(bǔ)充理解：,滅菌法：指用適當(dāng)?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)手段將物品中活的微生物殺滅或除去，從而使物品殘存活微生物的概率下降至預(yù)期的無菌保證水平的方法。 對于任何一批滅菌物品而言，絕對無菌既無法保證也無法用試驗(yàn)來證實(shí)。一批物品的無菌特性只能相對地通過物品中活微生物的概率低至某個(gè)可接受的水平來表述，即無菌保證水平（簡稱SAL）。 實(shí)際生產(chǎn)過程中，滅菌是指將物品中污染微生物的概率下降至預(yù)期的無菌保證水平。最終滅菌的物品微生物存活率，即無菌保證水平不得高于10-6.,滅菌物品的無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無菌檢查，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴(yán)格的GMP管理和良好的無菌保證體系。 滅菌工藝的確定

25、應(yīng)綜合考慮被滅菌物品的性質(zhì)、滅菌方法的有效性和經(jīng)濟(jì)性、滅菌后物品的完整性和穩(wěn)定性等因素 滅菌程序的驗(yàn)證是無菌保證的必要條件。滅菌程序經(jīng)驗(yàn)證后，方可交付正式使用。 只要物品允許，應(yīng)盡可能選用最終滅菌法滅菌。若物品不適合采用最終滅菌，可選用過濾除菌法或無菌生產(chǎn)工藝達(dá)到無菌保證要求，只要可能，應(yīng)對非最終滅菌的物品做補(bǔ)充性滅菌處理。,滅菌法,物理滅菌法 化學(xué)滅菌法 無菌操作法,干熱滅菌法 過濾除菌 濕熱滅菌法 射線滅菌法,火焰滅菌法 干熱空氣滅菌法,熱壓滅菌法 流通蒸氣滅菌法 煮沸滅菌法 低溫間歇滅菌法,氣體滅菌法 藥液滅菌法,輻射滅菌法 微波滅菌法 紫外線滅菌法,2. 物理滅菌法,含義： 殺滅或除去

26、（如過濾）微生物 （1）熱力滅菌法 干熱滅菌法 火焰滅菌法： 金屬、玻璃、瓷器等,干熱空氣滅菌法,一般，160170 120min以上； 170180 60min以上；250 45min以上（同時(shí)，可除熱原）；必須保證產(chǎn)品的SAL10-6 穿透力弱，不適用于橡膠、塑料機(jī)大部分藥品, 濕熱滅菌法,濕熱潛熱大，穿透力強(qiáng)，效率比干熱高； 熱壓滅菌法：,高壓飽和水蒸氣 滅菌可靠，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢，應(yīng)用最廣泛； 一般 126，15min；121，30min；116， 40min，必須保證能確保物品滅菌后的SAL10-6,適用于耐高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡皮塞、

27、濾膜過濾器等 儀器：臥式耐壓滅菌柜,流通蒸汽滅菌法（不可靠）,常壓 100流通蒸汽 3060min 不能保證殺滅所有芽孢 作為不耐熱無菌產(chǎn)品的輔助滅菌手段。 不屬于最終滅菌,煮沸滅菌法,3060min； 滅菌效果差，不能殺死芽孢； 用于注射器、注射針等器皿的消毒；,低溫間歇滅菌法,6080的水或流通蒸汽1h，殺滅繁殖體，室溫放置24h，待芽孢發(fā)育成繁殖體，再加熱滅菌、放置，反復(fù)多次。 殺滅芽孢不理想,（2）過濾除菌,需0.22m （繁殖型細(xì)菌1m，芽孢大小0.5m） 一般不能除熱原（15nm） 孔徑0.22m微孔濾膜、G6垂熔玻璃濾器可做滅菌濾器。 不是可靠的滅菌方法，一般僅適用于對熱非常不穩(wěn)

