1、金屬有機(jī)化學(xué)概述,什么是金屬有機(jī)化學(xué),無(wú)機(jī)化學(xué),有機(jī)化學(xué),金屬有機(jī),碳金屬鍵的形成和反應(yīng),B,Si, As, Te為類(lèi)金屬,在很多場(chǎng)合也算作金屬。,金屬和非金屬,金屬有機(jī)化學(xué)中所定義的金屬,金屬有機(jī)化合物的分類(lèi),主族金屬有機(jī)化合物 有機(jī)鋰，有機(jī)鎂，有機(jī)鋁，有機(jī)硅，有機(jī)硼 過(guò)渡金屬有機(jī)化合物 有機(jī)銅，有機(jī)鋅，有機(jī)鈀，有機(jī)銠，有機(jī)釕等。 稀土金屬有機(jī)化合物,主要內(nèi)容,金屬有機(jī)化學(xué)的歷史回顧 主族金屬有機(jī)化合物及其在藥物化學(xué)中的應(yīng)用 過(guò)渡金屬有機(jī)化合物及其在藥物化學(xué)中的應(yīng)用,1760年在巴黎軍事藥學(xué)院，Cadet等利用金屬鈷鹽合成了一種密寫(xiě)墨水。由于鈷鹽的礦物中含有氧化砷，所以分離后得到砷的化合物:

2、As2O3+ 4CH3COOK“Cadets fuming liquid”(含有(CH3)2As2O)這是人類(lèi)合成的第一個(gè)有機(jī)金屬化合物 1807年Zeise鹽的發(fā)現(xiàn)，NaPtCl3(C2H4)。這是第一個(gè)含烯烴配體的有機(jī)金屬化合物。 1899年P(guān). Barbier采用鎂作為試劑進(jìn)行如下反應(yīng)：,Barbier的學(xué)生V. Grignard隨后進(jìn)行了大量這方面的研究，并因此獲1912年Nobel獎(jiǎng)(Grignard反應(yīng))。,1922年T. Midgley和T. A. Boyd首先將Pb(C2H5)4作為抗震劑添加到汽油中，促進(jìn)了汽車(chē)工業(yè)的發(fā)展，同時(shí)也埋下了環(huán)境污染的隱患。 1930年K. Zieg

3、ler研究了有機(jī)鋰化學(xué)以及它們?cè)谟袡C(jī)化學(xué)反應(yīng)中的應(yīng)用。 1951年 P. Pauson和S. A. Miller各自獨(dú)立合成出二茂鐵(C5H5)2Fe， 這是現(xiàn)代有機(jī)金屬化學(xué)的里程碑。 1955 E. O. Fisher: (C6H6)2Cr: bis(benzene)chromium 1955年K. Ziegler采用混合金屬催化劑(TiCl4/AlR3)在常溫常壓下催化乙烯、丙烯聚合；隨后，G. Natta發(fā)展并深入研究了這個(gè)反應(yīng)。它們?cè)诠I(yè)上的應(yīng)用大大改善了人們的生活。 1963年K. Ziegler和G. Natta共獲Nobel獎(jiǎng),1956年H. C. Brown發(fā)現(xiàn)硼氫化反應(yīng)（19

4、79 Nobel Prize ） 1960年M. F. Hawthorne研究了碳硼烷。(1976年 Nobel獎(jiǎng)) 1965年G. Wilkinson采用 (Ph3P)3RhCl作為均相催化劑研究了烯烴的氫化反應(yīng)。 1971年 W.S.Knowles, Monsanto合成了治療帕金森特效藥L-Dopa,開(kāi)創(chuàng)了不對(duì)稱催化的新紀(jì)元。 1972年H. Werner首次合成出三層夾心結(jié)構(gòu)化合物C5H5)3Ni2+。 1973年E. O. Fischer首次合成Carbyne Complex：I(CO)4Cr(CR)。,1981年 Nobel獎(jiǎng)授予R. Hoffmann和K. Fukui以表彰它們?cè)?/p>

