1、1,28年間對苯磺酸氨氯地平的認識實踐再認識,心血管內(nèi)科 楊 勇,2008年10月23日,2,1980s,輝瑞設在英國的研發(fā)中心的數(shù)名化學家與生物學家以硝苯地平為模板及對照藥物，參考了所有其它各種CCB類藥物(尼卡地平,非洛地平,地爾硫卓等)的化學,生理學優(yōu)點特性, 進行了分子構造的改良與測試。 研究目的:尋找一種比現(xiàn)有CCB藥物更為親水、更為長效、有更高生物利用度、而且從代謝角度更為穩(wěn)定的CCB。 氨氯地平以近100%的生物利用度, 30小時的半衰期, 良好的親脂、親水性能, 高達25L/Kg的表觀分布容積全面勝出。,Arrowsmith J, et al. J Med Chem. 1986

2、;29:1696-1702,氨氯地平的問世,R = 2ClC6H4 X = NH2 n = 2,氨氯地平,3,硝苯地平,氨氯地平,帶正電荷的氨基側(cè)鏈,非洛地平,苯磺酸氨氯地平分子結(jié)構獨特,4,Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214,苯磺酸安氯地平：左旋右旋的消旋體,5,苯磺酸氨氯地平多重機制抗動脈硬化,Mason RP, et al. Atherosclerosis 165 (2002): 191199,6,氨氯地平不同對映體左右逢“原”,苯磺酸氨氯地平,左旋氨氯地平,右旋氨氯地平,阻

3、斷L型鈣離子通道,促進內(nèi)源NO釋放,降壓,保護血管內(nèi)皮功能,Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214 Nikolaus Marx. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(2): 82-3,減少心血管事件,7,國內(nèi)、外說明書相關數(shù)據(jù),迄今未見藥物相互作用報道,未發(fā)現(xiàn),8,CCB:中國人群使用最多的降壓藥種類,臺灣,大陸,香港,9,ESC/ESH高血壓治療指南,噻嗪類利尿劑,ARB,ACEI,-阻滯劑,-阻滯劑,鈣拮抗劑,Journal of Hypertension 2007

4、, 25:11051187,實線代表普通高血壓人群首選的聯(lián)合用藥;方框表示經(jīng)對照干預試驗證明此類藥物有益,10,中國大陸人群高血壓控制率 (2000-2001年抽樣調(diào)查資料),醫(yī)生對不同類型高血壓患者 降壓藥物選擇的知曉率又是如何？,11,實踐工作中的困擾,降壓速度越快，效果越好 降壓達標靶器官即獲益 起效速度慢與臨床應用之間的沖突 CCB在心衰患者中的應用,12,實踐工作中的困擾,再認識,13,高血壓,高血壓導致靶器官損害,腦卒中 ,左室肥厚 冠心病 心肌梗死 ,動脈硬化 內(nèi)皮功能受損 ,GFR降低 CCr降低 血肌酐升高 尿蛋白增加 ,14,從關注診室血壓到全面關注降壓質(zhì)量,15,臨床研究

5、和循證證據(jù)最豐富的CCB,苯磺酸 氨氯地平,硝苯地平 控釋片,非洛地平 緩釋片,PUBMED索引,文獻數(shù)量,*,*,*,ESH/ESC高血壓指南,*檢索關鍵詞：分別用amlodipine、nifedipine gits、felodipine extended release在PubMed檢索；檢索日期：2008年3月12日,2529,238,136,40處,8處,11處,苯磺酸 氨氯地平研究,硝苯地平 控釋片研究,非洛地平 緩釋片研究,指南中引用苯磺酸氨氯地平 臨床研究高達40處,ESH/ESC高血壓指南,0,300,600,900,1200,1500,1800,2100,2400,2700,

6、16,硝苯地平相關研究表明：DHP整體反射效應的速率依賴性不僅出現(xiàn)在首次給藥,Meredith PA, et al. Journal of Hypertension 2004, 22:16411648,血藥濃度,心率變化,血壓變化,給藥,緩慢持續(xù)給藥法,快速給藥法,給藥,(bpm),(ng/ml),(mmHg),血藥濃度突然變化導致血壓和心率快速上升,17,理想藥物,緩釋劑與食物同服,副作用增加,血壓控制作用減弱,血藥濃度,食物,胃腸道動力,PH值,患者依從性,緩釋劑的藥代動力學 易受胃腸道環(huán)境的影響,影響緩釋劑藥代動力學 的可能因素,Chien YW.1989;Arnold RJG,Kani