28、定的藥物溶液、氣體、水等物料的滅菌。,（3）射線滅菌法,紫外線滅菌法,254nm 最強(qiáng) 主要用于空氣滅菌、液體滅菌、物料表面滅菌 普通玻璃可吸收紫外線。,微波滅菌法,300 MHz300 GHz,射線滅菌,鈷-60（60Co）、銫-137（137Cs） 用于醫(yī)療器械、不耐熱物品、較厚樣品、密封安瓿、整瓶藥物 滅菌 不升高溫度，穿透力強(qiáng) BP、JP收載,3. 化學(xué)滅菌法,（1）. 氣體滅菌法 環(huán)氧乙烷、甲醛、臭氧、丙二醇蒸汽、過氧乙酸蒸汽 環(huán)氧乙烷，穿透力強(qiáng)，可燃； 可用于環(huán)境消毒；不耐熱的醫(yī)用器具、設(shè)備、設(shè)施。 （2）. 化學(xué)殺菌劑 0.1-0.2新潔爾滅溶液，75酒精 不能殺死芽孢，僅對繁殖

29、體有效，表面消毒,4. 無菌操作法,含義：在無菌控制條件下制備無菌制劑的操作方法。 不是滅菌過程，而是保持無菌原料的無菌度。 一切器具、材料、環(huán)境均需滅菌，操作在無菌室或無菌柜內(nèi)進(jìn)行（層流空氣）； 無菌操作室的滅菌： 空氣；用具、地面、墻壁； 無菌檢查：整個(gè)無菌操作工藝過程保證SAL10-6,5. 滅菌效力的檢查方法與F0值,滅菌方法的可靠性必須經(jīng)過驗(yàn)證. F與F0值即可作為驗(yàn)證滅菌可靠性的參數(shù) (1). D值 在一定溫度下，殺滅微生物90%或殘存率為10%所需的滅菌時(shí)間（min）。 不同微生物，有不同的D值； 同一微生物，不同滅菌條件，D值不同。,（2）. Z值 一定溫度范圍內(nèi)（100138

30、）： Z = ( T2-T1 ) / ( lgD1 - lgD2） 即D2/D1=10 (T2-T1)/Z 當(dāng) lgD1 - lgD2=lg（D1/D2)=1時(shí)，即D1/D2 = 10 時(shí)，Z=T2 T1 Z值的意義：降低一個(gè)lgD值所需升高的溫度 ，即“滅菌時(shí)間減少到原來的1/10時(shí)， 溫度需增加的值”。 反映了微生物對溫度的敏感程度。Z值越小，微生物對溫度越敏感。,如：Z=10，T1= 110，T2= 121， 可計(jì)算出D2 = 0.079D1 ,即110滅菌1min與121滅菌0.079min的效果相當(dāng)。 如： Z=10，滅菌溫度每增加1（T2 T1 =1 ），則D1 = 1.259 D

31、2 即溫度每增加1，其滅菌時(shí)間縮短約20%（滅菌速率提高25.9%）,（3）. F值 F= t10(T-T0)/Z t是測量被滅菌物溫度的時(shí)間間隔，一般為0.5-1.0min或更小，T是每隔t測量被滅菌的溫度，T0是參比溫度。,假設(shè)有一被滅菌物料，每隔一定時(shí)間t測定其溫度T，則可以獲得不同時(shí)間的一系列溫度數(shù)據(jù)（有一定的波動(dòng)）。理論上可以假設(shè)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的滅菌溫度T0（參比溫度），它是不波動(dòng)的。 F值表示在給定Z值下，一系列溫度T下所產(chǎn)生的滅菌效果與參比溫度T0下所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)， T0溫度下所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間，以min為單位。 即實(shí)際滅菌過程中一定時(shí)間的效果相當(dāng)于T0溫度下F時(shí)間的滅菌效果；

32、 即把實(shí)際滅菌過程（溫度的波動(dòng)，一定的時(shí)間）換算成標(biāo)準(zhǔn)溫度下所需的時(shí)間。 即F值相當(dāng)于在不同溫度時(shí)的等效時(shí)間(min),F值常用于干熱滅菌的驗(yàn)證。 干熱滅菌時(shí)，Z=20，參比溫度為170。評價(jià)干熱滅菌的相對能力時(shí)，必須保證F值大于60min（ 170），30min （ 180）。,（4）F0值 F0值，含義與F值基本一致，只是T0和Z值具體化了。 F0值只用于熱壓滅菌的驗(yàn)證； 在濕熱滅菌時(shí)，常用參比溫度定為121 ，以嗜熱脂肪芽孢桿菌作為微生物指示菌，該菌在121時(shí)， Z值為10。則有 F0=t10(T-121)/10,F0值表示Z值為10時(shí)，一系列滅菌溫度T下所產(chǎn)生的滅菌效果與121所產(chǎn)生的