5、無(wú)機(jī)、有機(jī)、有機(jī)金屬化合物分子結(jié)構(gòu)及其反應(yīng)活性分子軌道理論處理上的成就，即等瓣相似理論(isolobal analogies)。 1983年 R. G. Bergman和W. A. Graham發(fā)現(xiàn)在過(guò)渡金屬化合物存在下CH鍵的活化。 1989年 Jutzi研究了主族元素環(huán)戊二烯類(lèi)配體化學(xué)，如：Cp*2Si。 1990年 M. Herberhold研究了有機(jī)過(guò)渡金屬硫族化學(xué) 2001年 Nobel獎(jiǎng)授予W.S. Knowles, R. Noyori and K. B. Sharpless,表彰他們?cè)诖呋粚?duì)稱還原和催化不對(duì)稱氧化方面的貢獻(xiàn)。,主族元素金屬有機(jī)化學(xué),與碳原子以極性共價(jià)鍵相連。 極

6、性共價(jià)鍵是具有離子鍵性質(zhì)的共價(jià)鍵 共價(jià)鍵的離子性 因?yàn)榻饘俚牟煌煌ｂ?、鋰、鎂、鋅、鎘的金屬碳鍵的離子特征百分?jǐn)?shù)分別為51、47、43、35、18和15。,金屬有機(jī)化合物的制備方法,1.鹵代烴和金屬反應(yīng),a直接反應(yīng) 2M nRXRnM + MXn (或RnMXn) 2Li + C4H9Br C4H9Li + LiBr Mg + C6H5Br C6H5MgBr 由于形成MXn具有較高的熵，所以通常以上反應(yīng)較易進(jìn)行。,對(duì)于重主族元素(M = Tl, Pb, Bi, Hg)，由于這 些元素的MC鍵很弱，上述反應(yīng)比較困難。但可以通過(guò)加入電負(fù)性很強(qiáng)的金屬來(lái)促進(jìn)這個(gè)反應(yīng)的進(jìn)行： b混合金屬的反應(yīng) 2N

7、a + Hg + CH3Br (CH3)2Hg + 2NaBr H = 530kJ/mol4 NaPb + 4C2H5Cl (C2H5)4Pb + 3Pb + 4NaCl,2. 金屬有機(jī)金屬化合物,M + RMRM + M Zn + (CH3)2Hg (CH3)2Zn + Hg H = 35kJ/mol,這個(gè)方法適用于M = Li Cs, Be Ba, Al, Ga, Sn, Pb, Bi, Se, Te, Zn, Cd。RM只能有弱的“放熱”而最好具有“吸熱”性(例如：(CH3)2Hg, H= +94kJ/mol)。決定這一方法是否可行的關(guān)鍵因素在于RM和RM的自由生成焓(Gf)之差。,3.

8、有機(jī)金屬化合物有機(jī)金屬化合物 RM + RMRM + RM 4PhLi + (CH2=CH)4Sn4(CH2=CH)Li + Ph4Sn 由于生成Ph4Sn沉淀，使反應(yīng)平衡向右移動(dòng)，易于進(jìn)行。,4.有機(jī)金屬化合物和金屬鹵化物(鹽)交換,RM + MXRX + MX 3CH3Li + SbCl3 (CH3)3Sb + 3LiCl M的電正性大于M時(shí)，有利于反應(yīng)的進(jìn)行,5. 有機(jī)金屬化合物 + 芳基鹵化物 RM + RXRX + RM M = Li nBuLi + PhXnBuX + PhLi,6 有機(jī)金屬化合物CH酸,CH酸性特別強(qiáng)的化合物可以直接與堿金屬發(fā)生反應(yīng),這種金屬化反應(yīng)的實(shí)質(zhì)是酸/堿平

9、衡反應(yīng)。較強(qiáng)的RH的酸性有利于反應(yīng)的進(jìn)行。,有機(jī)鎂化合物的反應(yīng)及其在藥物化學(xué)中的應(yīng)用（Grignard試劑）,Grignard試劑的制備方法,格氏試劑是由鹵代烴在干醚溶液中，與金屬鎂粉混合反應(yīng)所生成，其生成的反應(yīng)方程式如下,格氏試劑性質(zhì)極為活潑，在制備和使用時(shí)都受到一些嚴(yán)格的限制。 在制備時(shí)需要嚴(yán)格的無(wú)水和無(wú)氧條件 引發(fā)劑：碘，碘甲烷，1,2-二溴乙烷 溶劑：乙醚（實(shí)驗(yàn)室）四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，甲基叔丁基醚等(工廠),特殊類(lèi)型格氏試劑的制備,在潔凈干燥的1000ml三口瓶中，加入無(wú)水乙酸乙酯250ml和氯化鎂101g與三乙胺146ml。在室溫下充分?jǐn)嚢?h后，分批加入丙二酸乙酯鉀鹽86.