7、ecki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991,緩釋制劑的藥代動力學易受多種因素影響 個體差異增大,18,在同等條件下比較3種長效CCB的T/P比值 苯磺酸氨氯地平的T/P比值高于硝苯地平控釋片和非洛地平緩釋片,Lefebvre J, et al. Can J Cardiol. 1998 May;14(5):682-8,苯磺酸氨氯地平T/P值最高,硝苯地平控釋片60mg 苯磺酸氨氯地平10mg 非洛地平緩釋片10mg,DBP,SBP,DBP,SBP,DBP,SBP,T/P比值,19,高質(zhì)量降壓：持久,苯磺酸氨氯地平的降壓谷/峰比(T/P) 漏服后仍大于50%,5

8、5%,53%,68%,67%,0-24h,24-48h,T/P比值,20,高質(zhì)量降壓：強效,21,高質(zhì)量降壓：有效控制晨峰血壓,mmHg,治療12周后清晨4-9點血壓的改變,Radauceanu A, et al. Fundamental 113:1213-1225.,23,(年),mm Hg,163.9 164.1 94.5 94.8,137.7 136.1 79.2 77.4,140,160,120,180,基線,1,2,3,4,5,阿替洛爾 / 噻嗪類 苯磺酸氨氯地平 / 倍哚普利,80,100,60,DBP平均差值 = 1.9，p=0.0001,SBP平均差值 = 2.7，p=0.00

9、01,時間,ASCOT-BPLA: Bjorn Dahlof, et al. Lancet 2005; 366: 895906,高質(zhì)量降壓：聯(lián)合降壓的理想選擇,24,苯磺酸氨氯地平降壓治療優(yōu)點,高質(zhì)量降壓,25,If you should put even a little on a little, and should do this often, soon this too would become big. - Hesiod 偉大的事業(yè)是通過不懈努力，一磚一瓦堆起來的。 - 赫西奧德,26,Packer M, et al. N Engl J Med 1996;335:1107-14,PR

10、AISE研究：對嚴重心衰患者無不良影響,*終點事件：全因死亡和心血管事件復合終點,P=0.31,未發(fā)生終點事件的患者比例(%),隨訪時間(月),27,Packer M, et al. N Engl J Med 1996;335:1107-14,氨氯地平降低嚴重心衰患者死亡率,P=0.07,存活患者比例(%),氨氯地平(n=571),安慰劑(n=582),隨訪時間(月),28,Packer M, et al. N Engl J Med 1996;335:1107-14,氨氯地平在嚴重心衰患者中安全性良好,29,CAMELOT：研究方案,主要終點: 因冠心病死亡，心臟驟停行復蘇術，非致死性心肌梗死

11、，腦卒中，短暫腦缺血發(fā)作，冠狀動脈旁路移植術，血運重建術，因不穩(wěn)定心絞痛住院，需住院治療的充血性心力衰竭,前瞻、隨機、雙盲、多中心研究,苯磺酸氨氯地平 5-10 mg,依那普利 10-20 mg,安慰劑,PTCA或血管造影 證實CAD患者 血壓控制到正常,QCA / IVUS,24 個月,100 個研究中心,1991例患者,臨床事件 (發(fā)病率和死亡率)/斑塊進展,IVUS(N=274),Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,30,P=0.16,累積事件發(fā)生率,安慰劑 依那普利 苯磺酸氨氯地平

12、,19%,P=0.10,P=0.003,15%,31%,氨氯地平較安慰劑減少主要終點事件31%,各時期存在危險性的人數(shù),0,6,12,18,24,(月),Nissen SE et al. JAMA 2004; 292: 2217-26,31,Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.,苯磺酸氨氯地平：適用于心衰患者,32,31%,18%,4%,1%,P=0.26,P=0.89,VS.安慰劑,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿劑/受體阻滯劑,薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事件

13、發(fā)生危險降低(%),薈萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245),薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),薈萃分析: ALLHAT(n=18102)/ CAMELOT(n=1336),苯磺酸氨氯地平顯著減少冠心病事件,Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,33,薈萃分析: ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257),40%,18%,16%,14%,P=0.038,P=0.004,P=0.032,P=0.002,VS.安慰劑,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿劑/受體阻滯劑,薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),腦卒中發(fā)生危險降低(%),薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),薈萃分