33、滅菌效果相同時(shí)， 121所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間（min）。 即，不管實(shí)際滅菌溫度如何變化，實(shí)際滅菌時(shí)間內(nèi)的滅菌效果相當(dāng)于121下滅菌F0分鐘的效果； 即，把所有溫度下滅菌效果都轉(zhuǎn)化成了121下滅菌的等效值。故F0被稱為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間； 即， F0值是121下熱壓滅菌時(shí)殺死容器內(nèi)全部微生物所需要的時(shí)間。 通過記錄不同時(shí)間被滅菌物的溫度，可計(jì)算出F0值。 為了得到可靠的滅菌效果，一般增加50%的F0值，如可滅菌注射劑F0值大于8 (12),滅菌過程中不同時(shí)間的溫度,F0值的計(jì)算要求測定滅菌物品內(nèi)部的實(shí)際溫度，并將不同溫度與時(shí)間對滅菌的效果統(tǒng)一在121濕熱滅菌的滅菌效力，它包括了滅菌過程中升溫、恒溫、冷卻三

34、部分熱能對微生物的總致死效果。故F0值可作為滅菌過程的比較參數(shù)，對于滅菌過程的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證滅菌效果具有重要意義。,六. 空氣凈化技術(shù),粉塵、煙、霧、蒸汽、不良?xì)怏w、微生物等。 1. 潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn) 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)須符合相應(yīng)潔凈度要求，“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)” 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級別：,A級：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。 B級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。 C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。,潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動(dòng)態(tài)

35、標(biāo)準(zhǔn)如下,（1）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況； （2）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。,（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。 （2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。,2. 空氣凈化技術(shù),（1）空氣的過濾 初效過濾器：5m 中效過濾器： 1m 亞高效： 1m 高效：1m，0.3m 組合：三級過濾，初效中效高效,（2）凈化氣流的組織,層流：平行 單向

36、 亂流：,垂直層流以高效過濾器為送風(fēng)口布滿頂棚，地板全部做成回風(fēng)口，使氣流自上而下地流動(dòng)。實(shí)現(xiàn)層流必須有足夠的氣速，以克服空氣對流。,水平層流以高效過濾器為送風(fēng)口滿布一側(cè)壁面，對應(yīng)壁面為回風(fēng)墻，氣流以水平方向流動(dòng)。,第三節(jié) 注射劑,一. 概述 含義： 1. 分類 2. 給藥途徑 皮內(nèi)：皮試 皮下：一般 上臂外側(cè)，12ml，水溶液 肌內(nèi)：15ml，溶液、混懸液、乳濁液 靜脈：靜脈推注、靜脈滴注 脊椎腔：必須等滲，10ml pH5.08.0 動(dòng)脈：造影 其它：心內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜腔內(nèi)等,3. 特點(diǎn)： 起效快、生物利用度高、作用可靠； 適用于不能口服的藥物 胃腸道難以吸收 鏈霉素 胃腸道可破壞 青霉素

37、 胰島素 適用于不能口服的患者：難吞咽、昏迷 局部定位、靶向、長效 使用不便 安全性問題：直接進(jìn)入體內(nèi)、高溫滅菌 質(zhì)量要求高,4. 質(zhì)量要求,無菌：無任何活的微生物（無菌檢查法，微生物限度檢查法） 無熱原：細(xì)菌內(nèi)毒素法（鱟試劑法）、家兔法 可見異物：不得有肉眼可見的渾濁或異物 不溶性微粒： 滲透壓：與血漿的滲透壓相等或接近；輸液要求等滲、等張性。 pH: 4-9。 安全性：不引起對組織的刺激性和發(fā)生毒性反應(yīng)。 穩(wěn)定性：物理、化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在儲(chǔ)存期內(nèi)安全有效。 降壓物質(zhì)：符合規(guī)定，確保用藥安全，如復(fù)方氨基酸注射液,二. 注射劑處方組成,原、輔料均應(yīng)符合注射用規(guī)格,注射劑,原料,溶劑,附加劑