10、Og，攪拌05h后放置備用。,常見(jiàn)反應(yīng),與活潑氫的反應(yīng)生成烷烴 與金屬鹵化物的反應(yīng)生成其它金屬有機(jī)化合物 與羰基化合物的反應(yīng)生成仲醇 與酯或酰氯反應(yīng)生成叔醇 與有機(jī)環(huán)氧化合物的反應(yīng)生成醇,常見(jiàn)副反應(yīng)及其應(yīng)用,1.格氏試劑的偶聯(lián)反應(yīng),芳香烴基的和烷基的格氏試劑與鹵代烴、硫酸酯、磺酸酯等的偶聯(lián)反應(yīng)是制備增加烴基的或增加碳原子數(shù)的芳香烴和高級(jí)烷烴的重要方法,格氏試劑的偶聯(lián)反應(yīng)用于輔酶Q10的合成,2.烯醇化反應(yīng),如果羰基碳原子上連有較大基團(tuán)形成較大的空間障礙時(shí)，親核試劑不能有效地攻擊羰基碳，轉(zhuǎn)而奪取 -H，被作用物生成烯醇式結(jié)構(gòu)。,3.羰基還原反應(yīng),格氏試劑與酮的加成對(duì)立體效應(yīng)敏感，當(dāng)酮和格氏試劑空

11、間障礙增加時(shí)，羰基更多地趨向于被還原。,羰基還原反應(yīng)應(yīng)用實(shí)例,制備其它金屬有機(jī)化合物,有機(jī)鋰化合物的反應(yīng)及其在藥物化學(xué)中的應(yīng)用,有機(jī)鋰化合物的制備和反應(yīng),鹵代烴和金屬反應(yīng),鋰的有機(jī)金屬化合物的反應(yīng),在化學(xué)性質(zhì)方面，有機(jī)鋰化合物與Grignard試劑相似，但反應(yīng)活性更強(qiáng)。,金屬取代反應(yīng),這是一個(gè)制備有機(jī)鋰化合物的重要方法?？梢詫Li作為一個(gè)鹽來(lái)看待，如果RH的酸性較強(qiáng)，那么將有利于此反應(yīng)的進(jìn)行。,實(shí)際應(yīng)用的例子,用于去質(zhì)子化,與羰基的加成反應(yīng),活性比格氏試劑要高，較少受位阻的影響較小。,對(duì),-不飽和羰基化合物的加成,與羰基的加成反應(yīng),與腈基反應(yīng),這是制備羰基化合物的好方法。,RLi與吡啶反應(yīng),

12、制備2-烷基吡啶的好方法。,制備其它金屬有機(jī)化合物,有機(jī)硅化合物及其在藥學(xué)中的應(yīng)用,在GC和GC-MS中的應(yīng)用,主要作為衍生化方法，將羥基衍生化為硅醚，以降低沸點(diǎn)，提高穩(wěn)定性，以利于檢測(cè)。,硅醚在羥基保護(hù)中的應(yīng)用,三甲基硅基醚（TMSOR），二苯甲基硅基醚（DPMSOR），三乙基硅基醚（TESOR），異丙基二甲基硅基醚（IPDMSOR），叔丁基二甲基硅基醚（TBDMSOR），三異丙基硅基醚（TIPSOR），叔丁基二苯基硅基醚(TBDPSOR)，二叔丁基甲基硅基醚(DTBMSOR)。,脫保護(hù)一般用氟離子，如Bu4N+F-,三甲基硅基醚（TMSOR）的應(yīng)用,叔丁基二甲基硅基醚TBDMSOR）的應(yīng)用

