1、NSAIDs的基礎(chǔ)知識(shí),2,目錄,NSAIDs發(fā)展簡史 NSAIDs臨床藥理作用及分類 COX-1 與 COX-2的生理作用,NSAID發(fā)展簡史,公元前2000年古希臘人:用番石榴煎液或柳樹葉煎液來緩解緩解傷口引起的疼痛和炎癥。 6世紀(jì):含秋水仙堿的秋藏紅花提取物已被用來治療急性痛風(fēng) 1763年：Edward Stone向英國皇家學(xué)會(huì)報(bào)告了用柳皮粉醫(yī)治發(fā) 1838年：從柳樹皮種提取到水楊酸， 1860年：德國拜耳公司化學(xué)合成了水楊酸 1875年：首次將水楊酸鈉用于治療，這便是最早的一種NSAIDs 1899年：德國拜耳公司Felix Hoffman合成了 乙酰水楊酸（阿司匹林）,4,NSAID

2、s大事記,1949年：苯保泰松上市，用于抗炎鎮(zhèn)痛，第一次將它定義為非甾類抗炎藥，以區(qū)別甾類激素 1965年： 吲哚美辛上市 1971年： 英國生理學(xué)家John Vane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使前列腺素產(chǎn)生減少(John Vane因此獲得1982年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng))。丙酸類、苯乙酸類、昔康類NSAIDs相繼推出。 1991年： Herschman等用分子克隆技術(shù)證實(shí)了COX有兩種 同工酶COX1和COX2 1998年： 根據(jù)COX理論研制的首個(gè)昔布類 選擇性COX-2抑制劑塞來昔布誕生,NSAIDs:非甾體抗炎藥 COX:環(huán)氧化酶,COX-2酶晶體結(jié)構(gòu)-美麗的蝴蝶型蛋白,NSAIDs的臨床藥

3、理作用-解熱作用,細(xì)菌毒素 病毒等,粒細(xì)胞 吞噬、處理,產(chǎn)生、釋放,內(nèi)熱原,中樞神經(jīng)系統(tǒng) PG合成與釋放,體溫調(diào)定點(diǎn),370C,發(fā)熱,NSAIDs,NSAIDs通過抑制PGE2的合成而減弱發(fā)熱反應(yīng)，而促使體溫恢復(fù)正常。,PG:前列腺素,NSAIDs的臨床藥理作用-鎮(zhèn)痛作用,局部釋放,致痛物質(zhì) 緩激肽、組胺、P物質(zhì)、PGE2等,（+）,痛 覺 感受器,痛覺敏化,疼痛,NSAIDs,組織損傷 局部炎癥,NSAIDs主要為外周鎮(zhèn)痛，抑制COX而抑制PG的合成。也有中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制，PG可易化突出沖動(dòng)的傳導(dǎo)，可減弱痛覺敏感性。,NSAIDs的臨床藥理作用-抗炎作用,免疫和炎癥反應(yīng)由多種化學(xué)介質(zhì)調(diào)控:前列腺

4、素、組胺、P物質(zhì)等 炎癥表現(xiàn) 紅 腫 熱 痛 功能障礙 NSAIDs抑制前列腺素的合成，從而能緩解炎癥。,NSAID按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類,昔布類 塞來昔布（西樂葆） 依托考昔（安康信）,“百年傳統(tǒng)NSAID歷史的革命”,NSAIDs FDA 分類,奈普生 布洛芬(芬必得) 雙氯芬酸(扶他林) 美洛昔康(莫比可) 吲哚美辛(消炎痛) 。,羅非昔布 (萬絡(luò)) 塞來昔布 (西樂葆) 依托考昔(安康信) 帕瑞昔布 (特耐) 。,NSAIDs,選擇性COX2 NSAIDs藥物,非選擇性NSAIDs藥物,兩種形式的環(huán)氧化酶 (COX),生理性酶 參與合成正常細(xì)胞活動(dòng)所需生理性前列腺素 保護(hù)和調(diào)節(jié)以下功能: 胃粘

5、膜 腎臟 血小板 血管內(nèi)皮,COX-1,可誘導(dǎo)性酶 (在絕大多數(shù)炎性組織中) 參與合成各類介導(dǎo)炎癥、疼痛和發(fā)熱反應(yīng)等的病理性前列腺素 主要在炎癥部位由細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生 生理表達(dá)主要在: 腦 腎,COX-2,DuBois RN, et al. FASEB J. 1998;12:10631073.,非選擇性NSAIDs同時(shí)抑制COX-1和COX-2抗炎鎮(zhèn)痛的同時(shí)影響血小板活性，引發(fā)GI不良反應(yīng),PGs,PGs,徐建國等，疼痛藥物治療學(xué) 2007:132,花生四烯酸,COX-1 (結(jié)構(gòu)酶),COX-2 (炎癥刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生),ns-NSAIDs,GI保護(hù)作用 血小板活性,疼痛 炎癥 發(fā)熱,胃腸道 -消

6、化不良、腹痛、潰瘍、出血、穿孔 胃鏡下的潰瘍發(fā)生率: 1020% - 有癥狀的潰瘍或合并癥: 24% /年 80的病人出血前并無先兆癥狀 血小板影響凝血機(jī)制、增加出血 對(duì)腎臟的不良影響高血壓水腫,非選擇性NSAIDs的多系統(tǒng)副作用,NSAID主要副作用以胃腸道為主,選擇性COX-2抑制劑直擊疼痛炎癥,PGs,PGs,花生四烯酸,COX-1 (結(jié)構(gòu)酶),COX-2 (炎癥刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生),ns-NSAIDs,GI保護(hù)作用 血小板活性,疼痛 炎癥 發(fā)熱,選擇性COX-2抑制劑,選擇性COX-2抑制劑選擇性抑制COX-2達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛的目的1,避免了抑制COX-1而導(dǎo)致的不良反應(yīng)。,徐建國等，疼痛藥物治療學(xué) 2007:132,西樂葆的誕生,解決了傳統(tǒng)NSAIDs百年難題,認(rèn)定COX-2 基因: 1991 年 臨床前開發(fā)起始: 1994年6月 第一次用于人: 1995年3月 FDA 批準(zhǔn): 1998年12月 SFDA批準(zhǔn)： 2000年8月 中國上市 2001年1月,小結(jié),NSAIDs通過作用于COX-1和COX-2抑制前列腺素的產(chǎn)生，從而達(dá)到解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用。 COX-1廣泛存在于胃粘膜、腎臟、血小板、血管內(nèi)皮等