38、,金屬離子螯合劑等,抗氧劑,pH調(diào)節(jié)劑,1. 溶劑,注射用水 注射用油：肌內(nèi)；大豆油、麻油、茶油 其它,乙醇 丙二醇 聚乙二醇 甘油 二甲基乙酰胺,2. 附加劑作用,增加溶解度 增加穩(wěn)定性 調(diào)節(jié)滲透壓 抑菌 調(diào)節(jié)pH 減輕疼痛和刺激,加有抑菌劑的注射劑仍需滅菌； 靜脈輸液與腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用的注射液均不得加抑菌劑； 一次注射量超過15mL的注射液，不得加抑菌劑。,增溶劑、潤濕劑、乳化劑；吐溫-80（注射劑中最常用），卵磷脂（脂肪乳中）、普郎尼克F-68、聚氧乙烯蓖麻油 這三種可靜脈注射。 pH等滲調(diào)節(jié)劑（緩沖劑）；增加穩(wěn)定性、提高溶解度、減輕疼痛 助懸劑：混懸劑中，0.5%的CMC-Na

39、 抗氧劑、螯合劑:Na2SO3、NaHSO3、Na2S2O3、 Na2S2O5、EDTA-2Na、鹽酸半胱氨酸、蛋氨酸 抑菌劑：用于多劑量和無菌操作制劑（不經(jīng)滅菌），大多數(shù)不需加。 局部止痛劑：普魯卡因、利多卡因 等滲調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖 粉針劑的填充劑：乳糖、甘露醇等。冷凍干燥的注射用無菌粉末。 蛋白質(zhì)藥物保護(hù)劑：乳糖、蔗糖等。蛋白類藥物或脂質(zhì)體處方中。,三. 注射劑的制備,水處理 容器處理 藥液的配制、灌封； 消毒滅菌 燈檢包裝,1. 容器及其處理方法,(1). 容器種類： 玻璃、塑料 單劑量、多劑量 曲頸易折安瓿（色環(huán)、點(diǎn)刻痕）、粉末安瓿（西林瓶） 無色、琥珀色（濾除紫外線，用于對光敏

40、感藥） 新國標(biāo)GB2637-1995規(guī)定水針劑使用的安瓿一律為曲頸易折安瓿,兩室注射容器：下隔室裝無菌粉末，上隔室盛溶劑，中間用特制的隔膜分開。,（2）. 玻璃的種類： 硬質(zhì)中性玻璃：低硼酸硅鹽中性玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，用于近中性或弱酸性藥液； 含鋇玻璃：耐堿性好,但不能裝含SO42-； 含鋯玻璃: 常用，更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、堿性能好。,（3）. 安瓿的質(zhì)量要求,應(yīng)無色透明； 應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性； 熔點(diǎn)低，易于熔封； 不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒； 應(yīng)具有足夠的物理強(qiáng)度； 應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性。,（4）. 安瓿的檢查 物理檢查： 化學(xué)檢查：耐酸、堿等 裝藥試驗(yàn)：安瓿與藥液的相容性。

41、 （5）. 安瓿的預(yù)處理：切割（長短不一、密封安瓿；減少細(xì)玻璃屑污染）、圓口（安瓿自動(dòng)割圓機(jī)），國內(nèi)使用的易折安瓿，已處理好，勿需切割與源口,（6）. 安瓿的洗滌,先進(jìn)行蒸煮熱處理： 用離子交換水或0.5%醋酸水溶液 100，30min 去除內(nèi)壁附著的灰塵、沙粒；玻璃表面的硅酸鹽水解，游離堿和金屬離子溶解，提高化學(xué)穩(wěn)定性。 洗滌方法： 甩水洗滌法：三次， 5ml的安瓿 加壓噴射氣水洗滌法：質(zhì)量高，氣-水-氣-水 （4-8次），大安瓿；最后一遍：精濾過的注射用水 超聲洗滌,（7）. 安瓿的干燥、滅菌,干燥：120-140 ，電熱烘箱 滅菌：需無菌操作或低溫滅菌的，180 干熱滅菌1.5h 大生產(chǎn)