13、,硅烷作為還原劑,過(guò)渡金屬的有機(jī)金屬化學(xué),有機(jī)金屬化學(xué)豐富多彩的一面，主要展現(xiàn)在有機(jī)過(guò)渡金屬化學(xué)領(lǐng)域。 這是因?yàn)槎^(guò)渡金屬的(n1)d, np和ns都是價(jià)鍵軌道。這些軌道的部分占有使得過(guò)渡金屬兼具電子受/授體(electronacceptor/donor)的性質(zhì)，過(guò)渡金屬進(jìn)一步再與授/受(donor/acceptor)配體(如CO，異腈，卡賓，烯烴等)相配合，由此而形成的金屬配體MKL鍵的鍵級(jí)變化豐富多樣(授體/受體協(xié)同效應(yīng)，donor/acceptor synergism)。,有機(jī)鋅化學(xué)及其在藥物化學(xué)中的應(yīng)用,鋅的電子排布,1s2 2s2 2p6 3s2 3p6 3d10 4s2,Refor

14、matsky類(lèi)型反應(yīng),-溴代羧酸酯或-鹵代酮在鋅的作用下，與醛、酮或腈反應(yīng)生成-羥基酸酯或的-羥基酮的反應(yīng)。,西蒙思-史密斯反應(yīng)（Simmons-Smith reaction）,有機(jī)銅化學(xué)及其在藥物化學(xué)中的應(yīng)用,銅的電子排布,1s2 2s2 2p6 3s2 3p6 3d10 4s1,有機(jī)銅化合物的制備,M= Li, Mg, Al, Pb. R=烷基，烯丙基，乙烯基，芳基,偶聯(lián)反應(yīng),叔鹵代烷不反應(yīng)，仲鹵代烷反應(yīng)較困難,構(gòu)型保持不變,不影響其它官能團(tuán),偶聯(lián)反應(yīng)的構(gòu)型,銅試劑烷烴構(gòu)型保持，鹵代烴或烷基甲磺酸酯的構(gòu)型發(fā)生反轉(zhuǎn)。,與酰氯反應(yīng)生成酮,不影響羰基和腈基，芳基酰氯收率低，加入正丁基膦后收率改善

15、。,與,-不飽和羰基化物加成,VIII族金屬有機(jī)化合物和催化反應(yīng),實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的均相催化反應(yīng),釕(Ru) 的外層電子排布,Ru,4d7 5s1 5p,Ru,4d8 5s 5p,dsp2雜化軌道 正方形,d2sp3雜化軌道 正八面體,Ru2+,4d6 5s 5p,銠(Rh) 的外層電子排布,Rh,4d8 5s1 5p,Ru,4d8 5s 5p,dSp2雜化軌道 正方形,4d10 5s 5p,Ru3+,d2sp3雜化軌道 正八面體,鈀(Pd) 的外層電子排布,Pd0,4d10 5s 5p,dsp2雜化軌道 正方形,Pd2+,sp3雜化軌道 正四面體,4d8 5s 5p,(1)在常溫下，只有當(dāng)中心原子

16、具有18或16價(jià)電子時(shí)，才能存在“有意義”量的反磁性的有機(jī)過(guò)渡金屬配合物?！坝幸饬x”是指能在動(dòng)力學(xué)或光譜研究中檢測(cè)到。 (2)有機(jī)金屬反應(yīng)所經(jīng)歷的基元步驟包含有18或16價(jià)電子。 條件(1)和(2)很大程度限制了一個(gè)特定配合物所能經(jīng)歷和發(fā)生的反應(yīng)數(shù)目：,16/18VE規(guī)則可以幫助構(gòu)建一個(gè)看來(lái)合理的有機(jī)金屬催化反應(yīng)歷程的框架：,Wilkinsons catalytic hydrogenation,第一個(gè)用作均相溶液加氫催化劑的配合物是(Ph3P)3RhCl (Wilkinsons 催化劑)。它在25，1 bar的壓力下即可催化烯烴，炔烴和其它不飽和分子的加氫反應(yīng)。,Wilkinson react