42、中多采用隧道式烘箱，主要由紅外線發(fā)射裝置和安瓿傳送裝置組成。,溫度可達(dá)， 250350 350 經(jīng)5min 滅菌。 隧道中，可加局部層流。 滅菌好的空安瓿存放柜應(yīng)有空氣保護(hù)，存放時(shí)間不應(yīng)超過24h,塑料容器： 洗滌采用濾過空氣吹洗 高密度聚乙烯塑料 耐熱； 低密度聚乙烯塑料，不耐熱，用環(huán)氧乙烷，鈷-60射線或高能電子束滅菌。,2. 注射液的配液和濾過,（1）. 原輔料的質(zhì)量要求和投料計(jì)算 原、輔料 符合ChP標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)采用注射用規(guī)格，活性炭用針劑用碳 滅菌后含量下降，可酌情增加投料量； 含有結(jié)晶水，應(yīng)注意換算； 一人稱量，一人核對 記錄原輔料的來源、批號、用量和投料時(shí)間,實(shí)際配液數(shù)=實(shí)際灌注數(shù)+

43、實(shí)際灌注時(shí)的損耗量 原輔料理論用量=實(shí)際配液數(shù)成品含量,（2）. 配液用具和處理 用裝有攪拌器的夾層鍋配液。 配制用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。 配制濃鹽酸不宜用不銹鋼容器；需加熱的藥液不宜選用塑料容器。 鋁制容器不用。 用前，用清潔液涮洗干凈，臨用前，用新鮮的注射用水沖洗。用后，立即刷洗干凈，可加硫酸清潔液或75%乙醇，避免長菌。,（3）. 配液方法,稀配法：全量溶劑，一次配成； 濃配法：部分溶劑，先得濃溶液，（冷藏，濾過），稀釋到所需濃度；（可濾除雜質(zhì)） 所用注射用水儲(chǔ)存時(shí)間不得超過12h; 活性碳： 吸附：熱原、色、藥物 助濾： pH：酸性-吸附強(qiáng)，堿性-脫吸 溫度：熱

44、吸附快，冷吸附多 油性注射液：先150干熱滅菌12h，冷至適宜溫度 藥液配好后，需進(jìn)行半成品檢查，合格后，灌封。,配液工序,配液工序,（4）. 濾過,澄明度要求，可見異物、不溶性微粒 無菌濾過產(chǎn)品，不再進(jìn)行最終滅菌 一般用二級過濾，先預(yù)濾（砂濾棒、垂熔玻璃濾器）然后微孔濾膜過濾。 過濾很重要！,3. 注射液的灌封,注入藥液量應(yīng)稍多。 最終滅菌：C級背景下A級 非最終滅菌：B級背景下A級 劑量要準(zhǔn)確、藥液不沾瓶、不污染 封口要求：嚴(yán)密、光滑、無尖頭和小泡 拉封法：煤氣或液化汽油 不穩(wěn)定藥液：氮?dú)?、二氧化?西林瓶液體灌裝線-德國Groninger公司,4. 滅菌和檢漏,無菌操作生產(chǎn)的，無需滅菌；

45、 熔封后應(yīng)立即進(jìn)行滅菌； 從配制到滅菌，須盡快完成 12h 一般 126，15min；121，30min；116， 40min，必須保證能確保物品滅菌后的SAL10-6,5. 質(zhì)量檢查,可見異物檢查：白點(diǎn)（原料、安瓿）、纖維、玻璃屑； 不溶性微粒：可見異物檢查合格后，進(jìn)行 熱原檢查： 無菌檢查： pH測定：49，脊椎腔注射 58 滲透壓：靜脈輸液、椎管注射 降壓物質(zhì)檢查： 其它：裝量、含量、毒性、刺激性試驗(yàn),6. 印字和包裝,印字：名稱、規(guī)格、批號,(1) Vc注射液 處方： 維生素C(主藥) 104g EDTA-2Na(絡(luò)合劑) 0.05g 碳酸氫鈉(pH調(diào)節(jié)劑) 49.0g 亞硫酸鈉(抗氧

46、劑) 2.0g 注射用水 加至 1000ml 制備：,CO2至飽和,處方量80%的注射用水,維生素C,溶解,(2) VB2注射液 處方：維生素B2(主藥) 2.575g 煙酰胺(助溶劑) 77.25g 烏拉坦(局麻劑) 38.65g 苯甲醇(抑菌劑) 7.5ml 注射用水 加至 1000ml 制備：煙酰胺、烏拉坦適量射用水活性碳0.1g放置15min 脫碳加注射用水至900ml，80-90維生素B2保溫20min室溫，苯甲醇0.1mol/L HCl調(diào)pH5.5-6.0注射用水全量，10以下放置8h過濾灌封100, 15min流動(dòng)蒸氣滅菌。,(3) 柴胡注射液 處方：北柴胡(主藥) 1000g