17、ion 的反應(yīng)機(jī)理,(PPh3)3RhCl 可催化端烯烴和內(nèi)烯烴的加氫，而(PPh3)3Rh(CO)H則具有高選擇性，只催化端烯烴的加氫：,不對(duì)稱催化氫化,1968年Horner 和 Knowles 首次獨(dú)立報(bào)道了手性叔磷配體的Wilkinsons catalytic hydrogenation 光學(xué)收率315，奠定了均相不對(duì)稱催化加氫的基礎(chǔ)。 Kagan 發(fā)明了DIOP, 使得該領(lǐng)域取得了突破性的進(jìn)展， DIOPRh（I）絡(luò)合物催化-(酰氨基)丙烯酸和酯的均相不對(duì)稱催化加氫以高達(dá)80的ee值得到相應(yīng)的手性氨基酸。 Noyori發(fā)現(xiàn)了BINAPRu（II）手性配體，反應(yīng)收率高、對(duì)應(yīng)選擇性好，催

18、化劑易于回收,The Nobel Prize in Chemistry 2001 for their work on chirally catalysed hydrogenation reactions William S. Knowles Ryoji Noyori St. Louis, MO, USA Nagoya University, Chikusa, Nagoya, Japan 1938 for his work on chirally catalysed oxidation reactions K. Barry Sharpless 1941 The Scripps Research

19、Institute La Jolla, CA, USA,1917 -,www.nobel.se,常見(jiàn)的手性配體,不對(duì)稱催化氫化的應(yīng)用實(shí)例,不對(duì)稱催化氫化的應(yīng)用實(shí)例,手性氨基酸LDopa的合成,催化偶聯(lián)反應(yīng),the most common transition metal catalyst is palladium, as either palladium(0) or palladium(II) - the latter gets reduced in situ to palladium(0) anyway,Coupling at an Alkenic Hydrogen Site - the H

20、eck Reaction,Coupling at an Alkenic Hydrogen Site - the Heck Reaction,Cross-coupling reactions involving Organometallics,R1 X +R2M R1R2 + M X,organolithiums, magnesiums，organozincs，organotins， organoboron,organolithiums are far too reactive, magnesiums work, but due to a high reactivity they can und

21、ergo scrambling of the organometallic moiety to the other coupling partner giving undesired homo-coupled products, that are very often difficult to separate from the desired cross-coupled product - in any case coupling does not work well and gives poor yields - additionally the Grignard reagent does

22、 not tolerate the presence of functional groups such as carbonyl, ester and nitril.,Cross-coupling of aryl zinc reagents to aryl halides : Negishi Reaction,zinc reagents are easily prepared from the corresponding lithium or magnesium reagent and have a lower reactivity, high tolerance to certain fun

23、ctional groups - such as carbonyl, ester and nitrile, and a lower tendency towards homo-coupling - but nevertheless in some cases homo-coupling occurs in a few percent - sufficiently small to facilitate purification - so overall offering much improved results - however, zinc reagents are still moist

24、ure sensitive which is a practical disadvantage particularly on a large industrial scale.,the low degree of homo-coupling and the low degree of disproportionation (the loss of the leaving group for H) makes aryl zinc reagents very useful in cross-coupling reactions one particular strength of the ary

25、l zinccouplings is the high degree of selectivity between iodo and bromo leaving groups,One area of coupling reactions of organo zincs, seemingly not matched by any other metal is that of alkynyl zinc couplings to aryl halides such a coupling is obviously useful for the introduction of alkynyl units

26、 but more importantly the hydrogenation of the coupled alkyne gives an alkyl chain,Cross-couplings involving Organoborons: Suzuki Reaction,cross-coupling reactions involving arylboronic acids and aryl halides were first reported in 1981 by Suzuki - hence Suzuki Reaction such couplings were, at first

27、 glance, just another methodology similar to magnesiums and zincs - but Suzuki Couplings have become the most commonly used aryl-aryl bond forming reaction.,unlike magnesiums and zincs, arylboronic esters and acids are stable to air and moisture and can be isolated and purified - many are now commer

28、cially-available - such stability means that the coupling reactions can be performed in aqueous media without special precautions.,advantageous (a) normally no homocoupling or so little. (b) borons are not toxic.(c) organoborons are stable to air and moisture, and can be purified, stored and used as

29、 and when required. (d) couplings tolerate a wide range of functional groups, esters, nitriles, carbonyls, nitros, alcohols and phenols (e) consistently high yields for a wide range of substrates. (f) very efficient even for sterically hindered couplings. disadvantages (a) some boronic acid species are easily hydrodeboronated. (b) selectivity between iodo and bromo leaving groups is not as good as for zinc couplings.,although a stronger b