47、氯化鈉(等參調(diào)節(jié)劑) 8.5g 吐溫80(增溶劑) 10ml 重蒸餾水 加至 1000ml 制備：柴胡10倍量的水加熱回流6h 蒸餾，初蒸餾6000ml 重蒸餾至1000ml水氯化鈉、吐溫80過濾灌封100, 30min滅菌。,第四節(jié) 大體積注射液（輸液）,一、概述 1. 含義：靜脈滴注 100ml以上 。 不得含防腐劑或抑菌劑，不能采用油溶液、混懸液 2. 分類 電解質(zhì)輸液： 營養(yǎng)輸液： 膠體輸液：調(diào)節(jié)滲透壓 含藥輸液,3. 質(zhì)量要求： 與注射劑基本上一致 應(yīng)特別注意無菌、無熱原及可見異物。 pH接近血漿； 滲透壓可為等滲或偏高滲，不得用低滲（引起溶血），不能引起血象的任何異常變化。 輸液中

48、不得添加任何抑菌劑，并在貯存過程中質(zhì)量穩(wěn)定。 不得含有過敏性或降壓性物質(zhì),4. 輸液與小針區(qū)別,二. 輸液的制備,玻璃容器 塑料容器,膠塞,酸堿處理,水初洗,純水煮沸,純水清洗,膜,乙醇泡,純水洗,純水清洗,輸液瓶,水清洗,清潔劑處理,水洗,純水清洗,注射水精洗,注射水清洗,注射水清洗,注射用水,原輔料,稱量,配制,過濾,灌裝,放膜,上膠塞,成品,包裝,貼簽,燈檢,滅菌,扎口,蓋鋁蓋,配制滅菌4h,膠塞,酸堿處理,膠塞,酸堿處理,膠塞,水初洗,酸堿處理,水初洗,純水煮沸,純水煮沸,控制區(qū),潔凈區(qū),1. 包裝容器 玻璃輸液瓶：硬質(zhì)中性玻璃 塞子：丁基膠塞，棄用天然膠塞 需洗滌、需漂洗、免洗、即用

49、膠塞 塑料包裝：PP瓶、非PVC輸液軟塑料袋 一般不洗滌，直接采用無菌材料壓制 吹塑、灌裝、密封三位一體（BFS）。,膠塞的清洗和準(zhǔn)備（D/C級）,2. 配液、濾過（加壓濾過） 新鮮合格的注射用水 夾層不銹鋼罐； 濃配法； 針用活性炭（除熱原、雜質(zhì)、色素，0.010.5%） 二級濾過： 初濾：砂濾棒、陶瓷鋁棒、鈦濾棒 精濾：0.22m微孔濾膜,3. 灌封 玻璃瓶：藥液灌注 加膜 加膠塞 軋蓋， 塑料瓶：常壓灌注，排空空氣； 灌封時(shí)，藥液維持在50 4. 滅菌 配制到滅菌4h 臥式熱壓滅菌柜； 玻璃瓶：溫度達(dá)到126，15min；或116，40min 塑料袋：109、45min F0 8 min

50、（12min）,最終滅菌 灌裝工序,例1：葡萄糖輸液 5、10葡萄糖注射液，具有補(bǔ)充體液、營養(yǎng)、強(qiáng)心、利尿、解毒作用，用于大量失水、血糖過低、高熱、中毒等癥；25、50的溶液，用于急性中毒、虛脫、尿閉癥、腎臟性或心臟性浮腫及需要降低顱內(nèi)壓的病人。,注射用葡萄糖 50g 100g 250g 500g 鹽酸 適量 適量 適量 適量 注射用水 加至1000ml,制備,例2：靜脈注射脂肪乳劑 處方： 大豆油（精制品） 150g 大豆磷脂（精制品） 15g 甘油（注射用） 25g 注射用水 加至1000ml,制法 ：, 在配制罐中加適量水，加熱至55加乳化劑(如卵磷脂)攪拌分散。 甘油與穩(wěn)定劑用水溶解，用0.2m膜濾過后加入罐中。 油(如精制大豆油)經(jīng)0.2m膜濾過后也加入罐中并攪拌均勻。,分散均勻的初乳液，用40m濾膜濾過，然經(jīng)高壓乳